OTOİMMUN / OTOİNFLAMATUAR HASTALIKLARve

ALTERNATİF AJANLAR

Prof. Dr. Alaattin YILDIZ

Tolerans ve Otoimmunite• İmmün (self) tolerans

– Öz antijenlere yönelik klonların etkisiz hale getirilmesi ya da ortadan kaldırılması

– Epitopa özgü immün yanıtsızlık

– Klonal seleksiyon

– T ve B hücre gelişimi

Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49

• Görünür bir neden olmadan tekrarlayan inflamasyon atakları

• Aşikar bir otoimmün patolojinin yokluğu– Yüksek titrede patojenik

otoantikorlar

– Antijene-özgü otoreaktif T hücreleri

Otoimmünite Otoinflamasyon

• Adaptif immün yanıt

• Hücre

– Lenfoid

• Reseptör

– Genetik yeniden

düzenlenme,

mutasyonlar

• Öz antijenler

• Doğuştan (innate) immun yanıt

• Hücre

– Miyeloid

• Reseptör

– Genetik olarak değişmeyen

(“germline”)

• PAMP ya da DAMP

OTOİMMUNİTE

DOĞAL immün sistem İmmün disregulasyon ADAPTIF immün sistem

Monositler, makrofajlar, nötrofiller

Başlıca hücre tipleri T hücre, B hücre

IL-1, TNF-α, IFNα/β, IL-12, IL-23, IL-17, IL-18

Tedavide kullanılan hedef sitokinler

IFNγ, IL-4, (IL-17), IL-6

Nötrofil ve makrofaj ilişkili organ hasarı

Organ hasarının mekanizması

Otoantikor veya otoantijen spesifik T hücre organ yanıtı

IL-1-ilişkili monojenikotoinflamatuar hastalıklar

Hastalık örnekleri Tiroidit, romatoid artrit, SLE

McGonagle D, McDermott MF. A proposed classification of immunological diseases PLOS Medicine 2006

OTOİNFLAMASYON

Karışık Pattern HastalıkAS, Reaktif artrit, Behçet Has.

Nadir Monogenik Otoimmun HastalıkALPS, APEC vb

Klasik PoligenikOtoimmun HastalıkSLE, RA, Tip 1DM vb

Nadir Monogenik Otoinflamatuar HasFMF, TRAPS, HIDS, CAPS

Poligenik Otoinflamatuar HasCrohn , ÜK, Gut/Yalancı gut, Psöriasis ilişkili artropati

Prokaspaz-1

Kaspaz – 1

Pro IL-1b IL-1b

Pro IL-18 IL-18

İnflamazomTehlike sinyallerinin algılanması

İnflamazomoluşumu

Petrilli et al. Curr Opin Immunol 2007; 19: 615-22.

Guo H, Nature Med 2015;21:677-87 Shao BZ, Front. Pharmacol., 05 November 2015 Volume :6, article 262

İnflamazom Aktivasyonu

Endojen pirojenler – IL-1

Dinarello C. Eur J Immunol 2011; 41: 1203–17

Nature 2006; 440: 237-41

• Otozomal resesif– Ailevi Akdeniz Ateşi

– Hiper-IgD ve periyodik ateş sendromu (HIDS)

– DIRA sendromu

• Otozomal dominant– TNF reseptörü ile ilişkili periyodik sendrom (TRAPS)

– Muckle-Wells sendromu

– Ailevi soğuk ürtikeri sendromu (FCAS)

– Neonatal başlangıçlı multisistem inflamatuar hastalık (NOMID veya CINCA)

– PAPA (piyojenik artrit, piyoderma gangrenosum ve akne) sendromu

– Blau sendromu

Otoinflamatuar Hastalıklar

Masters et al. Annu Rev Immunol 2009

Ailevi Akdeniz Ateşi - PrevalansTürkiye 0.02-0.25% (~100,000)

İsrail 0.15% (~12,000)

Ermenistan 0.2% (~7,000)

• MEFV geninde mutasyonlarla gelişen otozomal resesif genetik geçişli kalıtsal hastalık

• Tekrarlayan inflamatuar ataklar– Ateş

– Peritonit

– Plörit

– Artrit

– Erizipel-benzeri eritem- Miyalji / miyozit

- Perikardit

- Aseptik menenjit

- MS-benzeri lezyonlar

- Skrotum atağı

Artmış AA amiloidoz riski

Ailevi Akdeniz Ateşi

• MEFV geni ile ilişkili– MEFV geni 1992’de haritalandı ve 1997’de klonlandı.

• French FMF Consortium, Nature Genet 1997; 17: 25-31• International FMF Consortium, Cell 1997; 90: 797-807

• Pyrin (marenostrin) protein• 781 aminoasid• Granulositler, aktive monositler, fibroblastlarda (deri, snovya, peritoneum)

eksprese olur

Ailevi Akdeniz Ateşi ve Genetik

Cell 1997; 90: 797-807N Engl J Med 1992; 326: 1509-13

Ailevi Akdeniz Ateşi ve Pirin

Masters et al. Annu Rev Immunol 2009; 27: 621-68

FMF tanısı hala klinik tanıdır

• FMF Tanısı klinik bulgular, aile öyküsü ve

kolşisine yanıta dayanır.

• Tanı Genetik tanıya dayanmaz

– Yalnızca % 40-70 homozigot mutasyonu

vardır.

– % 5-10’ unda mutasyon yoktur

Ailevi Akdeniz Ateşi - Tanı

• Kolşisin tekrarlayan inflamasyon ataklarını ve amiloidoz gelişimini engellemede standart tedavi– Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J Med 1972; 287: 1302.

– Ozkan E, Okur O, Ekmekci A, Ozcan R, Tag T. A new approach to the treatment of periodic fever. Med Bull Istanbul 1972; 5: 44-9.

– Zemer D, Revach M, Pras M, Modan B, Schor S, Sohar E, et al. A controlled trial of colchicine in preventing attacks of familial mediterranean fever. N Engl J Med. 1974;291(18):932-4.

– Dinarello CA, Wolff SM, Goldfinger SE, Dale DC, Alling DW. Colchicine therapy for familial mediterranean fever. A double-blind trial. N Engl J Med. 1974;291(18):934-7.

Tedavi - Kolşisin

• Kolşisinin terapötik indeksi oldukça dar

– Düzenli olarak günde 1.5-2 mg dozunda alındığında serum

düzeyi genellikle <7 ng/ml

– Toksik etkiler serum düzeyi >10 ng/ml olduğunda

görülüyor

• Gastrointestinal istenmeyen etkiler (bulantı, karın

ağrısı ve ishal) toksik dozda ilaç almayı etkiliyor

– Karaciğer ve böbrek yetersizliği

– İlaç etkileşimleri

Özellikle makrolid antibiyotikler ve siklosporin

Kolşisin Farmakokinetiği

Kolşisin Tedavisine Yetersiz Yanıtİnflamatuar AktiviteGenlerMEFV varyasyonları (M694V/M694V, diğerleri)Diğer modifiye edici genler

Çevresel faktörlerMikrobiyomİnfeksiyonlarStres, diet ve diğerleri

Eşlik eden hastalıklarSpondiloartrit, vaskülitDiğerleri

KolşisinDozTahammül edilen azami doz (1.5-3 mg)GI istenmeyen etkiler

İlaç metabolizması ve etkileşimleriFarmasötik formEmilimİntraselüler metabolizma

Uyumluluk

Sürekli ya da Geçici

• Zor olgular

– Artritli hastalar

– Sekonder amiloidozlu hastalar

• Yüksek inflamatuar aktiviteli, ishal ve absorbsiyon sorunu olan

KBY hastaları

– Vaskülitli hastalar

• FMF hastalarında karşılanmayan ihtiyaç vardır:

Kolşisin tedavisine rağmen

– Akut ataklar (yılda altı kez veya 4-6 ayda üç atak )

– Ataklar arasında yüksek akut faz yanıtı olan

Ailevi Akdeniz Ateşi ve Kolşisin

Kolşisin Ötesi ?

İnflamatuar Hastalıklarda Monositlerden IL-1β Salınımı

Hesker et al. PLoS ONE 2012

MEFV(-/-) peritoneal makrofajların

LPS ve değişik inflamazom aktivatörleri ile

muamele edilmesi

Omenetti A, Ann Rheum Dis, 2014

Ailevi Akdeniz Ateşi – LPS uyarılmış monositlerartmış IL1β üretimi

İçiboş üçgenler atak sırasında yapılan inceleme

FMF’de Yeni Tedavi Seçenekleri

IL-1 inhibisyonu ?

Monoklonal Antikorlar - Tarihçe1975 :

Hibridoma Teknolojisi

George Kohler ve Cesar Milstein çok miktarda monoklonal antikor elde etme yöntemi geliştirdi.

1986 :İlk monoklonal antikor pazarlandı. Muromonab-CD3

1988 : Tıpda Nobel Ödülü Greg Winter ve ark. humanize monoklonal antikorlar geliştirdi.

2003 :İlk tamamen human monoklonal antikor geliştirildi. Adalimumab

Monoklonal Antikorların Elde Edilmesi

Monoklonal antikorlar - Terminoloji

Adalimumab Rituximab Daclizumab

Lachmann HJ et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 314-24

Kolşisin Tedavisine Yetersiz Yanıt : Hedefe yönelik tedavi

Mekanizma IL-1α , IL-1β IL-1α , IL-1β, IL-1Ra selektif IL-1β

Yarı ömür 4 saat 67 saat 21-28 gün

• Anakinra– Kolşisin tedavisine yetersiz yanıt

– Amiloidoz, böbrek yetersizliği ve transplantasyonStankovic Stojanovic K et al. Nephrol Dial Transplant 2012;27:1898-901.Meinzer et al. Semin Arthritis Rheum 2011;41:265-71.Alpay et al. Rheumatol Int 2012;32:3277-9.Hennig et al. Rheumatol Int 2012;32:1801-4.Bilginer et al. Clin Rheumatol 2010;29:209-10.Moser et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:676-8.

Meinzer et al. Semin Arthritis Rheum 2011;41:265-71.Ozen et al. J Rheumatol 2011;38:516-8.Mitroulis et al. Neth J Med 2008;66:489-91.Roldan et al. Joint Bone Spine 2008;75:504-5.Gattringer et al. Eur J Clin Invest 2007;37:912-4. Kuijk et al. Ann Rheum Dis 2007;66:1545-6. Calligaris et al. Eur J Pediatr 2008;167:695-6. Belkhir et al. Ann Intern Med 2007;146:825-6.

Ailevi Akdeniz Ateşi ve IL-1 Blokajı

• Hedef hasta populasyonu

• 12-75 yaş arası Tel-Hashomer kriterlerine göre FMF tanısı

olan ve MEFV geninde en az bir ekson 10 mutasyonu olan

hastalar

• Kolşisin tedavisine dirençli veya intoleranslı hastlalar

• Kolşisin (1.5 to 2.0 mg/gün) tedavisine rağmen >1 tipik akut

FMF atak/ay

-90 -60 -30 0

Tedavi dönemi3 ay

İzlem dönemi2 ay

Vizit Gün :

Canakinumab: 2mg/kg ( maksimum 150 mg ) dört haftada bir

3 8 29 57 8515

Run-in60 gün

Tarama30 gün

• Bazal ve 29.gün arasında FMF atağı geçiren hastalarda4 haftada bir 4mg/kg ( maksimum 300mg) uptitrasyon

Tedavi öncesi dönem90 gün

144115

Çalışma Düzeni :Erişkin kolşisin dirençli FMF hastalarında Canakinumab

1 2

Gül A, Arthritis Research & Therapy 2015;17:243

FMF Atak Şiddeti

5

1 1

4

1

2

18

4

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Pre-treatment Period Treatment Period Follow-up Period

Nu

mb

er

of

pati

en

ts

Very Severe Severe Moderate Mild Very Mild No attack

Gül A, Arthritis Research & Therapy 2015;17:243

57.9

68.8

2.5 0.8 0.8 0.9 0.6 0.5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Baseline Day 3 Day 8 Day 29 Day 57 Day 86 Day 115 EOS

CR

P (m

g/L

)

Medyan CRP* (mg/L)

* Normal CRP = 0-10 mg/L

9 9 8n 9 9 9 7 9

162

130.5

5.734.62

11.06 9.59 5.99 8

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Baseline Day 3 Day 8 Day 29 Day 57 Day 86 Day 115 EOS

8 8 8n 7 8 8 7 7

Medyan SAA** (mg/L)

SA

A

(mg

/L)

** Normal SAA = 10 mg/L.

Akut Faz Yanıtında Hızlı ve Devam Eden Baskılanma

Tedavi peryodu sonuTedavi peryodu sonu

CRP, C-reactive protein; SAA, serum amyloid AGül A, Arthritis Research & Therapy 2015;17:243

WB: peritoneal makrofaj, 5.5 h İgAIK ve 30 dak ATP ile karşılaştırma Tsai YL, Sci Rep. 2017 Jan 24;7:41123

Tsai YL, Sci Rep. 2017 Jan 24;7:41123

İgAN’li farelerde 14. ve 36. gün böbrek kesitlerinde WB

4. Tümüyle İnsan

1. Mürin

2. Kimerik

3. Humanize

%10 Fare Proteini

Fare Proteini Yok

%25 Fare Proteini

%100 Fare Proteini Infliximab

CDP571

Certolizumab

MAK195

Adalimumab

(HUMIRA)

TNF-α - Monoklonal Antikorların Gelişimi

Adalimumab ile hastalık süresi (Crohn Hastalığı)

daha az olan hastalarda daha yüksek klinik remisyon elde edilir

Klinik remisyon=CDAI<150

19%

13%

8%

43%

30% 28%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

<2 yıln=93

2-5 yıln=148

≥5 yıln=536

56

. haf

tad

a re

mis

yon

a gi

ren

has

tala

r (%

)

Kontrol Adalimumab

p<0,024

p<0,028 p<0,001

Schreiber S et al. Journal of Crohn’s and Colitis 2012;

Adalimumab- Ülseratif Kolit2. haftadan itibaren hızlı klinik yanıt* gösterir.

19,9%

31,7%35,0% 34,6%

39,1%

45,6%49,6% 50,4%

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

2. hafta yanıtPMS

p<0,001

4. hafta yanıtPMS

p=0,002

8. hafta yanıtPMS

p=0,001

8. hafta yanıtFMS

p<0,001

Klin

ik y

anıt

(%

)

Kontrol (n=246) Adalimumab (n=248)

*Yanıt: Mayo skorunda ≥3 puanlık veya ≥%30 düşüş ile birlikte rektal kanama alt skorunda ≥1 puanlık düşüş veya rektal kanama skorunun 0 veya 1 olması PMS=Parsiyal Mayo Skoru; FMS= Full Mayo Skoru

Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2012;142:257–265

ECCO 2016 –Crohn Hastalığı Tedavi Önerileri

ECCO önerisi 5C:

Daha önce steroide yanıtsız, bağımlı veya tolere edememiş hastalar için alternatif olarak anti-TNF tedavisi de düşünülmelidir.

ECCO önerisi 5D:

Tek başına ya da immünmodülatörlerle steroidlere rağmen semptomlar ortaya çıkarsa, hastalık aktivitesi endoskopik olarak değerlendirilmeli ve aktivite gösteridiğinde anti-TNF tedaviye başlanmalıdır.

Dignass A. et al Journal of Crohn's and Colitis (2016)

ECCO – Ülseratif Kolit Tedavi Önerileri

ECCO önerisi 5H:

Orta şiddette aktif steroid refrakter hastalığı olan ayaktan takipli hastalar, anti-TNF ya da takrolimus ile tedavi edilmeli; bunun yanında cerrahi seçenekler ya da parenteral steroid tedavisi de düşünülmelidir.

ECCO önerisi 5I:

Pürin analogları ile yanıt alınamayan orta aktif ülseratif kolit hastaları, anti-TNF ya da takrolimus ile tedavi edilmeli, bunun yanında kolektomi değerlendirilmelidir. Açıkça klinik fayda sağlamayan medikal tedaviye devam önerilmemektedir.

Dignass A. et al.Journal of Crohn's and Colitis (2012) 6, 991–1030

Psöriyazis tedavisinde Adalimumab ile, Metotreksat

ve Plaseboya kıyasla daha yüksek PASI75 ve 90 oranları görülür

4%13% 15% 19%

3%9%

25%36%

23%

62%

77% 80%

0%

20%

40%

60%

80%

4. hafta 8. hafta 12. hafta 16. hafta

PASI

75

’e u

laşa

n h

asta

lar

(%)

PASI75

Plasebo

Metotreksat

Adalimumab

ADA vs plasebo p<0.001; ADA vs MTX p<0.001

0%4%

8% 11%

1% 3%9%

14%7%

27%

48%52%

0%

20%

40%

60%

4. hafta 8. hafta 12. hafta 16. hafta

PASI

90

’a u

laşa

n h

asta

lar

(%)

PASI90

Plasebo

Metotreksat

Adalimumab

Am Heart J 2011; 162:597-605

Sonuç olarak, CANTOS Çalışmasında

myokard infarktüsü öyküsü olan ve

hs_CRP >2 mg/dl olan hastalar randomize

olarak üç dozda Canakinumab veya plasebo

koluna ayrıldı. Canakinumab, LDL-kolesterol

düzeylerini azaltmaksızın hs-CRP’yi

plasebo koluna kıyasla bazale göre anlamlı

olarak düşürdü. 150 mg doz

plaseboya göre tekrarlayan KV olayların

anlamlı olarak azalmasıyla sonuçlandı.

Özetle…

Otoinflamasyon ve NLRP3 aktivasyonu,

monogenik (FMF gibi) olabildiği gibi,

inflamasyonun rol oynadığı bir çok poligenik hastalıklarda da

önemli rol oynayabilir.

Bu hastalıkların patogenezindeki inflamazomun rolü aydınlandıkça,

inflamazom inhibitörleri yeni bir tedavi seçeneği olarak

görünmektedir.

Böbrek hastalıklarında inflamazomun rolü nefrolojide yoğun

araştırma alanlarından biridir