retos y perspectivas en la psicosis … · utiliza con profusión el concepto de síndrome...

Informaciones Psiquiátricas 2016 - n.º 226

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Resumen

Esta revisión incluye el concepto y la perspectiva histórica de los trastornos psi-cóticos incipientes, el concepto de duración de la psicosis no tratada y el de estado men-tal de alto riesgo (EMAR), la intervención terapéutica precoz, el modelo de síntomas prodrómicos, la utilidad predictiva e inves-tigativa del EMAR y el riesgo de psicosis por cannabis en personas vulnerables. Las con-clusiones en torno a la fase incipiente de la psicosis esquizofrénica son esencialmente tres: el estudio del EMAR puede ayudar a detectar personas que sean vulnerables al riesgo de evolucionar a psicosis, puede lle-var a la identificación de factores pronós-ticos en individuos vulnerables, y permite afirmar que el consumo precoz de cannabis durante periodos de maduración cerebral, es decir, durante la adolescencia, puede modu-lar la asociación entre el uso de cannabis y el riesgo de psicosis en personas con una mayor vulnerabilidad genética.

Palabras clave: psicosis incipiente, esqui-zofrenia, cannabis, estado mental de alto riesgo, vulnerabilidad genética.

Abstract

This review includes the concept and his-torical perspective of emerging psychotic disorders, the concept of duration of un-treated psychosis and high risk mental state (HRMS), early treatment intervention, the model of prodromal symptoms, the predicti-ve and heuristic utility of HRMS and the risk of cannabis induced psychosis in vulnerable people. The conclusions about the beginning fase of schizophrenic psychoses are essen-tially three: HRMS studies can help detect people who are vulnerable to the risk of pro-gression to psychosis, can lead to the iden-tification of prognostic factors in vulnerable individuals, and proves that early cannabis use during periods of brain maturation, ie, during adolescence, can modulate the asso-

RETOS Y PERSPECTIVAS EN LA PSICOSIS INCIPIENTE

Javier LabadPsiquiatra. Jefe de Salud Mental Área de Hospitalización Psiquiátrica de Adultos y Urgencias Psiquiátricas. Corporació Sanitària Parc Taulí, Sabadell (Barcelona)[email protected]

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Javier Labad

ciation between cannabis use and the risk of psychosis in people with greater genetic vulnerability.

Key words: beginning psychosis, schizo-phrenia, cannabis, high risk mental state, genetic vulnerability.

Esta contribución se estructura según los siguientes apartados:1. Concepto de los trastornos psicóticos

incipientes: una perspectiva histórica.2. DUP (duration of untreated psychosis): la

duración de la psicosis no tratada.3. Intervención precoz: el concepto de Esta-

do Mental de Alto Riesgo (EMAR)4. El modelo de síntomas prodrómicos.5. ¿Son los Estados Mentales de Alto Riesgo

(EMAR) un modelo útil como predictor de psicosis?.

6. ¿Son los EMAR un modelo útil para gene-rar conocimiento?.

7. Cannabis y riesgo de psicosis: interacción genético-ambiental en personas vulnera-bles.

8. Conclusiones.

Concepto de los trastornos psicóticos incipientes: una perspectiva histórica

En el estudio de la fase más temprana de la psicosis se reconoce como pionero al psiquiatra alemán Klaus Conrad (fig. 1), cuya obra fundamental, La Esquizofrenia Incipiente (1958), todavía está en catálo-go también en su traducción al castellano (1). Describe cinco fases de la enfermedad, a las que denomina trema, apofanía, anas-trofé, apocalipsis, consolidación y residuo. Para este autor, la fase prodrómica o trema es un estado de ánimo de difícil definición que incluye presión/tensión, inquietud/angustia, culpa y desconfianza. El pacien-te alberga la sensación de estar limitado y ser incapaz de comunicarse con los de-más. Para facilitar su comprensión, Conrad describió el trema como análogo al miedo escénico y relacionó esta fase de pródro-mos con el modo de sentir y comportarse propio del adolescente, cuyo extremo pato-lógico sería la hebefrenia (del griego hebe, juventud, y phren, mente) o esquizofrenia desorganizada. Para este autor, el trema es la vivencia de que algo va a suceder de for-ma inminente. Correspondería al concepto de aura en la epilepsia. Conrad lo explica en estos términos: “Cuando especificamos que algo es «inminente» queremos signifi-car siempre un estrechamiento del campo psíquico. Ya no somos libres, ya no pode-mos movemos como hasta entonces, ya no podemos decidir cómo antes lo hacíamos, nos encontramos atados, nuestro camino se ha estrechado y se dirige a lo inminente. Empero, nos vemos compelidos a recorrerlo. Lo inminente es siempre positivo o nega-tivo, en ningún caso neutro; jamás se nos aparece como algo intrascendente. Lo inmi-nente es siempre significativo para nuestra


107RETOS Y PERSPECTIVAS EN LA PSICOSIS INCIPIENTE

vida; algo cambia en ella, de algún modo se crea una nueva situación. Lo inminente impone límites a nuestra existencia, dan-do origen a un aumento de tensión en el campo psíquico. Denominamos a este au-mento de tensión primera fase del brote esquizofrénico. Por lo general se habla de estadio prodrómico, pero la expresión «pró-dromo» no es exacta. No es un concepto fenomenológico, sino nosológico, y no nos precisa nada sobre la forma de vivencia. Por ello designamos esta fase tan caracte-rística con la expresión tomada de la jerga teatral: trema. Como se sabe, los actores llaman de este modo al estado de tensión por el que pasan antes de entrar en escena. Todos aquellos que, de una u otra forma, han pasado por el trance previo a salir a escena, como le ocurre al músico virtuoso, al conferenciante o al que va a examinar-se, lo conocen perfectamente. La expresión «fiebre de candilejas» acierta a expresar dos aspectos de esta vivencia: la sensación de lo febril y el exponerse «a la luz», el hecho de «ser iluminado por las candilejas» que tanto el actor como el virtuoso sienten en realidad y el examinado sólo en sentido figurado. Trema y angustia no son siempre idénticos. La tensión, por ejemplo ante la competencia deportiva, ante el torneo, es también trema, y sin embargo muchas veces en lugar de auténtica angustia tiene más bien un carácter de excitación. Cuanto ma-yores son las posibilidades de éxito menos margen hay para la angustia en el trema, y, por el contrario, cuanto más notoria sea la conciencia de la posible derrota, tanto más se ensanchan los márgenes de la angustia.”

Otro pionero alemán en la investigación de la esquizofrenia fue Gerd Huber (figura 2). Investigó en torno a lo que él denominó síntomas básicos de la esquizofrenia, superponibles parcialmente a lo que entendemos como síntomas negativos. Esta línea de investigación sigue vigente sobre todo en países de habla alemana, y en la actualidad son autores destacados la psicóloga Schultze-Lutter y el psiquiatra Klosterkötter, entre otros. En 1975, en Acta Psychiatrica Scandinavica (figura 3), Huber et al. publicaron los resultados de un seguimiento de más de quinientos enfermos con esquizofrenia (2). Después de un periodo de enfermedad de 22,4 años como promedio, el 22,1% de los pacientes mostraban remisión psicopatológica completa, un 43,2% remitían parcialmente y el 34,7% permanecían con síndromes deficitarios. Pues bien, los autores enumeran los factores pronósticos desfavorables en esquizofrenia: baja inteligencia, personalidad primaria anormal, alteraciones premórbidas en la conducta social, hogares rotos, estadios prodrómicos prolongados, neumoencefalogramas con atrofia o displasia de ventrículos cerebrales así como

Figura 1. Klaus Conrad y su legado.

Klaus Conrad (1905-1961)Klaus Conrad (1905-1961)

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alucinaciones cenestésicas y auditivas y predominio de síntomas hebefrénicos al comienzo de la enfermedad.

Javier Labad

Figura 3.

Figura 2. Gerd Huber(1921-2012).



Figura 4.

2. DUP (duration of untreated psychosis): la duración de la psicosis no tratada

Más recientemente, en 2005, un metaaná-lisis del psiquiatra inglés Max Marshall et al. (figura 4) publicado en el Archives of Gene-ral Psychiatry (3) contribuyó a demostrar que cuanto más se prolonga sin tratamiento el

periodo previo a la primera manifestación de síntomas psicóticos –es el DUP, por duration of untreated psychosis-, peor es el resultado del tratamiento, empeorando también el pro-nóstico.

En la figura 5, una odds ratio mayor que 1 indica que los integrantes del DUP largo ten-dieron a no remitir. CI indica intervalo de con-fianza.

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Figura 5. Odds ratios de no remisión en grupos de DUP largo vs DUP corto.

SourceBlack et al,40 1998Bottlender et al,29 2002Verdoux et al,37 19996-mo Follow-up Combined (n=266)

Odds Ratio (95% CI)19.00 (0.87-413.26)

2.74 (1.48-5.07)10.00 (2.38-42.01)3.55 (2.03-6.18)

Definition of RemissionNo Positive Symptoms on PANSS >3GAF Scale Score >62Variant of the WHO Life Chart Method

Tirupati et al,50 2004Malla et al,41 200212-mo Follow-up Combined (n=133)

2.73 (0.48-15.59)2.76 (0.99-7.67)2.75 (1.14-6.64)

Variant of the WHO Life Chart MethodAll Global SAPS Items <2

1.87 (0.59-5.91)4.00 (1.25-12.84)2.72 (1.20-6.17)

Variant of the WHO Life Chart MethodVariant of the WHO Life Chart Method

2.42 (1.51-3.86) No Symptoms at Interview

2.42 (1.51-3.86)

Craig et al,46 2000Verdoux et al,37 199924-mo Follow-up Combined (n=206)

Huber et al,33 1975

269-mo Follow-up Combined (n=491)

Log Odds Ratio

0,2 0,5 2 5 10 100 10001

Figure 2. Odds of no remission in the long vs short duration of untreated psychosis (DUP) groups. An odds ratio greater than 1 indicates that individuals in the long DUP group were more likely not to be in remission at the follow-up point. CI indicates confidence interval; PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale; GAF, Global Assessment of Functioning; WHO, World Health Organization; and SAPS, Scale for the Assessment of Positive Symptoms. Squares indicate the size of the contribution to the study of the summary odds ratio (diamonds).

En la actual investigación clínica de la esquizofrenia, la DUP ha devenido un con-cepto de uso cotidiano. Vayamos ahora al esquema evolutivo del primer episodio de esquizofrenia (figura 6), que puede divi-dirse en cinco etapas sucesivas: fase pre-mórbida, síntomas prodrómicos, síntomas psicóticos, primer tratamiento y síntomas residuales. Pues bien, la DUP corresponde a la fase de síntomas psicóticos, que ocupa el lugar central del esquema y que empieza

por el inicio del episodio; el final de este primer episodio corresponde al resultado fi-nal del primer tratamiento; ambos, inicio y final del primer episodio determinan la duración del episodio psicótico. El inicio de la enfermedad corresponde al inicio de la fase de síntomas psicóticos y también ter-mina con el final del primer tratamiento; ambos, inicio de enfermedad y final del pri-mer episodio, determinan la duración de la enfermedad.

Javier Labad


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Figura 6. Duración de la enfermedad no tratada (DUP).

Duración de la enfermedad

Duración del episodio psicótico

DUP

Fase premórbida

Síntomasprodómicos

Síntomas psicóticos

Primertratamiento

Síntomas residuales

Inicio episodio Final primer episodioInicio de la enfermedad

3. Intervención precoz: el concepto de Estado Mental de Alto Riesgo (EMAR)

En las últimas dos décadas hay cada vez más interés clínico y académico en las per-sonas que potencialmente puedan presentar síntomas prodrómicos. Es lo que se denomina Estado Mental de Alto Riesgo (EMAR). En un intento de operacionalizarlo para una mejor identificación, se han desarrollado los cri-terios de riesgo ultra alto de psicosis (ultra high risk [UHR] for psychosis) y riesgo clínico de psicosis (clinical high risk for psychosis). En investigación de esquizofrenia también se utiliza con profusión el concepto de síndrome psicótico atenuado (APS en siglas inglesas), introducido en el DSM-5 (2014) para estudio y posible inclusión en futuras ediciones.

La investigación clínica en torno a los pródromos de la esquizofrenia se actualizó en Melbourne, Australia, en los años 1990, gracias a la implementación de servicios de

intervención precoz por el profesor Patrick McGorry (figura 7). De ahí que el EPPIC (Early Psychosis Prevention and Intervention Cen-tre), con sede en dicha ciudad, sea un ejem-plo de atención focalizada en población joven afecta de trastornos psicóticos. El objetivo es identificarlos y tratarlos precozmente para reducir la disfunción de la persona e impe-dir en lo posible que la enfermedad interfiera en su desarrollo. Se fundamenta en que la demora en acceder al tratamiento apropiado puede ser muy dañina para el enfermo con psicosis incipiente. No solamente pueden in-tensificarse los síntomas, sino que el proceso de maduración queda amenazado, se dete-rioran las relaciones sociales y familiares, y las perspectivas laborales se ensombrecen. Además, problemas secundarios como abuso de sustancias, desempleo o comportamientos inadecuados pueden complicar el cuadro, con un peor pronóstico para la enfermedad.


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Javier Labad

Figura 7. Patrick McGorry.

4. El modelo de síntomas prodrómicos

Está claro que si pudiéramos identificar de la mejor manera posible la población en riesgo de psicosis tendríamos la oportunidad de re-ducir la DUP. Con esta idea, en los años 1990 empezaron precisamente en Melbourne los trabajos de investigación del grupo de la psi-cóloga Alison Yung y el del conocido psiquia-tra Patrick McGorry, ya mencionado y al que en Australia nombraron hombre del año en 2010. Ambos autores crearon instrumentos de evaluación psiquiátrica para jóvenes en riesgo de un primer episodio psicótico e identifica-ron una combinación de factores de estado y de rasgo. Los factores de estado podían ser, a su vez, divididos en dos grupos: los síntomas psicóticos atenuados y los síntomas psicóticos intermitentes limitados breves, BLIPS en si-glas inglesas, también muy utilizadas en este campo. Los síntomas atenuados son síntomas psicóticos positivos valorados como leves, es decir, experiencias delirantes o alucinatorias sin apenas repercusión clínica. Los BLIPS ya son síntomas psicóticos francos, pero duran menos de una semana y se resuelven por sí

solos. A ellos hay que añadir los criterios de rasgo, que comprenden una combinación de factores de rasgo –una historia familiar de psicosis o ser diagnosticado de personalidad esquizotípica- y un cambio del estado mental de una duración mínima de un mes asociado a deterioro funcional reciente.

En la figura 8 se relacionan estos conceptos en un modelo de síntomas prodrómicos, reco-gido en una revisión por Fusar-Poli et al. (4).

Fruto de esta línea de trabajos puede decir-se que en este siglo XXI estamos asistiendo a un cambio de paradima en el tratamiento de la psicosis. Si antes únicamente se partía de que el modelo médico centrado en los fárma-cos antipsicóticos era el único válido, ahora se considera probado que una psicoterapia basa-da en la evidencia como la terapia cognitivo-conductual es efectiva en prevenir o retrasar el inicio del trastorno psicótico y reducir la sinto-matología (4–6). Y ya hemos visto que psicólo-gas como Frauke Schultze-Lutter o Alison Yung lideran grupos con máximo factor de impacto en este campo de la investigación clínica.

Llegados aquí podemos dar paso al quinto punto del sumario al inicio de esta interven-ción.


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5. ¿Son los Estados Mentales de Alto Riesgo (EMAR) un modelo útil como predictor de psicosis?

En 2014, cuatro importantes autores como Fusar-Poli, Yung, McGorry y van Os han intentado, con su artículo publicado en Psychological Medicine (Lessons learned from the psychosis high-risk state: towards a general staging model of prodromal inter-vention) (7), dar alguna respuesta a esta pregunta. Tras revisar críticamente los datos epidemiológicos del estado de alto riesgo (high- risk) de psicosis y evaluar qué mo-delo de intervención prodrómica es el más idóneo en salud mental, concluyen que lo importante no es centrarse únicamente en

los síndromes de alto riesgo psicótico, sino en focalizar la intervención temprana en el amplio síndrome del distrés mental tempra-no, es decir, en ofrecer intervenciones espe-cíficas para cada fase.

En la figura 9 se intenta ilustrar ambas perspectivas y la posibilidad de prevención –y tratamiento- en tres cursos evolutivos (leve, moderado, grave).

El riesgo de transición a psicosis varía para los diferentes grupos investigadores, pero el hecho es que este riesgo existe, sin excep-ciones. La figura 10 muestra que el grupo de Yung ofrece la estimación menos optimista. De todas formas, es posible que exista un sesgo temporal en la estimación de las tasas de transición a psicosis. En los estudios más antiguos (p.ej., Yung et al, 2004), las tasas


Figura 8. Modelo de síntoma prodrómicos.

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son mayores, mientras que en estudios re-cientes parecen menores (4). Se ha especula-do mucho al respecto, y una posibilidad sería que el hecho de estar acudiendo a un centro de intervención precoz donde se realiza una intervención intensiva de apoyo podría dis-minuir el riesgo de transición a psicosis. Por este motivo, estudios recientes realizados en centros donde se realiza una intervención precoz con personal especializado podrían explicar un descenso de las tasas de transi-ción a psicosis en los últimos años.

También de gran factor de impacto ha re-sultado ser el artículo de Fusar-Poli et al. publicado en la revista del Journal of the

American Medical Association dedicada a psiquiatría, JAMA Psychiatry, en 2015 ( Heterogeneity of psychosis risk within sub-jects at clinical high risk. Meta-analytical stratification). Según este metaanálisis (8), la población con síntomas psicóticos inter-mitentes limitados breves, los BLIPS (brief limited intermittent psychotic symptoms, más arriba mencionados), representaría un subgrupo de riesgo diferente del de la po-blación con síntomas psicóticos atenuados, los APS (attenuated psychotic symptoms). El trabajo también considera establecido que el subrupo con GRD (genetic risk and deterioration syndrome) es infrecuente y no

Javier Labad

Figura 9. Prevención, estadio de distrés mental no específico/específico y estado de alto riesgo psicótico hacia esquizofrenia u otros síndromes.



Figura 10. Riesgo de transición a psicosis (%).

Yung et al,154 2004Cannon et al,74 2008Riecher-Rössler et al,127 2009Demjaha et al,155 2010

Ruhrmann et al,45 2010Ruhrmann et al,45 2010 (projected)Ziermans et al,58 2011

Combined

Days

Tran

siti

on R

isk,

%

1000 300 400 500 600 700 800200

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

se asocia a un riesgo incrementado de psi-cosis. Al mismo tiempo se reconoce que el riesgo metaanalítico de estos subgrupos y de la población con síntomas básicos conti-núa siendo desconocido. Los autores conclu-yen que a medida que avancen los estudios de estratificación en estos diferentes sub-grupos podrá aspirarse a actualizar las guías sobre alto riesgo de psicosis (clinical high risk [CHR] for psychosis). En la figura 11 se muestra la estratificación metaanalítica de sujetos con ultra alto riesgo de psicosis (ultra-high risk).

A la vista de tales resultados no ha de extrañar que ya en 2003 Pelosi y Birchwood plantearan en el British Journal of Psychia-try (9) una pregunta esperable: ¿es la inter-vención temprana en psicosis un derroche de recursos valiosos? (Is early intervention for psychosis a waste of valuable resources?)

En la respuesta, como casi siempre, hay división de opiniones, según veamos el vaso medio vacío o medio lleno. Los que están en contra de las intervenciones tempranas en psicosis aducen que no todos los pacien-tes la desarrollan. Y sobre todo, sostienen,

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con la proliferación de estas intervenciones se estaría favoreciendo el sobretratamiento con medicación antipsicótica, causante de efectos adversos a largo plazo potencial-mente graves. Otro punto en contra hoy día no desdeñable es que estas intervenciones pueden alimentar el estigma. Y otro más en contra es el económico, por el excesivo consumo de recursos que las intervenciones tempranas en psicosis podrían conllevar. Y finalmente, los detractores de dichas in-tervenciones señalan que en todo caso los servicios de intervención precoz solamente serían capaces de atender una parte de pa-cientes en riesgo de psicosis.

A favor de las intervenciones tempranas en psicosis hay tres argumentos clave. El primero es que la DUP ha demostrado ser un claro factor pronóstico negativo. El segundo estriba en la importancia de realizar una in-tervención precoz para así reducir el riesgo de suicidio en población joven. Y el tercer argumento a favor es que un abordaje inten-sivo y multidisciplinar facilita la vinculación y maximiza la respuesta terapéutica, evitan-do la cronificación de la sintomatología.

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Figura 11. Metaanálisis de sujetos con ultra alto riesgo (ultra-high risk).

BLIPS or BIPS APS GRD CHR-

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,4

Follow-up Time, mo

PORC

ENTA

JE P

ACIE

NTE

S

6 12 24 36 ≥48

APS indicates attenuated psychosis symptoms; BIPS, brief intermittent psychotic symptoms; BLIPS, brief limited intermittent psychotic symptoms; GRD, genetic risk and deterioration syndrome; CHR-, not at clinical risk for psychosis. Error bras indicate 95% CI.


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6. ¿Son los EMAR un modelo útil para generarconocimiento?

Actualmente se considera demostrado que la esquizofrenia es un trastorno del desarro-llo con cambios biológicos detectables ya antes del inicio de la enfermedad (10). En la

figura 12 se ilustran algunos de estos cam-bios evolutivos. Por lo tanto, el disponer de una población de estudio como los EMAR, que presentan una transición a psicosis en 20-30% antes de los 2 años, permite el estu-dio de marcadores premórbidos tanto a nivel clínico como biológico, en relación con el riesgo de desarrollar una psicosis.


Figura 12. Cambios del volumen de sustancia gris durante el desarrollo normal, y de las sinapsis prefrontales y la mielinización durante la esquizofrenia.

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Figura 13. Funcionamiento cognitivo en sujetos de alto riesgo clínico que luego desarrollaron psicosis (HR-T [T por transición a psicosis]), comparados con los que no desarrollaron un trastorno psicótico (HR-NT [no transición a psicosis]).

Cognitive functioning in clinical high-risk subjects who later developed psychosis (HR-T) compared with HR subjects who did not develop a psychotic disorder (HR-NT). Hedges' g scores (mean and 95% CI) across cognitive domains ara given (negative values indicate worse performance in HR subjects who later developed psychosis compared with HR subjects who did not develop a psychotic disorder). The dotted red line (Hedges' g=0) indicates no significant difference between HR-T and HR-NT. AT indicates attention; EF, executive functioning; GI, general intelligence; PS, processing speed; VF, verbal fluency; ViM, visual memory; VM, verbal memory; WM, working memory.

WM-0,650

-0,550

-0,450

-0,350

-0,250

-0,150

-0,050

0,050

0,150

GI EF VF PS AT ViM VM

Hed

ges'

g S

core

, Mea

n (9

5% C

I)

Entre los síntomas clínicos más estudiados se encuentran las habilidades cognitivas. Dado que la disfunción cognitiva es un sínto-ma clave en los pacientes con esquizofrenia, existen estudios que han evaluado aspectos relacionados con la memoria en pacientes

con síntomas prodrómicos de psicosis. Tal como se puede observar en la figura 13, pro-cedente de en un meta-análisis de Fusar-Poli (11), las personas con estados mentales de alto riesgo (EMAR) muestran déficits cogniti-vos antes de presentar la enfermedad.



Figura 14. Mayor contracción de superficie cerebral en sujetos convertidores a psicosis comparados con los no convertidores.

Los EMAR presentan alteraciones cerebra-les estructurales. En el trabajo de Sun et al. de 2009 (12) se muestra cómo existe mayor velocidad de reducción de superficie cerebral

en milímetros por año en regiones prefronta-les dorsolaterales de personas con EMAR que hacen la transición a psicosis. Lo ilustra la figura 14.

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Javier Labad

Figura 15. Aumento de la difusión mediana (en azul) y radial (en rojo) en CHR.

Y en el trabajo reciente, de 2014, de von Hohenberg et al. (13) se observa un aumento de la difusión mediana (en azul) y radial (en rojo) en CHR. Lo ilustra la figura 15. Estos

estudios sugieren que existen alteraciones cerebrales estructurales previas al desarrollo de la psicosis, lo que encaja con el modelo del neurodesarrollo de la esquizofrenia.



El modelo de vulnerabilidad-estrés ha sido uno de los más utilizados desde un punto de vista académico para explicar el desarro-llo de una psicosis. Es conocida la relación entre los acontecimientos vitales estresantes y la precipitación de un trastorno psicótico. Por este motivo, resulta de interés estudiar biomarcadores biológicos relacionados con el estrés como el cortisol o los factores in-flamatorios. En un estudio prospectivo que siguió a personas en riesgo de desarrollar una psicosis (14), de forma basal los EMAR presentaron niveles de cortisol más elevados que los controles sanos (figura 16). El estado clínico al final de seguimiento se relacionó con los niveles basales de cortisol. Aque-llos pacientes que desarrollaron una psicosis presentaron niveles de cortisol significativa-mente más elevados que controles sanos. En otro estudio realizado por el Equipo de Inter-

vención Precoz de Reus (Institut Pere Mata), la respuesta de cortisol al despertar se asoció con un riesgo de transción a psicosis (15). Esta medida del eje hipotálamo-pituitario-adrenal, que de forma fisiológica existe un pico de secreción a los 30 minutos tras el despertar, se ha planteado como una medida de la reactividad del eje. Los pacientes EMAR que desarrollaron una psicosis, al inicio del seguimiento mostraron una hipersecreción de cortisol a los 30 minutos del despertar. Recientemente ha cobrado importancia el pa-pel de los factores inflamatorios, que pueden considerarse también biomarcadores relacio-nados con el estrés, en la etiopatogenia de la esquizofrenia, dando lugar a la hipótesis in-flamatoria de dicho trastorno. En un estudio también realizado en el Institut Pere Mata (16), se hallaron niveles elevados de inter-leucina-6, una citocina pro-inflamatoria,

Figura 16. Las personas con EMAR presentan alteraciones bioquímicas relacionadas con cortisol y marcadores inflamatorios.

Incremento de niveles de cortisolWalker et al, 2013

.0

.25

.20

.15

.10

.5

Error bars: +/- 1 SD

Mea

n Ba

selin

e Co

rtis

ol (

ug/d

L)

Control

*

CRH

* p<0.05

.0

.30

.20

.10

Error bars: +/- 1 SD *

Mea

n Ba

selin

e Co

rtis

ol (

ug/d

L)

Control ProdromalProgression

PsychoticRemission Symptomatic

Group

122


Incremento de la respuesta de cortisol al despertarse

Labad et al, 2015

0

30

35

40

25

20

15

10

5

Saliv

ary

cort

isol

(nm

ol/L

)

0 30 60

Time after awakening (minutes)

ARMS-NPHS

ARMS-P

Incremento de niveles de IL-6Stojanovic et al, 2014

0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Inte

rleuk

in-6

ser

um le

vels

(pg

/mL)

Healthy controls At-risk mental states Psychotic disorders

tanto en pacientes con un trastorno psicóti-co de inicio reciente como en personas con un EMAR, respecto a controles sanos (figura

16). Estos datos apuntan a un estado proin-flamatorio de la psicosis en fases tempranas de la misma, incluso antes de la transición.

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7. Cannabis y riesgo de psicosis: interacción genético-ambiental en personas vulnerables

Y llegamos al ejemplo más pertinente para esta Jornada: el riesgo de psicosis por uso de cannabis. Pues bien, existe un amplio consenso científico actual en lo siguien-te: en personas vulnerables, la interacción genético-ambiental determina riesgo de psi-cosis por consumo de cannabis. Numerosos trabajos lo atestiguan, y una revisión como la de Suzanne Gage et al. (17) en Biologi-cal Psychiatry (Association between canna-bis and psychosis: epidemiologic evidence) que es reciente, de 2015, considera fuera de duda la evidencia epidemiológica existente al respeto. Esta evidencia se considera sufi-cientemente robusta como para poderla dar por sentada en el ámbito de la salud pública. Al mismo tiempo, esta y otras publicaciones científicas animan a que se estudie la mag-nitud del riesgo de psicosis, así como el di-ferencial de riesgo entre el consumo de las diversas preparaciones de cannabis y, relacio-nándolo con las personas con EMAR, el obje-tivo no puede ser otro que identificar grupos poblacionales particularmente susceptibles a los efectos del cannabis en la psicosis.

Al respecto debe citarse aquí el trabajo de 2004 (figura 17) acerca de la relación entre cannabis (y sus tipos) y la edad de inicio de psicosis, con una N de 410 primeros episo-dios psicóticos (Daily use, especially of high potency cannabis, drives the earlier onset of psychosis in cannabis users). Lo publicó en el Schizophrenia Bulletin (18) el grupo liderado por la psicóloga Marta DiForti y el conocido psiquiatra Robin Murray (figura 17) y se con-sidera un estudio clásico sobre el tema.

Más reciente, de 2015, es el trabajo de Leon French et al. (19) (Early cannabis use, polygenic risk score for schizophrenia and brain maturation adolescence) publicado por

el Journal of the American Medical Associa-tion, en donde se estudia la relación entre el consumo de cannabis y la maduración cere-bral de los adolescentes en términos de gro-sor del córtex cerebral, y el riesgo genético (polygenic score) de psicosis. La conclusión es que en relación al grosor cortical, la inte-racción entre consumo de cannabis y riesgo genético existe, y que el uso de cannabis se asocia a un menor grosor del córtex cerebral en los sujetos de mayor riesgo genético, como se ha puesto de manifiesto en la replicación de esta investigación en tres diferentes po-blaciones.

8. Conclusiones

Las conclusiones que se pueden extraer de esta línea de investigación en torno a la fase incipiente de la psicosis esquizofrénica son esencialmente las tres siguientes:• El concepto de Estado Mental de Alto Ries-

go (EMAR) puede ayudar a detectar perso-nas que sean vulnerables al riesgo de evo-lucionar a psicosis

• El estudio de predictores clínicos y bioló-gicos de transición a psicosis en sujetos con EMAR permite generar conocimiento e identificar factores pronósticos en indivi-duos vulnerables.

• El consumo precoz de cannabis durante periodos de maduración cerebral, es decir, durante la adolescencia, puede modular la asociación entre el uso de cannabis y el riesgo de psicosis en personas con una ma-yor vulnerabilidad genética.


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Figura 17. Estudio de la relación entre cannabis (y sus tipos) y la edad de inicio de psicosis.

32

31

30

29

28

27

26

25

24

231

Mean age (yrs) of onset of psychosis by degree of exposure to cannabis

31.4(SD 9.9;M=30.0)

29.5(SD 8.9;M=27.4)

31.1(SD 9.5;M=29.8)

26.5(SD 7.6;M-=25.3)

25.2(SD 6.3;M=24.6)

hash everyday

never used cannabishash at week ends or less

skunk at week ends or lessskunk everyday

1

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

20 30 40 50 60

Differences Rates of onset of Psychotic disorders by age at first use of cannabis

age at 1st use >15 yrsage at 1st use >=15 yrs

Analisys time



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