JURNAL READING

INSULINE-LIKE GROWTH FACTOR (IGF-1) DAN FAKTOR-FAKTOR

YANG MEMPENGARUHINYA PADA PASIEN THALASSEMIA

MAYOR

Oleh:

Yudhistira Permana G.99141149 / A.8.2015

Tenri Ashari G.99131087 / A.14.2015

SyifaMarhattya Rizky G.99141035 / B.4.2015

Pembimbing :

Muhammad Riza, dr., Sp.A., M.Kes

KEPANITERAAN KLINIK SMF / BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD Dr. MOEWARDI

SURAKARTA

2015

Review Artikel

INSULINE-LIKE GROWTH FACTOR (IGF-1) DAN FAKTOR-FAKTOR

YANG MEMPENGARUHINYA PADA PASIEN THALASSEMIA MAYOR

Ashraf T. Soliman, Vincenzo De Sanctis1, Rania Elalaily2, Mohamed Yassin3

Departemen Pediatri, Pediatri Endokrinologi dan 3Hematologi dan Onkologi, RS Alamal, Hamad Medical Center,1 RS Quisisana, Italia, 2 Kedokteran keluarga, Doha, Qatar

ABSTRAK

Penurunan sekresi IGF-1 terjadi pada mayoritas pasien thalassemia terutama pada

pasien dengan keterlmbatan pertumbuhan dan pubertas. Banyak faktor yang

berkontribusi terhadap penurunan sintesis faktor pertumbuhan-mirip-insulin

( Insuline like Growth Factor--IGF-1) termasuk terganggunya aksis hormon

pertumbuhan (GH) dan IGF 1. Faktor yang mungkin berkontribusi pada

rendahnya sintesis IGF-I pada pasien thalassemia, dan kemungkinan adanya

hubungan antara rendahnya sekresi IGF-I dengan terjadinya komplikasi akan

dibahas dalam mini-review ini. Peningkatan sekresi IGF-I pada pasien thalassemia

harus ditujukan untuk meningkatkan pertumbuhan linear dan akresi mineral

tulang pada pasien thalassemia. Hal ini dapat dicapai melalui koreksi anemia yang

memadai dan terapi khelasi yang tepat, suplementasi gizi (meningkatkan asupan

kalori), koreksi kekurangan vitamin D dan seng, induksi pubertas dan koreksi

hipogonadisme pada waktu yang tepat dan mengobati defisiensi GH. Makalah ini

memberikan ringkasan dari pengetahuan terkini mengenai IGF-I dan faktor yang

mempengaruhinya pada pasien dengan thalasemia mayor (TM). Pencarian di

PubMed dan referensi daftar pustaka dengan masukan 'IGF-I, GH, pertumbuhan,

talasemia, tiroksin, anemia, vitamin D, dan seng' telah dilakukan. Seratus empat

puluh delapan artikel ditemukan dan digunakan dalam menulis dan data dianalisis

termasuk dalam laporan ini.

Kata Kunci : Anemia, ferritin, hormone pertumbuhan, pertumbuhan, IGF-1,

nutrisi, pubertas, thalassemia, tiroksin, vitamin D, zink

PENDAHULUAN

Pertumbuhan dan keterlambatan maturasi tampak sangat jelas pada pasien

beta-thalassemia mayor (BTM). Setelah usia empat tahun, pertumbuhan menjadi

melambat dan makin tampak jelas setelah usia delapan tahun yang melibatkan

tinggi tubuh tinggi saat duduk, berat badan dan pematangan tulang. Setelah usia

ini, perlambatan pertumbuhan dan menurunnya bahkan menghilangnya

perkembangan pubertas dapat diamati. Adanya kehilangan perkembangan

pubertas biasanya tertunda sampai akhir dekade kedua kehidupan.

Patogenesis kegagalan pertumbuhan multi-faktorial dan terutama karena

anemia kronis dan hipoksia, kelebihan zat besi dari organ yang berbeda, penyakit

hati kronis, kekurangan gizi, penggunaan yang tidak memadai dari chleating

agent dan endokrinopati (Hipogonadisme, pubertas tertunda, hipotiroidisme dan

deregulasi axis GH-IGF-1).[1-4]

Insuline like Growth Factor (IGF-I) adalah mediator utama dari (GH) -

pertumbuhan somatik terstimulasi dan mediator GH-independen yang respon

anabolik dalam banyak sel dan jaringan. IGF-1 disintesis oleh beberapa jenis sel

mesenkimal, dan memediasi sebagian besar tindakan fisiologis dari GH dan

merupakan efektor utama pertumbuhan tulang.[5-9]

Dua mekanisme utama mengatur sekresi IGF-I. Bagian endokrin dari IGF-

I, terutama disintesis dalam hati dan disekresikan ke dalam darah, berada di

bawah kontrol hormon pertumbuhan (GH). Diproduksi secara lokal IGF-I

(autokrin / parakrin) penting dalam aktivitas beberapa sistem organ. Hal ini

dikendalikan oleh GH dan faktor-faktor lain yang dsekresi secara lokal oleh sel

sekitarnya. Hormon pertumbuhan, hormon paratiroid (PTH), dan hormone seks

steroid mengatur produksi IGF-I dalam tulang.

Hormon seks steroid adalah regulator utama produksi lokal IGF-I dalam

sistem reproduksi. Namun, beberapa autokrin / parakrin yang disekresikan masuk

ke sirkulasi sistemik. [10-16]

Setelah lahir, IGF-I tampaknya memiliki peran dominan dalam mengatur

pertumbuhan dan diferensiasi fungsi. Ia secara khusus mengikat membran afinitas

tinggi –terkait reseptor tirosin kinase.[17] Selama masa kanak-kanak, IGF-I

meningkat secara progresif dan mencapai maksimum selama masa pubertas antara

12 dan 16 tahun) yang sesuai dengan percepatan pertumbuhan pubertas, dan

kemudian menurun secara bertahap sesuai dengan usia. [18,19]

IGF-I sirkulasi yang berasal dari liver dan IGF-1 lokal yang berasal dari

sumsum tulang memiliki menyelenggarakan pertumbuhan dan dapat

menggantikan fungsi satu sama lain dalam pemeliharaan pertumbuhan

longitudinal normal tulang. Sebaliknya, derivat IGF-I lokal tidak bisa

menggantikan IGF-I yang dihasilkan liver untuk pengaturan GH sekresi, massa

tulang kortikal, ukuran ginjal, ukuran hati, ukuran prostat dan sensitivitas insulin.

[20-22]

Dalam penelitian kohort berbasis populasi, tingkat IGF-I lebih tinggi

diprediksi meningkatkan tinggi anak pada anak dengan sekresi level insulin dan

sensitifitas insulin yang lebih besar [23] Oleh karena itu hipotesis bahwa

perubahan dalam regulasi IGF-I dapat memberikan penjelasan yang menarik

untuk Thalassemia-terkait penurunan pertumbuhan. Regulator yang paling potent

dari ekspresi IGF-I dalam kehidupan postnatal adalah GH. Di sisi lain IGF-I

berhubungan dengan hormon pertumbuhan dalam umpan balik negatif. Selain itu,

hormon lain misalnya insulin, hormone seks steroid dan tiroksin serta nutrisi

bermain peran penting dalam regulasi IGF-I. [24-26]

Growth Hormon- axis IGF-I pada thalassemia

Kekurangan hormon pertumbuhan (GHD) pada pasien BTM dapat

menjelaskan terjadinya sintesis IGF-I yang rendah. Namun, dalam banyak Studi

cross-sectional, pasien dengan BTM di berbagai usia yang memiliki sekresi GH

(GHS) normal, masih memiliki prevalensi yang tinggi terhadap serum IGF-1 dan

IGFBP3 yang rendah.

Dalam sebuah studi longitudinal, perubahan konsentrasi serum IGF-I

terkait usia, pada beberapa subyek dengan thalassemia (n=20), dengan

pembanding usia dan jenis kelamin dengan standar normal, menunjukkan

konsentrasi IGF-I secara signifikan lebih rendah pada awal masa kanak-kanak

sampai berusia 18 tahun. Thalassemia pada anak dengan GHD, tidak

menunjukkan adanya peningkatan puncak kadar IGF-I sampai usia 18 tahun.

Laki-laki thalassemia dengan GHS, mencapai puncak kadar IGF-I pada akhir usia

16-18 tahun, sedangkan kadar IGF-I mencapai nilai normal pada usia 13 tahun

dan melemah 3 kali lipat pada saat bayi hingga mencapai pubertas (pada laki-laki

normal, melemah hingga 8-9 kali). Selain itu, tidak terdapat perbedaan statistik

mengenai usia, High Standard Deviation Score (HSDS), sasaran HSDS dan bone-

age antara pasien dengan thalassemia GHD dan mereka dengan GHS. Kadar IGF-

I basal tidak berbeda jauh antara 2 kelompok dengan usia yang berbeda (sampai

usia 12 tahun). Setelah 12 tahun, terdapat peningkatan kadar IGF-I yang lebih

signifikan pada anak thalassemia dengan GHS daripada anak dengan GHD.

Selain itu, anak-anak dengan BTM yang signifikan, namun memiliki

respon kadar IGF-I yang rendah setelah pemberian GH, dibandingkan dengan

respon kadar IGF-I pada GHD. Banyak anak thalassemic dengan respon GH

normal, tetapi mensekresi IGF-I rendah, menunjukkan adanya disfungsi neuro-

sekresi atau penurunan sensitivitas GH dalam hepar. Pada pasien dengan

thalassemia mengalami peningkatan persen kadar IGF-I yang lebih rendah

dibandingkan pasien dengan GHD.

Pengetahuan mengenai pola sekresi spontan GH nokturnal, telah

menunjukkan adanya disfungsi neuro-sekresi pada pasien talassemia dengan GH,

yang berespon terhadap rangsangan dan kadar IGF-I yang rendah. Selain itu,

kadar GH basal yang rendah pada anak-anak dengan konsentrasi IGF-I yang

rendah, menunjukkan adanya gangguan mekanisme umpan balik negatif.

Meskipun proses eksogen GH telah membaik, maka akan terjadi tingkat

pertumbuhan dan peningkatan kadar IGF-I. Konsentrasi pada anak BTM dengan

GH normal dan kurangnya laju pertumbuhan pada anak-anak yang mengalami

deisiensi GH, dapat diobati dengan GH. Data ini menunjukkan bahwa pasien

talassemia memiliki beberapa derajat insensitivitas terhadap GH. Namun, GH-

Binding Protein Serum (GHBP) normal pada pasien talassemia tanpa defisiensi

GH. Sebuah penelitian melaporkan adanya penurunan ikatan IGF-I terhadap

reseptor seluler mengikat pada pasien thalassemia singkat dengan pasien yang

berperawakan normal.

Pubertas dan axis GH- IGF-I pada thalassemia

Pubertas, spontan, dewasa sebelum waktunya, memiliki efek terhadap

fisiologi axis GH / IGF-I. Munculnya sekresi GH secara spontan maupun dengan

rangsangan semakin meningkat dengan adanya pubertas. Peningkatan sekresi GH

secra spontan merupakan hasil dari peningkatan amplitudo GH. Peningkatan

sekresi GH pada masa pubertas, beriringan dengan peningkatan IGF-I dan IGF

binding protein-3.

Peningkatan IGF-I saat pubertas memiliki korelasi dengan tahap pubertas

dan sex steroid. GH, IGF-1 dan seks steroid meningkat secara nyata selama masa

pubertas selain itu pubertas juga mengalami pertumbuhan, dan peningkatan massa

otot dan mineralisasi kerangka.

Tertunda atau gagalnya pubertas karena hipogonadotropic hipogonadisme

dengan atau tanpa disfungsi gonad adalah hal yang wajar pada pasien dengan

thalasemia dengan konsekuensi defisiensi steroid sex. Hipogonadisme dikaitkan

dengan rendahnya sekresi IGF-I dan dapat memengaruhi pertumbuhan melalui

modulasi IGF-I yang disebabkan oleh respon seluler dan efek ini dapat

menjelaskan kerugian atau percepatan pertumbuhan pada pasien BTM. Pasien

thalassemia diobati dengan androgen atau human chorionic gonadotropin (HCG),

untuk merangsang pubertas, telah meningkatkan kadar IGF-I dengan percepatan

pertumbuhan yang signifikan.

Pengaruh anemia terhadap sekresi IGF-I pada thalassemia

Koreksi anemia melalui transfusi sel darah merah meningkatkan sekresi

IGF-I dan meningkatkan pertumbuhan linear pada anak dengan thalassemia.

Namun, peningkatan kadar Hb tidak mempengaruhi peningkatan sekresi GH atau

IGF-I. Studi ini menunjukkan bahwa pengaruh peningkatan konsentrasi Hb pada

IGF-I sekresi menjelaskan peningkatan parsial pertumbuhan yang ditransfusikan

pada anak dengan thalassemia.

Nutrisi dan IGF-I pada Thalassemia

Nutrisi adalah faktor utama dalam pertumbuhan dan perkembangan. Berat

badan rendah, BMI, lingkar lengan atas dan ketebalan lipatan kulit, serta nilai-

nilai plasma asam amino esensial yng rendah merupakan gejala pada anak dengan

thalassemia dengan gii kurang. Peningkatan pengeluaran energi sekunder untuk

hiper-metabolisme dengan atau tanpa gagal jantung, kekurangan gizi dengan atau

tanpa kesulitan makan yang timbul dari kelelahan, sesak napas, masalah

psikologis dan hipoksia gastrointestinal telah diajukan sebagai faktor etiologi.

Dalam studi prospektif terkontrol, anak-anak dengan thalassemia mayor yang

menerima diet kalori tinggi telah terjadi peningkatan kadar IGF-I yang signifikan.

Kekurangan Vitamin D dan IGF-I pada thalassemia

Kekurangan vitamin D terdeteksi pada 50-100% dari remaja dengan

thalassemia. Suntikan IM dosis mega dari cholecalciferol merupakan terapi yang

efektif untuk pengobatan selama 3 bulan. Vitamin D telah terbukti dapat

meningkatkan IGF-I dan IGFBP-3. Selain itu, pada anak-anak dan remaja,

kekurangan vitamin D dapat menurunkan sintesis IGF-I .

Kekurangan Zinc dan IGF-I pada thalassemia

Defisiensi zinc diamati pada banyak pasien thalassemia karena hemolisis

kronis, terapi desferrioxmine dan peningkatan ekskresi urin. Defisiensi Zinc

mungkin memberikan kontribusi terhadap penundaan pertumbuhan dan

penurunan sintesis IGF-I pada pasien ini. Bahkan, suplementasi zinc bisa

meningkatkan sintesis IGF-I di hepar dan dapat meningkatkan pertumbuhan

linear pada pasien thalassemia.

Chelation, Hepar, Kadar feritin serum, dan sekresi IGF-I pada thalassemia

Pertumbuhan fisik tampaknya secara bermakna dikaitkan dengan kualitas

terapi khelasi selama prapubertas pada thalassemia.

Studi menunjukkan bahwa keadaan khelasi, sebagaimana hasil

pemeriksaan tingkat feritin serum, secara signifikan mempengaruhi pertumbuhan

dan tinggi akhir pada pasien thalassemic. Mereka yang memiliki serum feritin

lebih tinggi, tumbuh lebih lambat dan menjadi lebih pendek dibandingkan dengan

konsentrasi feritin rendah. Belum lama ini, data kami menunujukkan bahwa

konsentrasi IGF-I berkorelasi secara signifikan dengan kadar feritin serum, dan

berkorelasi dengan tingkat enzim hati (ALT dan AST). Hal ini menunjukkan

bahwa disfungsi hati, cadangan sekuder besi yang berlebihan, hepatitis, akan

berdampak negatif terhadap pertumbuhan pasien thalassemia melalui rusaknya

sintesis IGF-I hepar. Namun, komplikasi hepar tertentu, terutama orang-orang

dengan gangguan nutrisi dan metabolik alami (insulin resistensi, kekurangan gizi,

osteopenia, hipogonadisme), mungkin akan berhubungan dengan defisiensi IGF-I

ini.

Sel-sel stellata hati dirangsang oleh IGF-1 dan kadar IGF-1yang tinggi

menipiskan fibro genesis dan mempercepat regenerasi hati. Efek ini terutama

dimediasi oleh peningkatan regulasi faktor pertumbuhan hepar dan

downregulation mengubah faktor pertumbuhan β1. Dengan demikian, penurunan

kadar IGF-1pada pasien thalassemic dapat mengganggu regenerasi hepar dan

berpotensi pada pasien dengan hepatitis kronis, sirosis, atau fibrosis.

Tiroid dan IGF-I pada thalassemia

Frekuensi hipotiroidisme pada pasien thalassemia berkisar 6-30% di antara

negara-negara yang berbeda tergantung rejimen khelasi. Progresifitas yang

memburuk pada fungsi tiroid diamati pada 35% pasien thalassemia usia 18 tahun.

[68]

Hormon tiroid adalah salah satu regulator biologis langsung yang penting

pada lempeng pertumbuhan dan pertambahan tulang. Selain itu, hormon tiroid

mempengaruhi dan berinteraksi dengan sistem GH - IGF-I dan hormon lain yang

mengendalikan perawakan dan pertumbuhan tulang. Pasien hipotiroid

menunjukkan kadar plasma IGF-I yang rendah dan bioaktivitas IGF yang

berkurang. Selain itu, hipotiroidisme dikaitkan dengan penurunan ekspresi IGF-I

messenger RNA (mRNA) di hati. Koreksi hipotiroidisme dikaitkan dengan

peningkatan sekresi IGF-I dan peningkatan pertumbuhan linier. [69,70]

Parathyroid dan IGF-I pada thalassemia

Hipoparatiroidisme adalah salah satu komplikasi yang penting dari BTM

karena pengendapan besi, terutama pada dekade hidup kedua. Prevalensi

bervariasi dari sangat rendah yaitu 4% sampai setinggi 27%. [71,72] IGF-I dan

PTH memiliki fungsi sinergis pada tulang dan beberapa efek anabolik. PTH

dimediasi oleh produksi lokal IGF-I, yang telah terbukti secara in vitro dan in

vivo, baik pada hewan dan manusia. [73] Oleh karena itu, pencegahan dan

pengobatan hipoparatiroidisme mungkin dapat meningkatkan anabolisme tulang

melalui peningkatan sekresi dan / atau aksi IGF-I.

IGF-I dan osteoporosis pada thalassemia

Osteoporosis dan penurunan kepadatan mineral tulang telah dijelaskan secara luas

dapat terjadi pada pasien thalassemia anak-anak dan dewasa. IGF-1 memiliki

peran mendasar untuk merangsang fungsi osteoblastik dan pembentukan tulang.

IGF-1 memiliki efek pada proliferasi sel-sel garis keturunan osteoblastik dan

meningkatkan fungsi osteoblas dewasa. [74] Selain itu, IGF-1 meregulasi sintesis

kolagen dan menurunkan degradasinya, yang bersifat penting untuk menjaga

kadar tepat dari matriks tulang dan massa tulang. Disamping itu, osteoklas

mengekspresikan reseptor IGF-1 dan IGF-1 memiliki efek langsung. [75] Defek

sekresi GH - IGF-I berkontribusi terjadinya osteoporosis dan demineralisasi pada

pasien TM. [76,77] Pada anak-anak dengan thalassemia, densitas mineral pada

tulang berkorelasi dengan konsentrasi IGF-I dan IGFBP3 di sirkulasi, serta

parameter auxanologic (umur, berat badan, tinggi badan, HSDS, dan BMI). Hal

Itu mensugestikan bahwa peningkatan konsentrasi IGF-I melalui terapi nutrisi

yang agresif dan / atau GH / IGF-I terapi dengan suplemen vitamin D dan / atau

kalsium mungkin dapat meningkatkan pertumbuhan tulang dan mineralisasi serta

mencegah pengembangan osteoporosis dan patah tulang akibat pada pasien ini.

[77]

IGF-I dan jantung pada thalassemia

Penyakit jantung merupakan penentu utama kelangsungan hidup di BTM.

Keterlibatan jantung pada thalassemia mayor (TM) terutama ditandai dengan

disfungsi ventrikel kiri disebabkan oleh kelebihan zat besi. [78] Remodeling

jantung dengan peningkatan fibrosis interstitial dan gagal jantung bersifat

persisten bahkan dengan terapi khelasi optimal pada pasien BTM. [79]

IGF-I memiliki reseptor miokard spesifik dan mampu untuk mempromosikan

remodeling jantung dan bahkan efek inotropik baik pada manusia dan hewan.

Bahkan, pengurangan massa jantung dan kinerja jantung terjadi pada defisiensi

GH dan perubahan ini dinetralkan oleh terapi GH pengganti rekombinan,

memulihkan kadar IGF-I. Baru-baru ini terapi cepat dengan 60 mg / kg rhIGF-I

juga telah

Dilaporkan dapat meningkatkan kinerja jantung yang dievaluasi dengan

ekokardiografi atau impedansi kardiografi di subjek normal. [80] Potensi

penggunaan terapi IGF-I untuk pasien thalassemia dengan gagal jantung belum

pernah dilaporkan.

Kesimpulan

Penurunan sekresi IGF-1 terjadi di sebagian besar pasien thalassemia terutama

mereka dengan delay pertumbuhan dan pubertas. Banyak faktor yang

berkontribusi untuk menurunnya sintesis IGF-I ini termasuk: [Gambar 1].

1. Defisiensi GH, disfungsi neurosecretori GH dan resistensi parsial untuk GH

(Siderosis hati dan tulang), dan resistensi / atau IGF-I

2. Delay dan / atau kegagalan pubertas karena hipogonadisme dengan kurangnya

stimulasi steroid seks GH yang keluar dari hipofisis dan pelepasan IGF-I dari hati

dan atenuasi percepatan pertumbuhan pubertas

3. Nutrisi kurang karena hiper-metabolisme dengan tingkat kekurangan kalori

(defisiensi makronutrien) atau defisiensi mikronutrien (vitamin D, zinc) dapat

mengganggu sintesis IGF-I

4. Transfusi darah yang tidak mencukupi dengan periode anemia yang signifikan

5. Terapi khelasi zat besi yang tidak memadai dengan kelebihan zat besi dari

kelenjar hipofisis (GH, LH, FSH, kekurangan TSH), hati (defisiensi IGF-I

sistemik) dan pertumbuhan plat (defisiensi lokal IGF-I) dan terjadi bersamaan

gangguan endokrin lainnya seperti hipotiroidisme dan diabetes melitus.

Peningkatan sekresi IGF-I harus ditujukan untuk meningkatkan pertumbuhan

linear dan akresi mineral tulang pada pasien thalassemia melalui koreksi yang

memadai dari anemia dan khelasi yang tepat, suplementasi gizi (meningkatkan

asupan kalori), koreksi vitamin D dan kekurangan zinc, induksi pubertas dan

koreksi hipogonadisme dan hipotiroidisme pada waktu yang tepat dan mengobati

defisiensi GH.

Gambar 1: Etiologi dan efek patologis sekresi IGF-I yang rendah pada

pasien thalassemic (Dari: Ashraf T Soliman, 2013)

DAFTAR PUSTAKA

1. Anita S. Growth retardation in thalassemia major patients. Int J Hum Genet 2003;3:237-46.

2. Soliman AT, elZalabany MM, Amer M, Ansari BM. Growth and pubertal development in transfusion-dependent children and adolescents with thalassaemia major and sickle cell disease: A comparative study. J Trop Pediatr 1999;45:23-30.

3. Noetzli LJ, Panigrahy A, Mittelman SD, Hyderi A, Dongelyan A, Coates TD, et al. Pituitary iron and volume predict hypogonadism in transfusional iron overload. Am J Hematol 2012;87:167-71.

4. De Sanctis V, Eleftheriou A, Malaventura C, Thalassaemia International Federation Study Group on Growth and Endocrine Complications in Thalassaemia. Prevalence of endocrine complications and short stature in patients with thalassemia major: A multicenter study by Thalassemia International Federation (TIF). Pediatr Endocrinol Rev 2004;2:249-55.

5. Schoenle E, Zapf J, Humbel RE, Froesch ER. Insulin-like growth factor I stimulates growth in hypophysectomized rats. Nature 1982;296:252-3.

6. Underwood LE, Van Wyk JJ. Normal and aberrant growth. In: Wilson JD, Foster DW, editors. Williams’ Textbook of Endocrinology. 8th ed. Philadelphia: Saunders; 1992. p. 1079-138.

7. Blum WF, Albertsson-Wikland K, Rosberg S, Ranke MB. Serum levels of insulin-like growth factor I (IGF-I) and IGF binding protein 3 reflect spontaneous growth hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:1610-6.

8. Baker J, Liu JP, Robertson EJ, Efstratiadis A. Role of insulin-like growth factors in embryonic and postnatal growth. Cell 1993;75:73-82.

9. Jones JI, Clemmons DR. Insulin-like growth factors and their binding proteins: Biological actions. Endocr Rev 1995;16:3-34.

10. Giordano R, Lanfranco F, Bo M, Pellegrino M, Picu A, Baldi M, et al. Somatopause reflects age-related changes in the neural control of GH/IGF-I axis. J Endocrinol Invest 2005;28:94-8.

11. Adamo M, Roberts CT Jr, Le Roith D. Insulin and insulin-like growth factors in health and disease. In: Bittar EE, Bittar N, editors. Principles of Medical Biology: Molecular and Cellular Endocrinology. Vol. 10B. Greenwich: JAI Press; 1997. p. 339-64.

12. Le Roith D, Butler AA. Insulin-like growth factors in pediatric health and disease. J Clinical Endocrinol Metab 1999;84:4355-61.

13. LeRoith D. Clinical relevance of systemic and local IGF-I: Lessons from animal models. Pediatr Endocrinol Rev 2008;5:739-43.

14. LeRoith D, Yakar S. Mechanisms of disease: Metabolic effects of growth hormone and insulin-like growth factor 1. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:302-10.

15. Pennisi PA, Kopchick JJ, Thorgeirsson S, LeRoith D, Yakar S. Role of growth hormone (GH) in liver regeneration. Endocrinology 2004;145:4748-55.

16. Spiteri-Grech J, Weinbauer GF, Bolze P, Chandolia RK, Bartlett JM, Nieschlag E. Effects of FSH and testosterone on intratesticular insulin-like growth factor-I and specific germ cell populations in rats treated with gonadotrophin-releasing hormone antagonist. J Endocrinol 1993;137:81-9.

17. Wit JM, Camacho-Hübnerb C. Endocrine regulation of longitudinal bone growth. Endocr Dev 2011;21:30-41.

18. Friedrich N, Alte D, Völzke H, Spilcke-Liss E, Lüdemann J, Lerch MM, et al. Reference ranges of serum IGF-1 and IGFBP-3 levels in a general adult population: Results of the Study of Health in Pomerania (SHIP). Growth Horm IGF Res 2008;18:228-37.

19. Kanbur NO, Derman O, Kinik E. The relationships between pubertal development, IGF-1 axis, and bone formation in healthy adolescents. J Bone Miner Metab 2005;23:76-83.

20. Ohlsson C, Mohan S, Sjögren K, Tivesten A, Isgaard J, Isaksson O, et al. The role of liver-derived insulin-like growth factor-I. Endocr Rev 2009;30:494-535.

21. Sjögren K, Jansson JO, Isaksson OG, Ohlsson C. A transgenic model to determine the physiological role of liver-derived insulin-like growth factor I. Minerva Endocrinol 2002;27:299-311.

22. Laron Z. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1): A growth hormone. Mol Pathol 2001;54:311-6.

23. Camacho-Hubner C. Normal physiology of growth hormone and insulin-like growth factors in childhood. In: Endotext.com. Ch. 5a, Feb. 2010. Available from: http://www.endotext.org/neuroendo/neuroendo5a/neuroendoframe5a.htm [Last accessed on 2013 Oct 31].

24. Parker EA, Hegde A, Buckley M, Barnes KM, Baron J, Nilsson O. Spatial and temporal regulation of GH-IGF-related gene expression in growth plate cartilage. J Endocrinol 2007;194:31-40.

25. Löfqvist C, Andersson E, Gelander L, Rosberg S, Hulthen L, Blum WF, et al. Reference values for insulin-like growth factor-binding protein-3 (IGFBP-3) and the ratio of insulin-like growth factor-I to IGFBP-3 throughout childhood and adolescence. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1420-7.

26. Iñiguez G, Ong K, Bazaes R, Avila A, Salazar T, Dunger D, et al. Longitudinal changes in insulin-like growth factor-I, insulin sensitivity, and secretion from birth to age three years in small-for-gestational-age children. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4645-9.

27. Soliman AT, El Banna N, Ansari BM. GH response to provocation and circulating IGF-I and IGF-binding protein-3 concentrations, the IGF-I generation test and clinical response to GH therapy in children with beta-thalassaemia. Eur J Endocrinol 1998;138:394-400.

28. Soliman AT, Abushahin A, Abohezeima K, Khalafallah H, Adel A, Elawwa A, et al. Age related IGF-I changes and IGF-I generation in thalassemia major. Pediatr Endocrinol Rev 2011;8:278-83.

29. Shehadeh N, Hazani A, Rudolf MC, Peleg I, Benderly A, Hochberg Z Neurosecretory dysfunction of growth hormone secretion in thalassemia major. Acta Paediatr Scand 1990;79:790-5.

30. Spiliotis BE, Chrysis DC, Alexandrides TK, Georgopoulos N, Koromantzou EV, Beratis NG. IGF-I generation test as a potential marker of growth hormone neurosecretory dynamics in b-thalassemia. Program and Abstracts of the 10th International Congress of Endocrinology, San Francisco; 1996. p. 1-127.

31. Soliman AT, elZalabany MM, Mazloum Y, Bedair SM, Ragab MS, Rogol AD, et al. Spontaneous and provoked growth hormone (GH) secretion and insulin-like growth factor I (IGF-I) concentration in patients with beta thalassaemia and delayed growth. J Trop Pediatr 1999;45:327-37.

32. Blair JC, Camacho-Hübner C, Miraki Moud F, Rosberg S, Burren C, Lim S, et al. Standard and low-dose IGF-I generation tests and spontaneous growth hormone secretion in children with idiopathic short stature. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;60:163-8.

33. Werther GA, Mathews RN, Burger HG, Herrington AC. Lack of response of non-suppressible insulin-like activity in thalassemia major. J Clin Endocrinol Metab 1981;53:806-9.

34. Chrysis DC, Alexandrides TK, Koromantzou E, Georgopoulos N, Vassilakos P, Kiess W, et al. Novel application of IGF-I and IGFBP-3 generation tests in the diagnosis of growth hormone axis disturbances in children with beta-thalassaemia. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;54:253-9.

35. Soliman AT, Khalafallah H, Ashour R. Growth and factors affecting it in thalassemia major. Hemoglobin 2009;33:S116-26.

36. Karydis I, Karagiorga-Lagana M, Nounopoulos C, Tolis G. Basal and stimulated levels of growth hormone, insulin-like growth factor-I (IGF-I), IGF-I binding and IGF-binding proteins in beta-thalassemia major. J Pediatr Endocrinol Metab 2004;17:17-25.

37. Valenti S, Giusti M, McGuinness D, Guido R, Mori PG, Giordano G, et al. Delayed puberty in males with beta-thalassemia major: Pulsatile gonadotropin-releasing hormone administration induces changes in gonadotropin isoform profiles and an increase in sex steroids. Eur J Endocrinol 1995;133:48-56.

38. Mauras N, Rogol AD, Haymond MW, Veldhuis JD. Sex steroids, growth hormone, insulin-like growth factor-1: Neuroendocrine and metabolic regulation in puberty. Horm Res 1996;45:74-80.

39. Soliman AT, elZalabany MM, Ragab M, Abdel Fattah M, Hassab H, Rogol AD, et al. Spontaneous and GnRH-provoked gonadotropin secretion and testosterone response to human chorionic gonadotropin in adolescent boys with thalassaemia major and delayed puberty. J Trop Pediatr 2000;46:79-85.

40. Roth C, Pekrun A, Bartz M, Jarry H, Eber S, Lakomek M, et al. Short stature and failure of pubertal development in thalassaemia major: Evidence for hypothalamic neurosecretory dysfunction of growth hormone secretion and defective pituitary gonadotropin secretion. Eur J Pediatr 1997;156:777-83.

41. Moayeri H, Oloomi Z. Prevalence of growth and puberty failurewith respect to growth hormone and gonadotropins secretion in beta-thalassemia major. Arch Iran Med 2006;9:329-34.

42. Soliman AT, Nasr I, Thabet A, Rizk MM, El Matary W. Human chorionic gonadotropin therapy in adolescent boys with constitutional delayed puberty vs those with beta-thalassemia major. Metabolism 2005;54:15-23.

43. Veldhuis JD, Roemmich JN, Richmond EJ, Rogol AD, Lovejoy JC, Sheffield-Moore M, et al. Endocrine control of body composition in infancy, childhood, and puberty. Endocr Rev 2005;26:114-46.

44. Mahachoklertwattana P, Yimsumruay T, Poomthavorn P, Chuansumrit A, Khlairit P. Acute effects of blood transfusion ongrowth hormone and insulin-like growth factor-1 levels in children with thalassemia. Horm Res Paediatr 2011;75:240-5.

45. Soliman AT, El-Matary W, Fattah MM, Nasr IS, El Alaily RK, Thabet MA. The effect of high-calorie diet on nutritional parameters of children with beta-thalassaemia major. Clin Nutr 2004;23:1153-8.

46. Abdulrazzaq YM, Ibrahim A, Al-Khayatb Al, Dawson K. Beta-thalassemia major and its effect on amino acid metabolism and growth in patients in the United Arab Emirates. Clin Chim Acta 2005;352:183-90.

47. Fuchs GJ, Tienboon P, Linpisarn S, Nimsakul S, Leelapat P, Tovanabutra S, et al. Nutritional factors and thalassaemia major. Arch Dis Child 1996;74:224-7.

48. Soliman A, Adel A, Wagdy M, Al Ali M, ElMulla N. Calcium homeostasis in 40 adolescents with beta-thalassemia major: A case-control study of the effects of intramuscular injection of a megadose of cholecalciferol. Pediatr Endocrinol Rev 2008;6:149-54.

49. Soliman AT, Al Khalaf F, Alhemaidi N, Al Ali M, Al Zyoud M, Yakoot K. Linear growth in relation to the circulating concentrations of insulin-like growth factor I, parathyroid hormone, and 25-hydroxy vitamin D in children with nutritional rickets before and after treatment: Endocrine adaptation to vitamin D deficiency. Metabolism 2008;57:95-102.

50. Cranney A, Horsley T, O’Donnell S, Weiler H, Puil L, Ooi D, et al. Effectiveness and safety of vitamin D in relation to bone health. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2007;158:1-235.

51. Vogiatzi MG, Macklin EA, Trachtenberg FL, Fung EB, Cheung AM, Vichinsky E, et al., Thalassemia Clinical Research Network. Differences in the prevalence of growth, endocrine and vitamin D abnormalities among the various thalassaemia syndromes in North America. Br J Haematol 2009;146:546-56.

52. Ameri P, Giusti A, Boschetti M, Murialdo G, Minuto F, Ferone D. Interactions between vitamin D and IGF-I: From physiology to clinical practice. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;79:457-63.

53. Yazdideha MS, Faranosh M. Evaluation of serum zinc in children affected with betathalassemic patients. Res Med 2004;24:7-9.

54. Kajanachumpol S, Tatu T, Sasanakul W. Zinc and copper status of thalassemia children. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1997;28:877-80.

55. Mahyar A. The preventive role of zinc from communicable and non communicable diseases in children. NCD Malaysia 2005;4:21-6.

56. CesurY,YordamanN,DoğanM.Seruminsulin-likegrowthfactor-I and insulin-like growth factor binding protein-3 levels in children with zinc deficiency and the effect of zinc supplementation on these parameters. J Pediatr Endocrinol Metab 2009;22:1137-43.

57. ImamoğluS,BereketA,TuranS,TagaY,HaklarG.Effectofzinc supplementation on growth hormone secretion, IGF-I, IGFBP-3, somatomedin generation, alkaline phosphatase, osteocalcin and growth in prepubertal children with idiopathic short stature. J Pediatr

Endocrinol Metab 2005;18:69-74.

58. Arcasoy A, Canata D, Sinav B, Kutlay L, Oguz N, Sen M. Serum zinc levels and zinc binding capacity in thalassemia. J Trace Elem Med Biol 2001;15:85-7.

59. ArcasoyA,ÇavdarAO,CinS,ErteJ,BabacanE,GözdaşoğluS,et al. Effects of zinc Supplementation on linear growth in beta-thalassemia (a new approach). Am J Hematol 1987;24:127-36.

60. Kattamis C, Touliatos N, Haidas S, Matsaniotis N. Growth of childrenwith thalassaemia: Effect of different transfusional regimens. Arch Dis Child 1970;45:502-9.

61. De Sanctis V, Katz M, Vullo C, Bagni B, Ughi M, Wonke B. Effect of different treatment regimes on linear growth and final height in beta-thalassaemia major. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40:791-8.

62. Hashemi A, Ghilian R, Golestan M, Akhavan Ghalibaf M, Zare Z,Dehghani MA. The study of growth in thalassemic patients and its correlation with serum ferritin level. Iran J Pediatr Hematol Oncol 2011;1:147-51.

63. Hamidah A, Arini MI, Zarina AL, Zulkifli SZ, Jamal R. Growth velocity in transfusion dependent prepubertal thalassemia patients: Results from a thalassemia center in Malaysia. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2008;39:900-5.

64. Shalitin S, Carmi D, Weintrob N, Phillip M, Miskin H, Kornreich L,et al. Serum ferritin level as a predictor of impaired growth and puberty in thalassemia major patients. Eur J Haematol 2005;74:93-100.

65. Pemde HK, Chandra J, Gupta D, Singh V, Sharma R, Dutta AK. Physical growth in children with transfusion-dependent thalassemia. Pediatr Health Med Ther 2011;2:13-9.

66. Conchillo M, Prieto J, Quiroga J. Insulin-like growth factor I (IGF-I) and liver cirrhosis. Rev Esp Enferm Dig 2007;99:156-64.

67. Wallek G, Friedrich N, Ittermann T, Mayerle J, Völzke H, Nauck M. IGF-1 and IGFBP-3 in patients with liver disease/IGF-1 und IGFBP-3 bei Patienten mit Lebererkrankungen. Laboratoriumsmedizin 2013;37:13-20.

68. Soliman A, Al Yafei F, Al-Naimi L, Almarri N, Sabt A, Yassin M, et al. Study on linear growth and thyroid function for 12 years in patients with β thalassemia major. Endocrine 2013;32:992.

69. Soliman AT, De Sanctis V, Bedair EM. Congenital hypothyroidism: Effects on linear growth, catch- up growth, gh-igf-i axis and bones. In: Potluková E, editor. Current Topics in Hypothyroidism with Focus on Development.

70. Sanctis V, Soliman A, Campisi S, Yassin M. Thyroid disorders in thalassaemia: An update. Curr Trends Endocrinol 2012;6:17-27.

71. Multicenter study of prevalence of endocrine complications in thalassaemia major. Italian Working Group On Endocrine Complications in Non-Endocrine Diseases. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;42:581-6.

72. Zandian KM, Mohammadian Nasab AM, Riahy K, Shahbazian H, Dehder KF, Ashrafi MR, et al. The prevalence of hypoparathyroidism among patients with major thalassemia aged above 10 years. Iran J Pediatr 2005;15:157-64.

73. Lombardi G, Di Somma C, Vuolo L, Guerra E, Scarano E, Colao A. Role of IGF -I on PTH effects on bone. J Endocrinol Invest 2010;33:22-6.

74. McCarthy TL, Centrella M, Canalis E. Regulatory effects of insulin-like growth factors I and II on bone collagen synthesis in rat calvarial cultures. Endocrinology 1989;124:301-9.

75. Mochizuki H, Hakeda Y, Wakatsuki N, Usui N, Akashi S, Sato T, et al. Insulin like growth factor-I supports formation and activation of osteoclasts. Endocrinology 1992;131:1075-80.

76. Scacchi M, Danesi L, Cattaneo, Valassi E, Pecori Giraldi F, Argento C, et al. Bone demineralization in adult thalassaemic patients: Contribution of GH and IGF-I at different skeletal sites. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;69:202-7.

77. Soliman AT, El Banna N, Abdel Fattah M, ElZalabani MM, Ansari BM. Bone mineral density in prepubertal children with beta-thalassemia: Correlation with growth and hormonal data. Metabolism 1998;47:541-8.

78. Bayraktaroğlu S, AydinokY,YildizD,UluerH,SavaşR,AlperH.The relationship between the myocardial T2* value and left ventricular volumetric and functional parameters in thalassemia major patients. Diagn Interv Radiol 2011;17:346-51.

79. Aessopos A, Farmakis D, Hatziliami A, Fragodimitri C, Karabatsos F, Joussef J, et al. Cardiac status in well-treated patients with thalassemia major. Eur J Haematol 2004;73:359-66.

80. Bisi G, Podio V, Valetto MR, Broglio F, Bertuccio G, DEl Rio G, et al. Radionuclide angiocardiographic evaluation of the cardiovascular effects of recombinant human IGF-I in normal adults. Eur J Endocrinol 1999;140:322-7.