reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi
DESCRIPTION
Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi . Lennart Jacobsson. DIPOSITION. Reumatologi – allmän del Smärtsyndrom Artros Farmakologi – analgetika, NSAID Inflammatorisk sjukdom (RA, AS, gikt, SLE) Anti-inflammatoriska läkemedel Kortison Immundämpande läkemedel - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi
Lennart Jacobsson
DIPOSITION
• Reumatologi – allmän del– Smärtsyndrom– Artros– Farmakologi – analgetika, NSAID– Inflammatorisk sjukdom (RA, AS, gikt, SLE)
• Anti-inflammatoriska läkemedel– Kortison– Immundämpande läkemedel
• Gikt och dess behandling
VAD ÄR REUMATOLOGI?
• Läran om rörelse- och stödjeorganens medicinska sjukdomar, d v s sjukdomar engagerande skelett, leder, muskler och senor.
HUR MÅNGA LIDER AV VÄRK FRÅN RÖRELSEAPPARATEN?Bland 50-70-åriga Malmöbor har 40% värk mer än 6 veckor under 1 år. Orsakerna fördelar sig enligt följande:
Skuldervärk 7%
"Friska" 60%
Infl ledsjd 2%
Ledvärk 5%
Tendiniter 5%
Artros 8%Ländryggsvärk6%Nackvärk 6%
Fibromyalgi 1%
Vad är Smärta?Smärta är en obehaglig sensorisk eller emotionell upplevelse till följd av verklig eller möjlig vävnadsskada eller beskriven i termer av sådan skada. Smärtan är alltid subjektiv och kan uppträda i frånvaro av vävnadsskada IASP
Tenderpoints vid Fibromyalgi
För diagnosen fibromyalgi krävs att 11 av 18 ”tenderpoints” är positiva, dvs smärtande vid palpation med ett tryck på 4 kg/cm2
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74Åldersintervall
%
Kvinnor
Män
Smärta och ålder
Modell för kronisk smärta
Förändringar i centrala nervsystemets smärt-reglering som gör att symtomen kvarstår under lång tid även om bakomliggande orsaker undanröjs
3. Neurohormonella förändringar
1.Sårbarhet - biologisk - inlärd
KönEtniskt ursprungArvLivsstilFysisk inaktivitetRökning
SkadaOlyckaLångvarig fysisk belastningInfektionerRökning
Psykosocial situationLångvarig stress i arbete eller privatlivKrav – Kontroll – KasamYrkeslivFamiljeliv Personligt stöd
2. Påverkan
• Tryptizol® 25-50 mg t n medför minskad värk- mycket måttlig effekt.
• Cymbalta® (Serotonin/NA-hämmare)• Lyrica ® (gabapentin)• Fysisk träning med låg belastning medför ökat
välbefinnande och bättre funktion.• Värme upplevs av många patienter som positivt.• Beteendepåverkan att ändra patienternas
copingbeteende - beteendeterapi.• Analgetika har tveksam effekt, möjligen med
undantag av blockad av NMDA receptorer på ryggmärgsnivå med t ex ketamin, alkohol (?).
• Alternativa behandlingar??
Behandling
Artros • Kliniska fynd:
– Belastningsrelaterad smärta. Ringa morgonstelhet.– Vid u s rörelseinskränkning samt ev osteofyter. Inga
inflammationstecken.– Röntgenologiskt broskreduktion med lednära osteofyter och
lednära skleros.• Leddistribution:
– Distala interfalangealleder (Heberden).– Proximala interfalangealleder (Bouchard).– Karpo-metakarpofalangealled I (tumbas).– Höftled.– Knäled.– Metatarsofalangealled I (hallux rigidus).
Artros• Etiologi:
– Ålder – Ärftliga faktorer
• 40-65% i höfter/knä• Ett fåtal kända mutationer av kollagen
– Hormonella faktorer/kön• Kvinnlig dominans i händer, knä• Ofta debut efter menopaus
– Obesitas • Spec knä OA
– Trauma• Idrott (tennis, fotboll, löpning)• Yrke (lantbrukare, gruvarb., byggnadsarb., brandmän etc)
Artros• Behandling:
1 Analgetika2 Avlastning, (inkl sjukgymnastik)3 Operation4 Ev i framtiden farmakologisk behandling5 Artrox?
ANALGETIKA VI ANVÄNDER
• COX-hämmare (cox1 respektive cox2)– Selektiva COX-2-hämmare (Arcoxia®, Celebra®)– Oselektiva (=nsNSAID; Diklofenac, Naproxen®,
Brufen® etc)– Kontraindikation: ASA överkänslighet– Biverkningar: magsår, vätskeretention, hypertoni,
ökad blödningsbenägenhet– Försiktighet vid njursvikt, hjärtkärlsjukdom,
tidigare magsår, IBD
Thalamus
Hjärnan
Ryggmärgen
Perifer vävnad – t.ex muskel
-Beröring A-beta
• Perception (varseblivning)• Kognition (tanke/minne)• Emotion (rädsla/oro/depression)• Beteende (t.ex undvikande)
-Nociceptor A-delta C-fibrer
Vävnads-skada
Beröring
Nociceptiva systemet
Smärta
• Endorfiner• Serotonin• Noradrenalin
ANALGETIKA VI ANVÄNDER
Paracetamol (t ex Alvedon®, Panodil®)– ”Perifert” verkande– Biverkningar: Få– ”Smalt terapeutiskt fönster”. 10 gr (Speciellt om
kombinerat med alkhol kan räcka för akut leverskadaTradolan (tex Tramadol®, Tiparol®)
– ”Centralnervöst” verkande– Biverkningar: yrsel, illamående, dåsighet– Försiktighet till äldre och vid missbruksbenägenhet
Inflammatoriska reumatiska sjukdomar
• RA 40% (alla leder, spec. händer/fötter)• Spondylartriter (rygg och ibland
höfter/knä/fötter)• Akuta artriter (akut i en eller ett par leder tex gikt)• Reumatiska systemsjukdomar
– SLE (småkärl i hud och inre organ)– Sjögrens syndrom (körtlar) – Sklerodermi (fibros i hud, lungor och andra inre organ)– Polymyosit (muskler)
Kronisk ledgångsreumatism –reumatoid artrit (RA)
RA – early disease
RA – late destructive (untreated) disease
Radiographic abnormalities
Progress of disability
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
Bad
Good
Total functional decrease
Due to destruction
Due to inflammation
TIME (yrs)
RA – patofysiologi (synovit)
Leukocyt: B-cell, T-cell, Makrofag, GranulocytAPC: Antigen Presenterande Cell Makrofag: Huvudsakliga TNF/IL-1 producenten, vilket leder till inflammation/vävnadsnedbrytningOsteoklaster: Benedbrytande cellerKondrocyter: Kan bilda brosknedbrytande enz
APC
T Granulocyt
Kondrocyt
Osteoklast
TNFIL-1Il-6
Mak
rofa
gB
HLA
X
Rituximab
Abatacept
Inflammatorisk ryggsjukdom – Spondylaartrit
(Bechterews sjd eller Ankyloserande spondylit är den svåraste varianten)
APS – sen sjukdom – ”enkel” diagnos
Time (years)
Back pain Back pain
Radiographic sacroiliiits
Back pain
Syndesmophytes
Radiographic stagePre-radiographic stage(axial undiff. SpA)
Modified New York Criteria 1984
Rudwaleit et al Arthritis Rheum 2005;52:1000-8
From Axial SpA….to AS
Röntgen av SI-lederna CT av SI-lederna
MRI (T1) av SI-lederna MRI (STIR) av SI-lederna
VASKULITER
Sjukdomar karakteriserade av vaskulit
• SLE• Primära vaskuliter
– Temporalisarterit– Wegeners sjd (Granulomatös angit)– Polyarteritis nodosa– Mikroskopisk polyangit
Lennart Jacobsson
SLE - klinik
HudSlemhinnor Leder
Pleurit/perikardit
Njurar/CNS/arterit
Lennart Jacobsson
”Immunologisk hyperreaktivitet”
Behandling
Patofysiologi
Klinik
Bidragandeetiologi
Klorokinfosfat (hud, leder)KortisonEv tallidomid
MetotrexatAzatioprinCiklosporinCellcept® etc
- IV pulsbehandl (cyklofosfamid)- Rituximab ®
”Lindriga manifestationer: Sjögrens syndrom, kutan SLE
AkutSLE skov
Apoptos ANAÖkad specificitet,affinitet + ändrat isotyp mönster
Immun-komplex
Upptag i RESÖkad α-IFN prodÖkad
svårighetsgrad av immunologisk reaktion
Ökad apoptos
En förskjutning från Th1 till Th2 svar
Heriditär C2-bristHeriditär C4-brist (rel.vanl.)C1q antikrFc receptor polymorfism
Minskat upptag av IK i mjältenMinskad IK transportförmåga hos erytrocyter
BEHANDLING MED IMMUNDÄMPANDE LÄKEMEDEL
lipolys
katabolism
glukoneogenes
hypertoni
KORTISON – reglering/effekter
Blockerar frisättning av cPLA2,vilket leder till bildning av PGE2 och leukotriener
Blockerar effekten av NfκB i Cellkärnan och därigenom prodav proinflammatoriska cytokiner(TNF, IL1 etc), men blockerarockså transkriptionen av en mängd ”nyttiga” produkter
Inducerar produktion av anti-inflammatoriska cytokiner
KORTISON verkningsmekanism
KORTISON - BIVERKNINGAR
Ulcus bara vid samtidig NSAID
Tänk på sepsis och atypiska inf
OSTEOPOROSPROFYLAX!
Extra hydrokortison vid akutsjukdom
KORTISON PREPERATGENERIKA ”ENDOGEN
PROD.”MINERAL
KROTIKOIDBIOL
t½ANVÄNDNING
Hydrokortison 25 mg Ja 8-12 Substution
Prednisolon ca 5 mg Ja 12-36 Långvarig anti-inflammatorisk behandling
Betametason ca. 0,6 mg Nej 36-72 AllergiAstma
Reumatiska sjukdomar som behandlats med immundämpande läkemedel (DMARDs)
• Reumatoid artrit• Odifferentierad polyartrit• Psoriasisartrit• Ankyloserande spondylit• Odifferentierad spondylartrit• Juvenil kronisk artrit
• SLE• Wegeners granulomatos• Mikroskopisk polyangit• Churg-Strauss sjukdom• Polyarteritis nodosa• Jättecellsarterit• Systemisk skleros• Primärt Sjögrens syndrom
Behandlingsprinciper vid RAMTX + ev Kortison
Otillräcklig effekt
Biologiskt läkemedel- TNF hämmare- Rituximab- Abatacept- IL-6 hämmare- Hämmare av IL-1, IL-17?
Annat DMARD- Antimalariamedel - Sulfasalazin- Ciklosporin- ”Guldsalt”- Leflunomid
METOTREXAT• Verkningsmekanism (oklar)
– Inhib av dihydrofolat reduktas (hämmad celldelning)– Inhib av AICAR* Ökad cAMP produktion anti-inflamatoriskt svar– ( Th1 cytokiner, Th2 cytokiner)
• Effekt– Anti-inflammatorisk, effekt kommer efter tidigast 6-8 veckor
• Biverkningar– Illamående– Leverpåverkan (om stegring av s-ALAT 2-3 ggr dosminskning)– Pneumonit (1-2%/år), Behandling: Utsättning av MTX + steroider– Benmärgshämning (bara vid samtidig njur insufficiens)
• Dosering– 10-25 mg 1 dag per vecka!!!!– Folsyratillskott 2 dagar per vecka (T Folacin 5mg) för att minska
biverkningsrisken
*) Ett enzym som bidrar till nedbrytningen av adenosin intracellulärt
TNF-hämmareVerkningsmekanismer för TNF:
Produktion av andra inflam cytokiner ex IL-1Produktion av adhesionsmolekyler på endotel och rekrytering av leukocyterProduktion av kemotaxiner – attraktion av inflam cellerTillväxt av synovian – pannusbildningProduktion av metalloproteinaser - bryter ned brosk & benHÄMNING av ovanstående resulterar i MINSKAD ben & broskdestruktion
Preparat (adminstrationssätt):- Etanercept (Enbrel®), ges subkutant 1g/vecka- Infliximab (Remicade®) ges iv var 8:e vecka- Adlimumab (Humira®) ges subkutant var annan vecka- Certolizumab (Cimzia ®) ges subkutant var annan vecka- Golimumab (Simponi®) ges subkutant var 4:e vecka
Biverkningar:- Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk (spec TB)-Indikationer:-RA, Spondylartriter, (svåra uveiter, aortitiet etc)-Psoriasis-Mb Crohn
Övriga ”biologiska” preparatRituximab (Mabthera®):- Anti-CD20 antikropp, cytotoxisk mot B-celler- Ges iv var 6:e månad,- Långsamt insättande effekt- Biverkningar: Infusionsreak., på sikt ev hypogammglobulinemi- Indikationer: KLL, Lymfom, RA, (SLE, småkärlsvaskulit)
Abatacept (Orencia®):- Blockerar reversibelt ko-stimulering av T-celler via CTLA4-Ig- Ges iv var 4:e vecka,- Effekt kommer över 2-3 månader vid RA- Biverkningar: Infusionsreaktioner, lätt ökad infektionsrisk,- Indikationer: RA,
Övriga ”biologiska” preparatTosilizumab (Roactemra®):- Binder till IL-6-receptorn och hindrar IL6 bindning- Ges iv var 4:e vecka,- Effekt kommer över 2-3 månader vid RA (CRP normaliseras direkt)- Biverkningar: Infusionsreaktioner, tendens till leukopeni, leverpåverkan, lipidstegring- Indikationer: RA
Kineret (Anakinra®):- Binder till IL-1-receptorn och hindrar IL1 bindning- Ges subkutant dagligen!!- Relativt snabbt insättande effekt- Biverkningar: Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk- Indikationer: RA, (”familjära febersjukdomar”, akut gikt)
AntimalariamedelVerkningsmekanism/historik:- Användning vid RA och SLE sedan 1950-talet- Ackumuleras i vesikler i leukocyter – effekt på antigenpresentation?- Full effekt först efter 4-6 månader
Preparat (adminstrationssätt):- Hydroxyklorokin (Plaquenil®) dagligen 2-4 mg/kg per oralt
Biverkningar:-Toxiska retinainlagringar?, huvudvärk, yrsel, illamående
Indikationer:- RA (förhindrar ej leddestruktion men dämpar inflammation)- SLE (förebygger skov, speciellt effektivt mot hudsymptom)
SulfasalazinVerkningsmekanism:• Utvecklat av Nanna Svartz & Pharmacia på 1940-talet• Konceptet bygger på kombination av sulfa och salicylsyra• Påvisade effekter: blockering av reaktiva syreradikaler i makrofager, nedreglering av leukotriener
Preparat (adminstrationssätt):- Sulfasalazin (Salazoprin®) dagligen 500 mg 2-3 x 2 per oralt
Biverkningar:- Illamående, buksmärtor, huvudvärk, cytopeni (de första mån), urtikariell hudreaktion, hepatit, nedsatt spermamotilitet
Indikationer:• Använt sedan länge vid inflammatorisk tarmsjukdom• Från slutet av 1970-talet: RA (förhindrar leddestruktion), • SpA, Psoriasisartrit (sannolikt liten effekt)
Ciklosporin /TacrolimusVerkningsmekanism:• Calcineurinhämmare – inhiberar transkription av cytokiner och cytokinreceptorer• Nedreglering av IL-2 receptor och IL-1 receptor• Hämmar APC – T cellsinteraktion och T cellsaktivering• Kraftig effekt på cellulär immunologi utan benmärgshämning
Preparat (adminstrationssätt):- Ciklosporin (Sandimmun®), Takrolimus (Prograf®) ges per oralt
Biverkningar:- Hypertrikos, hypertoni, GFR-sänkning (njurar), kärlpåverkan, hyperlipidemi, gingivahyperplasi, tremor- VANLIGT MED LÄKEMEDELSINTERAKTIONER!
Indikationer:• Organtransplantation• RA, (SLE-nefrit, vaskulit)
Behandlingsprinciper vid SpondylartritMTX + ev Kortison
Otillräcklig effekt
Biologiskt läkemedel- TNF hämmare- Rituximab- Abatacept- IL-6 hämmare- Hämmare av IL-1, IL-17?
Annat DMARD-Antimalariamedel- Sulfasalazin?- Ciklosporin- ”Guldsalt”- Leflunomid
Behandlingsprinciper vid SKOV av svår SLE och småkärlsvaskulit
CYKLOFOSFAMID iv + Kortison hög dos(ev plasmaferes om s-kreat > 500 mikromol/lit)
Om remision Otillräcklig effekt
Efter 4-5 mån skifte till:- Azatioprin eller- Metotrexat
Försök med:- Mykofenolatmofetil- Rituximab
Behandlingsprinciper vid lättare SLE skov och i ”lugn” fas
Mot akut skov: Kortison i 1-3 månader
För att förhindra nya skov: - Antimalariamedel- Metotrexat (om mkt artriter)- Mykofenolatmofetil (om klorokin inte räcker)- Ciklosporin (om klorokin inte räcker)
Cyklofosfamid (Sendoxan®)Verkningsmekanism:• Pro-drug• Aktiveras genom leverns Cytochrome P450 • Ingriper i syntesfasen och blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin
Preparat (adminstrationssätt):-
Biverkningar:-
Indikationer:-
CellcykelG1
S
G2
M
Cyklofosfamid (Sendoxan®)Verkningsmekanism:• Ingriper i Syntesfasen o blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin
Preparat (adminstrationssätt):- Cyklofosfamid (Sendoxan®) ges per oralt dagligen eller intravenöst var 3-4:e vecka
Biverkningar:• Anemi, • Leukopeni; kommer 10-12 dagar efter administrering – dosrelaterad• Infektionsrisk om leukopeni!• Störd spermatogenes, Amenorré • Hemorrhagisk cystit (ge sulfhydrylinnehållande substans iv samtidigt med dropp; Mesna® Uromitexan)• Alopeci
Indikationer:- Svår SLE eller småkärlsvaskulit
Azatioprin (Imurel®)Verkningsmekanism:Interagerar med nukleotider i cellcykel, reducerar proliferation av lymfocyter
Preparat (adminstrationssätt):- Azatioprin (Imurel®)
Biverkningar:- Cytopeni, leverskada, Illamående, pankreatit- Genetiskt betingad låg TPMT nivå (transpurin-S-methyltransferas)
Indikationer:- Används som ”steroidsparare” vid kronisk kortison behandling- Organtransplantation (ersatt alltmer av Cellcept®)
Mykofenolatmofetil (Cellcept®)Verkningsmekanism:• Selektiv icke-kompetitiv reversibel enzymhämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas• Hämmar nysyntes av guanosinnukelotid utan att inkorporeras i DNA (purinsyntes)• Cytostatisk effekt på T- och B-lymfocyter
Preparat (adminstrationssätt):- Mykofenolatmofetil (Cellcept®) ges per oralt
Biverkningar:• Leukopeni – Infektioner, Anemi, Diarré, Magsår, Hudcancer
Indikationer:• Vid organtransplantation• SLE-nefrit• Vaskulit
GIKT
Klinik• LEDSJUKDOM:
– Akut debut ofta nattetid(intraartikulär dehydrering)– Intensivt smärtsam mono- oligoartrit– Oftast MTP 1, fotleden, knäleden.(Lokala faktorer i dessa
leder avgör lokalen.)– Rodnad, värmeökning, periartikulär svullnad kraftigt
ömmande.– Feber, frysningar, sjukdomskänsla.– Spontan förbättring efter 12-tim till 1-2 veckor.
• ÖVRIGT:– Tofi??– Anna komorbiditet: njurfunktion, metabolt syndrom
Klinik
Tophi
Diagnostik• Klinisk bild• Analys av ledvätska eller tofi efter kristaller!!• Serum - urat - men 1/3 av pat kan ha normalt S-urat
under en gikt attack!!• Imaging
– Röntgenförändingar efter flera år – Ultraljud eller dual eneregy CT (i tidigare skede)
Möjliga behandlingsalternativ gikt
Purin omsättning (resultat av cell-nedbrytning i kroppen)
Xanthine
Urinsyra
Njuravsöndring
Uricosuri
Löslig urinsyra, I överflöd
Allantoin
Urat deposition, tophi
Inflammation
Gastrointestinal avsöndring
Anti-inflammatorska läkemedel
>420 µmol/L
Behandling av gikt - läkemedel
• Akut– NSAID – indometacin, naproxen– Kortison peroralt (25 mg i 5 dgr /
intraartikulärt)– Kolkicin, 0,25-0,5 mg x 3– IL-1B blockad – kanakinumab – Ilaris,
subcutan inj, OBS – hög kostnad
Möjliga behandlingsalternativ gikt
Purinomsättning
Xanthine
Urinsyra
Njuravsöndring
Uricosuri
Xanthine oxidas inhibitor
Löslig urinsyra, I överflöd
Allantoin
Urat deposition, tophi
Inflammation
Gastrointestinal avsöndring
>420 µmol/L
Behandling av gikt – läkemedel - profylax
• Allopurinol - förstahandsmedel– Xantinoxidashämmare– Successiv dosökning tills urat<360 ug/L, kontrollera s-
urat ca var 3-4 vecka– Doser upp till 300-900 mg– Njursvikt – dosjustering– Hudutslag 2% av patienter – ge aldrig allopurinol igen
risk för dödlig utgång!– Lång tid att få tofireduktion– Sätt inte ut preparatet i första taget
Möjliga behandlingsalternativ gikt
Purinomsättning
Xanthine
Urinsyra
Njuravsöndring
Uricosuri
Xanthine oxidas inhibitor
Löslig urinsyra, I överflöd
Allantoin
Urat deposition, tophi
Inflammation
Gastrointestinal avsöndring
Urocosuriska läkemedel och föda
>420 µmol/L
Behandling av gikt - farmakologi
• Probenecid, andrahandsmedel– Uricosurisk effekt, – Blockerar enzymet URAT1, som i vanliga fall
gör så att urat reabsorberas i proximala tubuli– Njurstensrisk - dricka extra, uppehålla diures– Interaktionsproblem t.ex. paracetamol– Upp till x 4, minskad dos vid njursvikt
Behandling av gikt - farmakologi
• Febuxostat– vid allopurinolöverkänslighet - korsreagerar ej– ny xantinoxidashämmare– metaboliseras i levern,– tolereras bättre vid njursvikt– Godkänt i Sverige men ej prisförhandlat, svårt
att förskriva
Möjliga behandlingsalternativ gikt
Purinomsättning
Xanthine
Urinsyra
Njuravsöndring
Uricosuri
Xanthine oxidas inhibitor
Uricas
Löslig urinsyra, I överflöd
Allantoin
Urat deposition, tophi
Inflammation
Gastrointestinal avsöndring
Urocosuriska läkemedel och föda
>420 µmol/L
Behandling av gikt - farmakologi
• Pegloticas (pegylerat uricas) – används i USA, godkänt i Europa jan 2013 – ej tillgängligt i Sverige– Bryter ner urat (både lösligt och kristalldepositioner) till
allantoin, som är lättlösligt och utsöndras via njurar– Infusion (8 mg v.a.v. iv)– Immunogent -överkänslighetsreaktioner– Vid svårt engagemang med tophi / upprepade anfall
när annan behandling är kontraindicerad - njursvikt