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CM de Psicobioquímica, 2013; 2: 14 ‐25.
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©Copyright 2013 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica
ISSN:2254-917X
RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN
VARONES CON CANCER METASTÁSICO.
ESTUDIO PRELIMINAR.
Pedro T. Sánchez1, Julia M. Sánchez2, Miguel De Lamo3 y Alicia Salvador4
1 Unidad Psicología Clínica, Departamento Hospital General Universitario de Valencia.
2 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia.
INCLIVA.
3 Servicio de Análisis Clínicos. Centro de Diagnóstico Biomédico Consorcio Hospital General
Universitario de Valencia.
4 Departamento de Psicobiología. Universidad de Valencia.
E‐mail: [email protected]
RESUMEN
En este estudio examinamos la relación entre los niveles de cortisol salivar matutino y escalas
de estrés percibido y depresión. Sesenta pacientes varones (30 diagnosticados de depresión y 30 sin
depresión) con cáncer metastásico en tratamiento quimioterápico ambulatorio y veinte
acompañantes varones fueron evaluados y entrevistados. Encontramos una relación significativa
entre el diagnóstico psicológico, los niveles bajos de cortisol y las puntuaciones altas en estrés y
depresión. Se esperaba que los pacientes con depresión tuvieran más experiencias negativas
influyendo en los mecanismos de retroalimentación del cortisol, y reduciendo su nivel salival. La
respuesta obtenida podría reflejar una mayor sensibilidad de los receptores de glucocorticoides
relacionada con el cuadro depresivo, con el proceso de estrés psicobiológico o con el propio proceso
inflamatorio.
PALABRAS CLAVE:
Estrés, Depresión Clínica, Cortisol Salivar, Cáncer Metastásico.
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RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO
INTRODUCCIÓN
La relación entre el estrés, la depresión y el cáncer ha generado en los últimos años un importante número de estudios. Esto nos ha permitido acumular datos sobre la implicación del
sistema dopaminérgico y otros complejos procesos bioquímicos como la inflamación1.
Se ha sugerido en el contexto oncológico que la relación entre el estrés y la depresión podría basarse en el proceso inflamatorio a través de la acción de las interleucinas proinflamatorias. Esta teoría se basa en la capacidad de las interleucinas proinflamatorias de interactuar con los Sistemas Endocrino, Noradrenérgico, Serotoninérgico y Dopaminérgico; y que tanto el estrés, como la depresión y la inflamación son capaces de activar y modificar el equilibrio sistémico de las citocinas. Las mayores evidencias del rol de las interleucinas en la depresión proceden de la administración de interferon‐γ en el Sarcoma de Kaposi o de la interleucina 2 en cáncer metastásico que se asocian tanto
a cambios afectivos como comportamentales que incluyen el desarrollo de episodios depresivos 2.
El estrés parece jugar un papel importante en el desencadenamiento y evolución de los trastornos depresivos dado que los glucocorticoides se encuentran entre los principales mediadores
de los efectos inmunosupresores generados por los estresores3,4, pudiendo ejercer también su acción
en el cerebro atravesando la barrera hematoencefálica.
La expectativa de la presente investigación era clarificar algunos aspectos de la relación entre el
estrés psicobiológico y la depresión en el contexto del cáncer metastásico en varones. Para ello,
diseñamos un estudio basado en la evaluación paralela de tres grupos de varones (pacientes con
cáncer y depresión clínica, pacientes con cáncer sin depresión clínica y un grupo control compuesto
por acompañantes) con edades similares, buscando diferencias en los niveles de estrés entre los tres
grupos. Pensábamos que los sujetos control (acompañantes) reflejarían un proceso de estrés agudo
(en relación al impacto de la quimioterapia), mientras que los pacientes con cáncer reflejarán un
proceso de estrés crónico (padecimiento). Elegimos determinar el nivel de cortisol salival matutino por
dos razones: la existencia de referencias en relación con el estrés y la depresión y por su relevancia
como indicador de la activación del eje hipotálamo‐pituitario‐adrenal (HPA)5. Esperábamos que los
pacientes con depresión tuvieran más experiencias negativas capaces de influir en los mecanismos de
retroalimentación del cortisol, reduciendo su nivel salival.
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METODOLOGÍA
1. PARTICIPANTES
Incluimos 80 varones con una edad media de 58.58 años (95% CI 55.76 ‐ 61.31). La muestra
clínica incluía dos subgrupos de 30 pacientes reclutados consecutivamente siguiendo el orden de
entrada en el estudio. La adscripción se realizó en base al cumplimiento o no de los criterios
diagnósticos para depresión F32 de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE‐10),
confirmada a través de una entrevista clínica.
Conformamos tres grupos:
Grupo 1: 30 pacientes con cáncer avanzado (estadio IV) que cumplían criterios CIE‐
10 para depresión F32.
Grupo 2: 30 Pacientes con cáncer avanzado (estadio IV) que no cumplían criterios
CIE‐10 para depresión F32.
Grupo 3 (control): 20 varones sanos (cuidadores o acompañantes de pacientes en
tratamiento con quimioterapia) que no cumplían criterios CIE‐10 para depresión F32.
Criterios de Inclusión: Grupos Clínicos (1 y 2), Pacientes voluntarios, Varones, entre 45 y 75
años de edad, en tratamiento ambulatorio con quimioterapia al menos un mes, con diagnóstico
oncológico de Cáncer Avanzado Metastásico (Estadio IV). Grupo Control, Acompañantes,
voluntarios, Varones, entre 45 y 75 años de edad.
2. PROCEDIMIENTO
2.1. INSTRUMENTOS
A todos los participantes (muestra clínica y control) se les realizó una breve entrevista
clínica siguiendo los criterios de depresión de la CIE‐10, y se les administró las siguientes
escalas: PSS10 y MADRS.
PSS10: Se utilizó la versión española 2.0 de Remor (2006) de la Perceived Stress
Scale 10 ítems de Cohen, Kamarck & Mermelstein (1983). Se trata de una escala
autoplicada que evalúa el nivel de estrés percibido durante el último mes, consta
de 10 ítems tipo Likert de cinco alternativas. Puntuación 0 – 40. La PSS evalúa el
componente cognitivo emocional del estrés, percepción de control o descontrol
ante las dificultades.
MADRS: Escala de Depresión Clínica de Montgomery Asberg versión española de
Lobo et al. (2002) de la Montgomery Asberg Depression Rating Scale de
Montgomery & Asberg (1979). Escala heteroaplicada de 10 ítems. Puntuación 0 –
60. Valora y cuantifica los síntomas depresivos más habituales, contempla tanto la
sintomatología cognitiva como la fisiológica. Clasifica los casos probables
estableciéndose el punto de punto de corte en 15.
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RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO
2.2. MUESTRAS DE CORTISOL SALIVAR
A todos los participantes (muestra clínica y control) se les citó a las nueve de la
mañana en ayunas, para la realización simultánea de la toma de muestra de saliva y el
protocolo psicológico. Para la muestra clínica se aprovechó los días fijados para la extracción
protocolizada de sangre periférica en ayunas (que se realiza a la 8.30 de la mañana). Al grupo
control se le citó aprovechando esos mismos días. Se anotó la hora de recogida de las
muestras, siendo el intervalo real entre las 8.45 y las 9.30 horas.
La muestra salivar fue codificada numéricamente y almacenada a ‐80 ºC en menos de
dos horas hasta su análisis. La determinación se realizó en bloque una vez finalizada la
recogida total de muestras, mediante el KIT comercial DRG cortisol ELISA SLV 2930. La
lectura de las placas se realizó con un densitómetro óptico Multiscan EX Termo Labsystem, a
una longitud de onda de 450 nm. Este método permite la detección de niveles de cortisol en
saliva desde 0 ng/ml hasta 80 ng/ml.
La determinación analítica fue realizada en el Laboratorio del Departamento de
Bioquímica y Biología molecular de la Universidad de Valencia. Donde después de
descongelar y centrifugar las muestras se realizó la determinación de cada una de ellas por
duplicado, siendo el resultado final asignado a cada código la media de los dos pocillos por
sujeto. Con el programa informático GraphPad Prism v.5.0 se construyó la curva patrón con
los valores de absorbancia de los estándares y se interpolaron los resultados obtenidos en la
muestra para la determinación del Cortisol, mostrando la curva resultante que los
parámetros bioquímicos no estaban alterados.
2.3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Utilizamos el paquete estadístico Statgraphics Plus 5.1, El análisis estadístico de los
resultados obtenidos en las pruebas psicológicas y bioquímicas incluyó inicialmente
numerosas pruebas paramétricas y no paramétricas en función de las relaciones entre
variables que se analizaron. En este trabajo presentamos las pruebas paramétricas: Análisis
de Varianza (ANOVA), Diferencia Mínima Significativa (LSD) de Fisher para medias, Prueba de
Rangos Múltiples, Verificación de Varianza, Regresión Simple y Durbin Watson para los
residuos, y la Prueba t para comparar las medias y el intervalo de confianza para la diferencia
entre las medias.
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RESULTADOS
A. SINTOMATOLOGÍA DEPRESIVA
Los resultados obtenidos en la MADRS muestran diferencias entre los tres grupos. El Grupo
de pacientes con Depresión y Cáncer presenta una puntuación mucho más elevada en esta
prueba que los grupos de pacientes con Cáncer sin depresión y que el Grupo Control. La prueba
clasifica a la muestra como tres grupos homogéneos entre sí que presentan diferencias en las
medias.
GRÁFICA 1. PUNTUACIONES EN DEPRESIÓN SEGÚN MADRS.
CA
NC
ER
CA
NC
ER
+D
EP
RE
SIO
N
CO
NT
RO
L
Medias y 95,0% de Fisher LSD
GRUPO
0
5
10
15
20
25
30
MA
DR
S 0
_60
Realizamos una ANOVA para determinar la existencia de diferencias estadísticamente
significativas entre las medias obtenidas por los 3 grupos de la muestra (Anova F: 52.91, P: 0.00001).
Las diferencias obtenidas en la Prueba de Múltiples Rangos (95% Fisher LSD), confirmaron la
asignación de los sujetos a los diferentes grupos y la inexistencia de contaminación para
sintomatología depresiva en el grupo de cáncer sin depresión y en el grupo de control.
B. ESTRÉS PERCIBIDO
Analizando las puntuaciones obtenidas en la PSS10 encontramos la existencia de diferencias
significativas entre los tres grupos en los niveles de estrés (Gráfica 2). El estrés percibido es
significativamente mayor en el grupo de pacientes diagnosticados con cáncer y depresión. Los
resultados obtenidos en la ANOVA por los 3 grupos de la muestra (Anova F: 12.43, P: 0.00001). Los
resultados obtenidos en la Prueba de Múltiples Rangos (95% Fisher LSD), confirmaron que las
diferencias obtenidas en las medias de los tres grupos son estadísticamente significativas.
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RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO
GRÁFICA 2. PUNTUACIONES OBTENIDAS EN LA PSS‐10.
CA
NC
ER
CA
NC
ER
+D
EP
RE
SIO
N
CO
NT
RO
L
Medias y 95,0% de Fisher LSD
GRUPO
12
14
16
18
20
22
24
PP
S1
0 0
_4
0
C. CORTISOL SALIVAR
La prueba muestra la existencia de una diferencia significativa en los niveles de Cortisol entre
los tres grupos, siendo el Grupo Control el que presenta los niveles más altos y el Grupo Depresión y
Cáncer los más bajos.
TABLA 1. ESTADÍSTICOS DE NIVELES DE CORTISOL (ng/ml).
Grupo Media±SD Sesgo
EstandarizadoMín. Máx. Rango
Curtosis
Estandarizada
Cáncer 25,37±14,24 ‐0,110811 7,22 47,1 39,97 ‐1,63763
Cáncer
+ depresión 15,78±12,45 1,9262 4,51 42,3 37,83 ‐0,853473
Control 36,92±7,49 ‐4,08991 16,4 43,1 26,71 4,30822
Total 24,66±14,59 ‐0,414794 4,51 47,1 42,68 ‐2,95589
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La prueba clasifica a la muestra como tres grupos homogéneos que presentan entre sí medias con
diferencias estadísticamente significativas con un nivel de confianza del 95% (ver Gráfica 3). La ANOVA
muestra diferencias estadísticamente significativas entre las medias de los tres grupos (Anova F: 18.12 P:
0.00001).
GRÁFICA 3. NIVELES DE CORTISOL (ng/ml).
CA
NC
ER
CA
NC
ER
+D
EP
RE
SIO
N
CO
NT
RO
L
Medias y 95,0% de Fisher LSD
GRUPO
12
17
22
27
32
37
42
CO
RT
ISO
L ng
_ml
D. RELACIÓN ENTRE ESTRÉS PERCIBIDO Y SINTOMATOLOGÍA DEPRESIVA
Para establecer la posible existencia de Correlación entre las dos pruebas psicológicas (PSS10 y
MADRS) utilizamos un análisis de Regresión Simple no lineal entre las puntuaciones de las pruebas
(variable dependiente PSS10, variable independiente MADRS). Se eligió este modelo por proporcionar un
mejor ajuste (ver Gráfica 4).
GRÁFICA 4. CORRELACIÓN MEDIANTE REGRESIÓN SIMPLE NO LINEAL
Gráfico del Modelo Ajustado
PPS10 0_40 = exp(2,344 + 0,142056*sqrt(MADRS 0_60))
0 10 20 30 40 50
MADRS 0_60
0
5
10
15
20
25
30
PP
S1
0 0
_4
0
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RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO
Realizamos una ANOVA obteniendo p= 0.00001 que muestra la existencia de una relación
estadísticamente significativa con un nivel de confianza del 95%. El Coeficiente de Correlación p=
0.681009 indica una relación moderadamente fuerte entre las variables. La R‐ Cuadrada 46,3773% no es
muy grande, pero el estadístico de Durbin Watson p= 0.0183 muestra una correlación significativa al IC
95%. Se verificó por tanto que ambas escalas presentaban una correlación significativa.
E. RELACIÓN ENTRE LOS NIVELES DE CORTISOL SALIVAR Y LA DEPRESIÓN CLÍNICA
Anteriormente hemos revisado la relación entre los niveles de cortisol y los 3 grupos de la muestra
donde los resultados muestran la existencia de una relación inversa entre el cortisol y la depresión clínica.
Nos planteamos ahondar en esta relación a través de los resultados cuantitativos obtenidos en la escala
MADRS.
Esta escala acumula la presencia de síntomas ordenando cuantitativamente su incidencia.
Independientemente del diagnóstico psicopatológico, el punto de corte transforma el test en una prueba
binaria separando a los casos probables de los casos improbables, dándonos una medida más amplia para
evaluar los niveles de depresión.
Tomando la totalidad de la muestra (80 sujetos), inicialmente utilizamos el punto de corte 25 que
en un trabajo anterior 6 en nuestro contexto obtenía una sensibilidad del 70.37% y una especificidad del
86.30%. Posteriormente se repitió el análisis utilizando el punto de corte 15 recomendado por los autores
que validaron la versión española 7, siendo los resultados similares.
Realizamos la prueba t de student para comparar las medias y el intervalo de confianza para la
diferencia entre las medias. Ambos resultados P = 0,0365431 e intervalo (0,533025‐16,0712), muestran la
existencia de diferencias estadísticamente significativas para un nivel de confianza del 95%. La repetición
del mismo análisis con la prueba t de student utilizando como punto de corte 15 presentó un nivel de
significación estadística similar: P = 0,00277869 e intervalo de confianza (3,63546‐16,8117. Encontramos
una relación inversa entre los niveles de cortisol salivar y la depresión clínica medida a través de la
MADRS.
DISCUSIÓN
El objetivo principal de este estudio preliminar era corroborar la impresión clínica de la
existencia de una relación entre el estrés psicobiológico y la depresión clínica en el contexto de
varones con cáncer metastásico avanzado. Las diferencias obtenidas en este estudio confirman que
hay diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos estudiados, tanto el estrés
percibido y los niveles de cortisol salival.
Desde una perspectiva psicobiológica parece clara la existencia de una relación entre estrés y
depresión 8, aunque su compleja interacción dista mucho de estar clarificada. Para explicarla se han
planteado hipótesis muy variadas incluyendo las evidencias sobre cambios inmunológicos e
inflamatorios en la relación entre estos procesos, la presencia de atrofia neuronal y pérdida de células
especialmente en el hipocampo asociadas al incremento de glucocorticoides, el papel del NPY
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(Neuropeptide Y system), o la función del sistema CRF en la fisiología de la ansiedad y la depresión 2,9‐
11.
Las escalas utilizadas en la presente investigación son bastante habituales en las investigaciones
sobre estrés y depresión. La MADRS ha mostrado en el contexto oncológico su sensibilidad y
especificidad y una importante correlación (kappa) con el criterio clínico identificando correctamente
al 92% de los pacientes clínicamente deprimidos 12‐13
. La PSS también se ha utilizado para evaluar el
estrés percibido en pacientes con cáncer y en sus cuidadores principales 14‐15
.
Los resultados que podemos encontrar en la literatura sobre los niveles matutinos bajos de
cortisol salivar presentan una amplia variabilidad. Concretamente, la presencia de niveles más bajos
de cortisol salivar matutino (que en controles) han sido descritas en pacientes con cáncer y
depresión16, pero también en estudiantes con alto estrés percibido por experiencias previas de
pérdidas relevantes o por inducción experimental de un estado de ánimo disfórico 17‐18
. Por otra parte,
en pacientes con depresión los niveles bajos de cortisol salivar matutino se han asociado a menor
descanso nocturno, mayor nivel de depresión y niveles más altos de sufrimiento19. Por el contrario,
otros estudios encuentran resultados erráticos.
En este sentido, se ha sugerido20 que una “desincronización” del ritmo circadiano comparado
con el de personas sanas puede estar asociada a una pobre retroalimentación del sistema de control
hormonal, se hipotetiza que puede funcionar normalmente hasta un límite determinado, y que podría
volverse errático en situaciones de inducción de estrés. Es cierto, que numerosos trabajos que utilizan
como referencia el patrón diurno del cortisol no encuentran estas diferencias. Estos resultados
plantean una inconsistencia que podría ser más aparente que real en la medida que asumamos la
variabilidad inherente en los niveles de cortisol (intra e intersujeto), en las técnicas utilizadas en
muchos de estos trabajos (p.e. ELISA) o las diferentes valoraciones psicológicas utilizadas. El
incremento matutino de cortisol esperado en nuestra muestra como consecuencia de un aumento de
la liberación de ACTH en relación al elevado estrés no se constata; la menor respuesta de cortisol
podría reflejar una mayor sensibilidad de los receptores de glucocorticoides relacionada con el cuadro
depresivo, con el proceso de estrés psicobiológico o con el propio proceso inflamatorio.
Planteábamos en la introducción que en el contexto oncológico la inflamación puede constituir
un puente entre el estrés y la depresión. La inflamación es un proceso bioquímico que puede ser
originado por numerosos factores endógenos o exógenos, de hecho cualquier fenómeno
inmunológico capaz de afectar a la estabilidad del sistema puede ser considerado como un estresor y
al proceso global denominarlo como estrés inflamatorio.
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RELACIÓN ENTRE ESTRÉS Y DEPRESIÓN EN VARONES CON CANCER METASTÁSICO
CONCLUSIÓN
Resumiendo, la presente investigación, pretende contribuir modestamente a la literatura con
datos sobre la existencia de una relación bidireccional entre el estrés percibido, el estrés biológico
(cortisol) y la depresión en el contexto del cáncer metastásico en varones. También consideramos
necesario un estudio más amplio que incluya un grupo de pacientes con depresión y sin cáncer para
confirmar los resultados.
LIMITACIONES DEL ESTUDIO
Los resultados del presente trabajo presentan a nuestro entender tres limitaciones: la primera
es de carácter estadístico derivada del número muestral definitivo, que limita su potencia. La segunda
hace referencia a la no presencia de un grupo control de pacientes con depresión pero sin cáncer. Y la
tercera vino derivada de la imposibilidad de controlar la ingesta de psicofármacos por los sujetos de
toda la muestra, aunque algunos autores no encuentran diferencias valorando la ingesta o no de
psicofármacos.
AGRADECIMIENTOS
La realización de esta investigación ha sido financiada íntegramente con los fondos obtenidos
por el Premio Cáncer 2006 del Departamento Valencia Hospital General Universitario a una
investigación anterior sobre el Proceso de Comunicar el Diagnóstico y el Pronóstico en Oncología,
cedidos por el Grupo de Estudios Oncológicos de dicho Hospital.
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