INTOXICACIÓN CRÓNICA POR PLOMO

IMPACTO CLÍNICO BIOQUÍMICO EN EXPOCIÓN LABORAL

Autor: Arias, Marcelo

García, María Fernanda

Título: Enfermedad Profesional Saturnismo

Director: Dra. Echegaray, Liliana

Co - Director: Dr. García, Raúl Alberto

Unidad Académica: Universidad Católica de Cuyo

Palabras Claves : Saturnismo; Plomo, Marcador Biológico de Exposición; Marcadores Bioquímicos; Marcadores Inmunológicos.

Disciplina: Medicina, Bioquímica, Toxicología Laboral, Higiene y Seguridad Laboral.

Campo de Aplicación : Fábrica de acumuladores, Fábrica de cerámicos, Minería, Fábrica de municiones, Revestimiento de cables, Fábrica de láminas de protección contra los Rx, Fábrica de pinturas y pigmentos.

1

INTRODUCCIÓN

Los metales constituyen el principal grupo de sustancias tóxicas con mayor

incidencia sobre la salud, a través de la exposición ambiental y ocupacional. Para la

“USS. Agency for Toxic Substancies and Disease Registry”, el plomo ocupa el primer

lugar de la lista de metales pesados con mayor incidencia en la salud1, 2.

Se encuentra en fábricas de pinturas, fundiciones de plomo, fábrica de baterías,

soldaduras, en el agua por las cañerías, fabricación de cerámicas y vidrio, gases

provenientes de caño de escapes, minería, municiones, exposición a naftas2, 3, 8

El Pb se absorbe por vía respiratoria y digestiva; la vía percutánea es válida e

importante solo para los compuestos orgánicos que son liposolubles2, 4. La primera es la

más importante en el medio laboral, ya que se inhala humos, vapores y polvos.

Se elimina principalmente por riñón (80%), y secundariamente por saliva, sudor,

pelo y materia fecal. La lentitud de excreción y la no biodegradación conducen a

bioacumulación y, consecuentemente, mayores efectos tóxicos5.

Se considera expuesto al riesgo de plomo a todo trabajador que durante más de

30 días al año ejerce su actividad laboral en un ambiente con una concentración

ambiental de plomo superior o igual a 40 ug/m3 de aire, referido a 8 horas diarias y 40

semanales; en relación al nivel de plumbemia, aquel que presenta un valor igual o

mayor a 40 ug/dl en el caso de hombres y 30 ug/dl en el caso de mujeres en periodo

fértil2, 4, 6, 7.

El valor límite de la concentración ambiental de plomo se establece en 0.15 mg/m3

de aire referido a 8 horas diarias y 40 semanales, mientras que el de plumbemia se

establece en 30 ug/ dl. Si estos niveles son superados se debe alejarse al trabajador

del puesto habitual y de la exposición en general4, 6, 7.

Mecanismo de acción - Farmacodinámica

Los mecanismos de toxicidad de este elemento son básicamente dos4,6:

a.- Sustitución de metales esenciales, como calcio (Ca), hierro (Fe), zinc

(Zn), cobre (Cu); desplazando estos metales en numerosos tejidos, por ejemplo, en

2

huesos y sistema nervioso, da lugar a distintas patologías. A causa de poseer un radio

atómico similar al del Ca, penetra por los canales de este elemento en las membranas

celulares, principalmente del sistema nervioso9, 10, 11, 12, 13.

El desplazamiento de Ca en las mitocondrias conduce a insuficiencia

respiratoria celular y déficit energético (de ATP), y el del Ca de la calmodulina, bloqueo

de las enzimas que esta proteína activa10, 12, 13.

b.- inhibición de numerosas enzimas, lo que da lugar a distintos trastornos

según la enzima y su localización. El plomo cuando se hallan en forma iónica,

reaccionan con el ion sulfuro (S=), formando sulfuros metálicos extraordinariamente

estables y, consecuentemente, al unirse a los grupos tioles o sulfuros (SH-) de proteínas

y enzimas, estas quedan inactivas o inhibidas6, de la que se derivan numerosas

repercusiones patológicas. entre las enzimas que se encuentran inhibidas podemos

mencionar, ATPasa, las enzimas biotransformadora, d-aminolevulínico dehidratasa

(ALA-D), coproporfirinógeno-oxidasa, ferroquetalasa, adenilato ciclasa la piridimina- 5

nucleotidasa (5-PN)6, 14.

Manifestaciones Clínicas Generales

Los expuestos crónicamente pueden tener ribete de Burton que aparece en el 30

% de los pacientes intoxicados15, que es una línea de color pardo o negra sobre la

encía a nivel de reborde dentario, debido a la formación de sulfuro de plomo y restos

alimenticios en putrefacción. En el extendido de sangre se observa punteado basófilo

en los hematíes16; esto resulta de una inhibición de la piridimina- 5 nucleotidasa (5-PN) 14; que es una enzima citosólica que degrada el ARN, por lo este que se acumula el en

el citoplasma.

3

Figura 1. Relación de las manifestaciones toxicas por el plomo y la plombemia g/dl

MuerteEncefalopatía

anemia marcada

disminución de la longevidad

disminución de la síntesis de hemoglobinaneuropatías periférica

infertilidad en hombresnefropatías

aumento de la presión arterial sistólica

aumento de la coproporfirina urinaria ALA

disminución de la agudeza auditiva

aumenta la protoporfirina eritrocitaria (varones)aumenta la protoporfirina eritrocitaria (mujeres)

En la figura 1 se representa la correlación entre distintos niveles de plomo en sangre

en el humano expresados en microgramos de plomo por decilitro de sangre (ug/dl) y

distintas alteraciones patológicas observadas tanto en adultos. (adaptado de Klaassen

C. 200117).

Efectos tóxicos

Efectos cardiovasculares:

La exposición crónica a plomo produce hipertensión secundaria, arritmias,

miocarditis y fibrosis18. Existe mayor riesgo de mortalidad por enfermedades

cardiovasculares20.

La intoxicación con plomo causa hasta causaría hasta el 2% de casos de

hipertensión arterial8.

Se estima que un aumento al doble en los niveles de plomo en la sangre se asoció

con un aumento pequeño pero significativo de la presión arterial de 1.0/0.6 mmHg en un

meta-análisis de estudios en la población general y en individuos expuestos2.

150

100

50

40

30

20

10

4

Se han postulados diversas teoría que intentan explicar la hipertensión asociada al

plomo, entre la que se destacan un incremento de al actividad simpática

Westerink2002, el descenso de la expresión de los receptores adrenérgicos en el

musculo liso vascular y un incremento de estos en el tejido renal (Tsao D. 2000, Vaziri

N., 2004), la existencia de una inhibición de los factores relajantes (Carmignani, 2000;

Marquez M., 2001; Vaziri N. 1999), y un aumento de la actividad de la enzima

convertidora de angiotensina (Yaoxian D, 2001). Existen trabajos en que se le atribuye

que el metal produce una inhibición de la guanilato ciclasa soluble en el musculo liso

vascular (Curtois E., 2003; Marquez M., 2001) provocando un incremento de la

proliferación del musculo liso de los vasos y la reducción del mecanismo vasodilatador

mediado por oxido nítrico (NO) (Dorman R., 1999). También ha surgido evidencia de

que dosis bajas de plomo (0,1 a 100 ppm) producen aumento de la síntesis de radicales

libres (Curtois E., 2003; Marquez M., 2001, Vaziri N. 1999) lo que produce una

disminución de la biodisponibilidad del oxido nítrico.

Psiconeurotoxicidad:

El plomo es neurotóxico periférico y central, entre los mecanismos por los cual

causa daños en el sistema nervioso, podemos mencionar la peroxidación de lípidos, la

excitotoxicidad, las alteraciones en la síntesis, el almacenamiento y la liberación de

neurotransmisores (Ferrer A, 2003). Se le atribuye implicancia en la expresión y el

funcionamiento de receptores, las alteraciones en el metabolismo mitocondrial, la

interferencia con los sistemas de segundos mensajeros, los daños a las células

cerebrovasculares, la astroglía y la oligodendroglía, que causan defectos en la

mielinización(). Altera también, los canales ASIC (del inglés Acid Sensing Ion Channel)

que toma capital importancia en el daño de las neuronas periféricas (Garza A. -Carbaja

A., 2007Wemmie J Vukicevic M).

Los niveles de plomo en sangre pueden dar síntomas psiquiátricos presentándose

como cambios de carácter, irritabilidad, confusión, angustia, ansiedad y hostilidad. Se

considera que una plumbemia de 2.8 µg/dl puede asociarse a un 14% de probabilidad

de que se presenten estas manifestaciones (Rajan P; 2007 Dec 15;166(12):1400-8.

5

Epub 2007 Sep 6). Mientras que la dificultad en el aprendizaje, hiperactividad, y

cefaleas, encefalopatía y neuropatía periférica (Sanz Gallén P, 1988) son las formas

neurológicas más frecuentes.

Una de las áreas del Sistema Nervioso Central que exhibe mayor daño tras la

exposición pudiendo llegar aproducir es el hipocampo (agency for toxic substances and

disease registry, 2009, Hisamitsu) que explicaría parte de la sintomatología Vukicevic M

La encefalopatía es más habitual en los niños Lidsky T ya que ésta se debe a las

concentraciones de plomo en el momento de la exposición, siendo así de esta

mandera menos frecuente en el adulto (Poma P. 2008, Klaassen C. 2001). Las lesiones

de ésta parecen asentar sobre los capilares con necrosis de las células endoteliales

que tienen como consecuencia alteración en la permeabilidad vascular que posibilita

necrosis de neuronas con macrófagos que se encargan de eliminarlas y posterior

astrocitosis reactiva. En adultos suele producirse frecuentemente una

monomíoneuropatía (Batuman V, 1993). Normalmente se trata de nervios con gran

actividad motora como el radial. La neuropatía motora es más propensa a manifestarse

en corto plazo de exposición pero altas concentraciones de plomo.

Nefrotoxicidad:

Es una complicación que se da potencialmente en expuestos en exposiciones

prolongadas de 25 a 30 años y a niveles de exposición altos. La severidad de la

exposición al plomo se relaciona directamente con los efectos en el riñón, es un potente

inhibidor de procesos metabólicos, su capacidad para producir nefrotoxicidad radica en

que pueden entrar en las células tubulares ya sea solo o unido a metalotioneina.

Una exposición severa por un periodo breve se la asocia con alteraciones

reversibles de la función tubular proximal que se manifiestan con aumento de excreción

de glucosa, fosfatos, proteínas y cilindros (Agency of Toxic Substances and Disease

Registry, 2007; Talamoni M. 2004). Sin embargo, exposiciones continuas o repetidas

pueden conducir a nefropatía crónica (nefritis intersticial), que es generalmente

irreversible ( Wedeen, 2003, p. 495). Esto puede deberese que elplomo forma un

complejo plomo- proteína que se considera causante del daño a nivel tubular ((

6

Wedeen, 1975 y 2003) .También ocasiona un incremento en la reabsorción tubular

del ácido úrico, produciendo hiperuricemia y gota (Lin JL., 1994).

No existe alguna prueba de diagnóstico de daño renal temprano. Pero, para

evaluar la condición renal se emplea la creatinina en sangre y la prueba de la

depuración de la creatinina, ya que en algunos estudios describen un aumento

acelerado de la creatinina o disminución de la depuración de ésta cuando la plumbemia

es menor de 60 μg/dL (Staessen J., 1996; Tsaih S. 2004). Un aumento de diez veces

de la concentración del Pb en sangre se asocia con una disminución de 10 ml del

clearence de creatinina por minuto (Arnold R., 2009).

Hematológicos

La presencia del plomo disminuye la producción del núcleo hem, afectando

simultáneamente la de hemoglobina, debido a la inhibición de la dehidratasa del ácido

d-amino levulínico Kelada, S, 2001, reppeto 95, poma, 2 y la actividad de la

ferrochelatasa; ocasionando como consecuencia aumento del ácido d amino levulínico,

en sangre y plasma, así como también de la protoporfirina libre. Esta alteración de la

síntesis del núcleo hem afecta otros procesos biológicos del sistema nervioso, renal,

endocrino y hepático (Agency of Toxic Substances and Disease Registry, 2007).

Se estima que un nivel de plomo en sangre de 50 μg/dL en adultos con exposición

ocupacional y de alrededor de 40 μg/dL en niños, representan el umbral de anemia

(Agency of Toxic Substances and Disease Registry., 2007).

La anemia no es una manifestación temprana de la intoxicación con plomo; solo

se hace evidente con exposiciones altas y prolongadas. En casos de exposición

crónica, el plomo la produce, una anemia hipocrómica y normocítica o microcítica

asociada a reticulocitosis. También puede ocasionar anemia hemolítica (Poma. P.

2008).

Genito sexuales y reproductivo

El impacto de la exposición crónica al plomo en el varón, incluye reducción de

la libido, alteración en la espermatogénesis (reducción en cantidad y motilidad, e

incremento de formas anormales de los espermatozoides) (Lawrence C. 1999), daño

7

cromosómico, función prostática anormal y cambios en los niveles de testosterona;

todos ellos relacionados con la infertilidad (Hsu P., 1998; 1997).

En el líquido seminal de varones expuestos ocupacionalmente al plomo, se

observa oligozoospermia, teratozoospermia y astenozoospermia (El-Zohairi E., 1996;

Lin S., 1996; Alexander B., 1996; 1998; Sokol R., 1990; Aziz N., 1998).

Robins et al. hallaron asociaciones significativas entre un mayor porcentaje de

espermatozoides con morfología anormal y altos niveles de plomo en sangre, en

trabajadores de una planta de baterías en Sudáfrica, e igualmente una relación directa

entre alteraciones en la movilidad de espermatozoides y tiempo de exposición al plomo,

finalmente un aumento en el porcentaje de espermatozoides inmóviles asociado con

niveles altos de protoporfirina de zinc, que es un marcador de niveles altos de plomo

en sangre (Robins T., 1997).

Varias publicaciones demostraron que incluso una exposición moderada al plomo

puede reducir la fertilidad en los varones y aumentar los casos de abortos espontáneos

en sus esposas (Telisman S., 2000). Así mismo, se han descrito alteraciones

endocrinas y reproductivas con infertilidad en ambos sexos, abortos, prematuridad y

anomalías congénitas. (OIT,1983)

Inmunotoxicidad

La exposición crónica o subcrónica a las sustancias químicas, incluso en

cantidades subtóxicas, puede afectar a los diferentes constituyentes del sistema

inmunitario (Piñeiro A. 1998). Así, pueden observarse alteraciones en el peso,

celularidad e histología estructural de los órganos linfoides, cambios en el número de

los linfocitos circulantes y en las proporciones de las inmunoglobulinas (Queiroz M.

1994), todo lo cual puede reflejarse en reacciones anormales a dichas sustancias o a

otras relacionadas con ellas (reacciones cruzadas) o bien como un aumento de la

susceptibilidad frente a las infecciones oportunistas debido a inmunodepresión

(Undeger U. 1996).

Existe abundante bibliografía actual sobre la capacidad inmunodepresora de

derivados orgánicos o sales inorgánicas de Pb, cuya administración a animales en

8

proporciones no tóxicas disminuye sus defensas a las infecciones cuando

posteriormente se les inoculan virus y bacterias. Se ha observado que la exposición al

Pb2+ desacelera la síntesis de anticuerpos, al parecer por afectación de las células de

memoria. Aunque no se ha logrado evidencia directa, se supone que los efectos

inmunosupresores del Pb2+ se debe a su capacidad para formar ligandos con las

proteínas antigénicas.

La hidrosolubilidad de las sales metálicas permite su reacción con las proteínas

séricas para formar antígenos y modificar la inmunidad humoral, en tanto que la

liposolubilidad de los compuestos orgánicos permite su transporte a través de las

membranas y su acumulación en timo y linfocitos, y afectación de su función, con

modificación de la inmunidad mediada por células (Kimber I. 1986).

En otro aspecto, la exposición del plomo, puede llevar al desarrollo de alergia

tanto en adulto como en niños pero con más frecuencia en éstos últimos (Raquel G. A.,

2002). Los metales pueden modular el sistema inmune y la exposición ocupacional es

asociada frecuentemente con reacciones de hipersensibilidad a través de sus acciones

en el balance linfocito CD4 T helper 1 y linfocito CD4 T herper 2 (Th1/Th2) y la

sobreproducción de inmunoglobulina E (IgE). (Sprietsma J., 1997).

Hueso

El sitio primario de almacenamiento de plomo en el organismo es el hueso.

En adultos, los huesos y dientes contienen 94% y en niños 73% de la cantidad total de

plomo del cuerpo (17). El plomo no se distribuye uniformemente en estos tejidos, pero

tiende a acumularse en regiones con la calcificación más activa durante la exposición.

En los niños, el plomo tiende a acumularse en el hueso trabecular, mientras que en los

adultos se acumula en ambas cortical y trabecular (18).

Parece que existen 2 compartimientos fisiológicos en los huesos: el compartimiento

inerte (almacena plomo por décadas) y el compartimiento lábil (intercambia fácilmente

su contenido de plomo con la sangre) (1). Bajo ciertas circunstancias, el plomo del

compartimiento inerte vuelve a entrar a la sangre y a otros tejidos. La movilización del

plomo del compartimiento inerte a la sangre aumenta en condiciones de deficiencia de

9

calcio, como durante el embarazo, lactancia, menopausia, condiciones de estrés,

enfermedades crónicas, hipertiroidismo, enfermedad renal, fracturas y edad avanzada.

Este componente inerte permanece como una fuente endógena de plomo que puede

causar niveles elevados de plomo en sangre años después que la exposición al metal

ha pasado. Por lo que, los síntomas pueden aparecer en ausencia de exposición actual

al plomo. En la mayoría de los casos, los niveles de plomo en sangre representan una

mezcla de exposición actual y contribución endógena de exposiciones anteriores. Pero,

una exposición aguda puede acompañarse brevemente de niveles sanguíneos muy

elevados y causar síntomas de toxicidad. (Poma)

El plomo en hueso, es un indicador que refleja la exposición acumulada a plomo, a

diferencia de la concentración en sangre completa que refleja la exposición ambiental

reciente. Además es un biomarcador de exposición, tanto de dosis interna como de

dosis biológica efectiva para tejidos como el óseo.

Luz Helena Sanín 1998;40:359-368.

Carcinogenicidad

La Internacional Agency for Research on Cancer (IARC), cataloga el plomo

inorgánico en el grupo IIA, siendo probable agente cancerígeno en humanos (IARC) (1)

y el elemental dentro en el grupo III como no clasificable como agente cancerígeno para

los seres humanos(IARC)(2), (Camean A 2006).

Marco Legal

Ley N° 24.557 RIESGOS DEL TRABAJO

10

Criterios para la vigilancia de los trabajadores expuestos al plomo inorgánico

(Albiano, N, 1999).

La vigilancia de la población expuesta se hará semestralmente por medio de

plumbemia (Pbs), o protoporfirina esritrocitaria(PPE) y ácido delta amino levulínico en

orina(ALA U) y anualmente examen clínico general (con orientación neurológica y

cardiovascular), hemograma, orina (Beta-2-microglobulina), uremia y creatininemia.

Conclusión

- debería ser posible prevenir la neuropatía dirigiendo una buena higiene industrial y

una estrecha monitorización para identificar al expuesto al plomo antes de que ocurran

las manifestaciones.

Objetivos Generales:

Asociar los niveles de indicadores de exposición de los trabajadores expuestos y

la sintomatología clínica que puedan presentar.

Asociar los niveles de indicadores de efecto de los trabajadores expuestos y la

sintomatología clínica que puedan presentar.

Objetivos Específicos:

Comparar los niveles de plomo de los trabajadores expuestos laboralmente con

su sintomatología.

Comparar los niveles de IgA, IgM, IgG, C3, C4, CD4 y CD8 de cada trabajador

con los años de exposición laboral.

Comparar los niveles de plomo de los trabajadores de fábrica de baterías y los

trabajadores ceramistas.

Comparar los niveles de plomo en sangre y orina de los trabajadores expuestos

con otros marcadores bioquímicos.

Verificar el uso de elementos de protección personal.

Determinar si cumplen con la ley de Higiene y Seguridad Laboral.

Verificar si cumplen con los exámenes periódicos obligatorios.

11

Relacionar los niveles de plomo con el tiempo de exposición.

Proponer medidas que tiendan a disminuir los riesgos.

Diseñar un programa de capacitación para los trabajadores.

Hipótesis de Trabajo

Los trabajadores expuestos laboralmente al plomo presentan niveles sanguíneos y

urinarios que se correlacionan con la sintomatología y otros biomarcadores asociados

con el efecto tóxico que genera sobre el sistema nervioso central, sistema

hematopoyético, sistema renal, sistema cardiovascular, renal, sistema inmune y sistema

reproductivo, originando daños a nivel celular.

.

12