BIOQUIMICA Y FARMACIA

TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

Geovanni López

DEFINICION:

Son grupos de vehículos que permiten

obtener diferentes grados de

dispersión o distribución de los

diferentes p.a. que se encuentran en

forma de partículas sólidas o partículas

líquidas en un medio dispersante.

CLASIFICACION

Desde un punto de vista estructuralSISTEMAS INCOHERENTES:

Fase externa, abierta o continua:

Medio dispersante

Fase interna, cerrada o discontinua:

Medio disperso. Ej: partículas

sólidas en suspensión.

SISTEMAS COHERENTES:

Integrados por 2 fases intermezclados

mantenidas en forma estable. Se

consigue usando mecanismos físico-

químicos.

SISTEMAS MONODISPERSOS Y POLIDISPERSOS :

La fase dispersa: formada por gotículas o partículas

de un mismo tamaño y diferente tamaño,

respectivamente.

Clasificación de los Sistemas dispersos por STÄUDINGER

Se basa en la evaluación de las propiedades físico-químicas

compara las características de los medios dispersos con los

sistemas de solución

TIPOS DE DISPERSIONES

Tamaño de partícula

Percepción del tamaño de particulas

SISTEMAS DISPERSOS

Dispersiones groseras > 1 um Simple vista o microscopio

Dispersiones coloidales 1 um - 1 nm Ultramicroscopio

Soluciones coloidales 0,5 um - 1 nm Fenómeno de Tyndall

SOLUCIONES < 1 nm No visibles

CLASIFICACIÓN EN FUNCION DEL

ESTADO DE AGREGACIÓN DE CADA

UNA DE LAS FASES

GASEOSO - LIQUIDO - SOLIDO

CLASIFICACIÓN EN FUNCION DEL ESTADO DE AGREGACIÓN DE CADA UNA DE LAS

FASES: GASEOSO - LIQUIDO – SOLIDO

SUSPENSIONES ORALES

DEFINICION

“Son formas farmacéuticas líquidas de viscosidad variable

constituidas por uno o más p.a. insolubles o poco solubles

suspendidos y distribuidos de manera homogénea en un

vehículo adecuado”.

Desde punto de vista físico-químico: “las suspensiones son

sistemas bifásicos constituidos por un sólido finamente

dividido el cual se encuentra disperso en un líquido que

tiene un agente suspensor.

Según la USP: Son preparaciones de p.a. finamente dividido y

disperso en un medio líquido.

CARACTERISTICAS BASICAS

Organolépticas: Color, olor, sabor, agradables y

aspecto homogéneo

No deben tener sedimento compacto o duro

Tamaño de las partículas, deben ser uniformes,

entre 1 a 50 μ.

Siempre estar compuestas de 2 fases:

externa e interna

Fácil de resuspender

Presencia de un agente viscosante

La insolubilidad del p.a.

obtener prolongación del

tiempo de acción en el

organismo.

Se las puede enmascarar más

rápido con jarabes y elíxires

aromatizantes y/o

saborizantes (Venta: niños y

pacientes geriátricos.)

Buena biodisponibilidad

relativa

Mas fácil administrar.-

individuos que no pueden

tragar

Problema de formulación y

manufactura: eliminación de

sedimento y viscosidad del

vehículo

Son menos estables frente a

formas farm: Sólidas

Al reducir tamaño de partículas se

forman sedimentos duros de difícil

resuspensión.

Se utilizan menos que las

disoluciones o las emulsiones por

tener problemas de inestabilidad

VENTAJAS DESVENTAJAS

TEORIA DE LAS SUSPENSIONES

PROPIEDADES DE LAS PARTICULAS La estabilidad depende de las características y

propiedades de las partículas y su interacción con el medio dispersante

Las propiedades de las partículas que afectan a la formulación de suspensiones son:

1. El tamaño.- indica el grado de dispersión de la fase interna

2. Distribución de tamaños debe estar comprendido entre 1 a 50 micras (controlar la velocidad de sedimentación de las suspensiones).

3. La superficie específica de la fase interna (superficie de la partícula)

PROPIEDADES DE LA INTERFASE SÓLIDO-

LIQUIDO

1. Humectación de partículas sólidas: Consiste en

reemplazar el aire, en contacto con la superficie del

sólido por un líquido.

Los tipos de humectación:

Adhesión Inmersión Extensión.

S:sólido

L:líquido

2. Adsorción en la interfase sólido-líquido, dado por

los sólidos de moléculas disueltas. La capacidad

adsorbente depende de la superficie específica y el

pH del medio

REOLOGIADEFINICION: Es el estudio de la deformación y flujo de la

materia.

Cualquier acción o proceso que involucre fluidos o semisólidos

Algunas definiciones importantes son:

- Fluidez: Habilidad de un material para deslizarse.

- Viscosidad: Es la fuerza necesaria para vencer la resistencia opuesta por el rozamiento interno.

Es la resistencia al flujo, o el recíproco de la fluidez.

La viscosidad (η) se expresa como la relación entre la tensión de corte o empuje(shear stress) y la velocidad de corte o de empuje (shear rate)

η = σ/γ (Pa.s = poise)

Si una fuerza K actúa sobre la superficie F de la carta superior, ESTA CARTA CAMBIA DE POSICIÓN con una determinada velocidad v en dirección de aplicación de la fuerza. Las cartas situadas debajo (distancia dy) sufren un movimiento (dv), que debido a la resistencia de rozamiento, muestra un VALOR DECRECIENTE DE VELOCIDAD

Cartas de baraja

La tensión de corte o deformación (σ) es la

relación de la fuerza usada para mover una capa de

fluido vs el área de material en contacto.

Σ = Fuerza (Newton) / área (m²)

Nw/ m² = 1 Pascal

La velocidad de corte o deformación es la relación

entre la velocidad de movimiento relativo de una

superficie sobre otra (γ = dγ / dt) vs. la distancia

entre las superficies

γ = V (m/s ) / X (m) = s-¹

TENSION DE CORTE

VELOCIDAD DE CORTE

La relación entre la tensión de corte y la velocidad de

corte : VISCOSIDAD DINAMICA O ABSOLUTA

η = σ/γ (0.1 Pa.s = 1 poise)

La VISCOSIDAD CINEMÁTICA (v) es el cociente entre la

viscosidad dinámina y la densidad

V = η / d (1 stoke = 1 cm2/s)

Si se representa gráficamente la velocidad de corte en

función de la tensión de corte. Curva de fluidez. Se

puede graficar también la viscosidad en función de la

tensión de corte y la viscosidad en función de la

velocidad de corte.

TIPOS DE VISCOSIDAD

VISCOSIDAD NEWTONIANA

Si las curvas de fluidez son rectilíneas, partiendo de

un punto cero, es decir en que el coeficiente de

viscosidad guarde proporcionalidad lineal a la

tensión de empuje, se denomina CUERPOS

VISCOSOS IDEALES O NEWTONIANOS.

Implica una viscosidad constante aun cuando la

velocidad de corte cambie a una presión y

temperatura dada.

Ejemplo: Agua, aceite

Los sistema newtonianos no son adecuados para suspensiones. Debido a que bajar la viscosidad para que el producto fluya y subirla para que exista suspensión.

Los diversos productos farmacéuticos responden diferente a la agitación. Los fluidos newtonianos fluyen bajo una fuerza aplicada y presentan una relación constante entre la tensión de corte y la velocidad de corte:

τ = η . dγ / dt

Si las curvas de fluidez presentan otro trazado, es decir,

en que la viscosidad es una magnitud que depende del

cociente entre la tensión de empuje y la velocidad de

deformación, se denomina CUERPOS VISCOSOS

ESTRUCTURALES O NO NEWTONIANOS.

VISCOSIDAD NO NEWTONIANA

Existen 3 sistemas reológicos de interés farmacéutico:

SOLUCIONES

Sistema Newtoniano:

SUSPENSIONES

Sistema No newtoniano:Pseudoplástico

Sistema No newtoniano: Tixotrópico

SISTEMA PSEUDOPLASTICO

La viscosidad disminuye a medida que la velocidad de

corte aumenta

La mayoría de las suspensiones farmacéuticas se

clasifican como NO Newtonianas.

Ejemplo: pinturas, cremas, emulsiones.

γ

γη

η

Los factores que llevan

a un comportamiento

no newtoniano son:

1. Fracciones de alto

volumen

2. Tamaño de partícula

3. Distribución del tamaño

de partícula

4. Forma de la partícula

5. Interacciones

electrostáticas

6. Otras

interacciones/fuerzas

Existe una viscosidad aparente para cada velocidad de corte

La viscosidad disminuye (aumenta la fluidez) bajo agitación. Pero una vez se suspende la agitación, la viscosidad vuelve inmediatamente a su valor inicial

Este comportamiento también es propio de hidrocoloides como CMC Na y otros éteres de celulosa al igual que de algunas soluciones de polímeros, tales como PVP.

SISTEMA TIXOTROPICO

Si un material cambia su estructura con el tiempo: es

dependiente del tiempo. Es decir, hay una dependencia en

el tiempo para viscosidad aparente (pseudoplástico) que

depende de la historia de corte y de la velocidad de corte.

Si la estructura aumenta (o se reconstruye) en reposo, la

muestra es tixotrópica. La agitación rompe la estructura

Sistema en el cual mediante un esfuerzo de corte –como

ocurre cuando se agita manualmente- el valor aparente se

sobrepasa y la suspensión fluye. La estructura empieza a

reformarse cuando cesa la agitación.

Para obtener una suspensión de buena calidad, el sistema se debe reconstruir antes de que ocurra la sedimentación. La velocidad a la cual la estructura se recupera es clave. Esto es función del tipo de agente tixotrópico y su concentración en el vehículo.

Puesto que a la estructura le toma tiempo reconstruirse, se sabe que los sistemas tixotrópicos presentan HISTERESIS, o la diferencia entre las curvas superior e inferior durante pruebas reológicas rotativas.

Características de los sistemas tixotrópicos:

El material posee un punto de campo

La viscosidad se reduce mediante agitación en el

tiempo.

El valor de viscosidad se recupera con la suspensión

en reposo

A la estructura le toma tiempo recuperarse lo que

permite verterla.

RESUMEN

El sistema sol-gel reversible e isotérmico es ideal para suspensiones farmacéuticas permanentes

Newtoniano:No es bueno

Pseudoplástico: Mediano

Tixotrópico: Ideal

PROCESO DE FABRICACION DE

SUSPENSIONES ORALES

PROCESO GENERAL DE FABRICACIÓN DE SUSPENSIONES

ORALES

PROCESO DE

FABRICACIÓN

•PRINCIPIO ACTIVO

•EXCIPIENTES

•MATERIAL DE ENVASE

•RR.HH.

•EQUIPOS

•SISTEMAS

INFORMATICOS

•BPM

•PROTOCOLO DE ELABORACION

•CONTROLES PROCESO

SUSPENSIONES

ORALES

INDICADORES:

CONTROL DE CALIDAD

DE PRODUCTO

TERMINADO

CONSTITUYENTES BASICOS

1. Principio Activo.-

Características:

- Insoluble o poco soluble

- Tamaño de partícula uniforme

- Buenas características organolépticas

- Compatibilidad con los otros componentes

- Fáciles de humectarse

- Cumpla especificaciones de farmacopeas

Observaciones: el p.a. puede sufrir transformaciones polimórficas cuando se pone en contacto con el medio dispersante y producir:

- Crecimiento de cristales

- Cementación

- Reducción de biodisponibilidad

- Transiciones del cristal que cambien sus características físicas y terapéuticas

- Reducción de la estabilidad física

2. Vehículos

- Vehículo principal: Agua purificada

3. Agente Suspensor o modificador de la viscosidad

- La principal función es dar la viscosidad al vehículo y

evitar la sedimentación rápida de las partículas

sólidas

AGENTES VISCOSANTES

Carga iónica Factores

dependientes del

pH

Flujo Factores

relacionados con

la temperatura, T

POLISACÁRIDOS NATURALES

Alginatos Aniónico Estable pH 3 -10 Pseudoplástico Baja estabilidad

Goma arábiga Aniónico η varía con pH <40% newtoniano, >40%

pseudoplástico

Pérdida η al

aumentar T

Carragenan Aniónico Estable pH 3 -10 Tixotrópico sin zona de

retardo

Pérdida reversible

de η al aumentar T

Goma guar y

Goma Xantán

Neutro Estable ph 4-10

η (máx.) a pH 6

η disminuye a pH

10

Pseudoplástico Degradación

irreversible con T y

tiempo

POLIMEROS SINTÉTICOS

Carboximetilcelulosa Aniónico Estable ph 4-10 Tixotrópico o

pseudoplástico, según

grado de sustitución

Buena estabilidad

Hidroxipropilcelulosa No iónico Estable ph 4-11 Pseudoplástico Buena estabilidad

Celulosa

microcristalina

Aniónico Estable pH 4-10 Tixotrópico con zona de

retardo

no varía con T

ARCILLAS COLOIDALES

Bentonita Aniónico Estable pH 3-10 Plástico / tixotrópico

Silicato de Al y Mg Aniónico Estable pH 3-11 Plástico / tixotrópico

4. Agentes humectantes.-

- Modifican la tensión interfacial, (disminuye el

ángulo de contacto entre el sólido y el líquido).

- Se utilizan para drogas hidrofóbicas

- Tipos: surfactantes, polímeros hidrofílicos y

silicatos , CMC Na, bentonita, silicato de Mg y Al,

SiO2 colidal (aerosil), glicerina, propilenglicol,

alcohol.

5. Agentes floculantes

FLOCULACION es un proceso en que a

partir de una sustancia (floculante) se

aglutinan las sustancias.

Evita la cementación del sedimento,

mejora la redispersión y mantiene los

flóculos de tamaño razonable

AGENTE CLASE CARGA IONICA

Sodio lauril sulfato SURFACTANTE Aniónica

Dosucate sódico Aniónico

Cloruro de benzalconio Catiónico

Cloruro de cetilpiridinium Catiónico

Polisorbato 80 No iónico

Monolaurato de sorbitán No iónico

Carboximetilcelulosa sódica POLIMERO HIDROFILICO Aniónico

Goma xantán Aniónico

Goma tragacanto Aniónico

Metilcelulosa No iónico

Polietilenglicol No iónico

Silicato de Mg y Aluminio MINERAL Aniónico

Atapulgite Aniónico

Bentonita Aniónico

Fosfato de potasio diácido ELECTROLITO Aniónico

Cloruro de Aluminio Catiónico

Cloruro de sodio Aniónico / catiónico

6. Agentes dispersantes o defloculante

- Su función es favorecer la ruptura de los agregados o

flóculos.

Mecanismo de acción:

a) Imparten una carga eléctrica en la superficie de las

partículas, o la incrementan, Ejemplo: Sales orgánicas

del ácido sulfónico.

b) Recubren a las partículas con polímeros de tipo no

iónico conformando el grupo de coloides protectores,

ejemplo: alcohol polivinílico, CMC Na, Goma Xantan,

Comparación de propiedades floculantes y

defloculantes en una suspensión

PROPIEDADES DEFLOCULANTE FLOCULANTE

Partículas Existe en entidades

separadas

Forma agregados

sueltos (flóculos)

Velocidad de

sedimentación

Lento Rápido

Estructura del

sedimento

Compacto Andamio-como sueltas

Redispersión Dificultoso Fácil

Líquido sobrenadante Nuboso Generalmente claro

SEDIMENTACION EN SISTEMAS FLOCULADOS Y

DESFLOCULADOS

8. Agentes redispersantes.-

- Previenen el aumento de viscosidad y gelificación. Se

emplean en la suspensiones antiácidas con % de hasta

1%. Ej: citrato de sodio, SiO2 coloidal (aerosil), EDTA,

fosfato de K, ácido cítrico.

9. Agentes reguladores de pH.-

Ej. Fosfatos, citrato de sodio, ácido cítrico

10. Agentes conservantes y preservantes

Antimicrobianos: Parabenos, benzoato de sodio

Antioxidantes y secuestrantes: EDTA (hasta 0.075%),

ácido cítrico (hasta 0.5 %), Metabisulfito de sodio

(hasta 5%)

11. Agentes modificadores de sabor, olor, color.

PROCESO DE FABRICACIÓN

PROTOCOLO

DE

MANUFACTURA

PESAJE

FORMACION DEL MUCILAGO

HUMECTACION DEL P.A.

DISOLUCION DE COMPONENTES SOLUBLES

MEZCLA

AFORO

PROCESO DE FABRICACIÓN

EQUIPOS

Tanque Reactor: Para la preparación del mucílago de los agentes suspensores. Están provistos de agitadores de alta velocidad.

Tanque auxiliar: Para disolver todas las sustancias solubles.

Molino Coloidal: sus función es homogeneizar el tamaño de las partículas.

Dosificadora o llenadora de líquidos: Pueden ser al vacío (cuando hay tensoactivos por la espuma que producen), por gravedad o a volumen constante.

Homogeneizador: cuya función es la de distribuir uniformemente a las partículas.

HOMOGENIZADORES DE

LABORATORIO

HOMOGENIZADORES INDUSTRIALES

MOLINO COLOIDAL La técnica que sigue es por fricción y cizalladura

Constituido por 2 piezas que encajan perfectamente una sobre otra, la inferior con movimiento giratorio (rotor) y la superior estática (estator)

La velocidad de giro es de 4000 – 30000 rpm

Se obtiene tamaños de partícula de 1 a 10 micras

La homogeneidad de tamaño es perfecta para homogeneizar suspensiones (pulverización de la fase interna sólida)

El producto es introducido por la parte superior, es pulverizado y homogenizado en la parte central y se recoge en la parte inferior lateral

Debe tener un sistema de refrigeración (como el agua)

En realidad no es un molino, según el concepto clásico, pues no pulveriza sino que desmenuza las partículas por cizalladura hidráulica (con intermedio líquido)

CONTROLES PARA SUSPENSIONES

CONTROL EN PROCESO

ANALISIS FISICO

ASPECTO FISICO.

CONTROL DE TIEMPO DE AGITACION.

PESO ESPECIFICO.

DENSIDAD.

PH.

VOLUMEN DE LLENADO.

CONTROL DE PRODUCTO TERMINADOANALISIS FISICO

ASPECTO FISICO.

PESO ESPECIFICO.

DENSIDAD.

PH.

VISCOSIDAD.

VOLUMEN DE LLENADO.

ANALISIS QUIMICO

IDENTIFICACION.

DOSIFICACION.

ANALISIS MICROBIOLOGICO

ENSAYOS EN FORMULACION

VOLUMEN DE SEDIMENTACION

F = Vu / Vo

Donde: Vu es el volumen final del sedimento

Vo el volumen inicial de la suspensión

Ej: Si 200 ml de una suspensión bien agitada luego de dejarla en reposo en una probeta tiene un volumen de equilibrio de 40 ml

F = 40 / 200 = 0.2

Como porcentaje de sedimentación:

F= 40/200 * 100 = 20 %

A mayor valor de F, mejor suspensión

Este valor solamente es cualitativo

ENSAYOS EN FORMULACION

FACILIDAD DE REDISPERSION DEL SEDIMENTO.

Procedimiento: se pone la suspensión en una probeta

de 100 ml y se rota 360° a 20 rpm hasta que la base

de la probeta no presente sedimento y la dispersión

sea homogénea.

El número de rpm es su resultado

MEDICION DE VISCOSIDAD

VISCOSIMETRO CAPILAR

VISCOSIMETRO DE CAIDA DE BOLA

VISCOSIMETRO DE ROTACION.

Este ultimo es el más usado para suspensiones farmacéuticas:

Es la fuerza necesaria para mover de manera continua una superficie plana sobre otra, en condiciones constantes, cuando el espacio entre ellas está ocupada por el líquido en cuestión. Se define como la tensión de cizallamiento dividida por la velocidad de cizallamiento. Utiliza un huso que se encuentra dentro del líquido y mide la resistencia al movimiento. Puede oscilar el huso (Brookfielt). o el vaso (MacMichael)

Cálculo: k = vdt ; k (cte.) , v (viscosidad), d (densidad), t (tiempo)

ENVASADO DE SUSPENSIONES

Igual envase que todas la ffl

VAMOS A FORMULAR

.

TALLER # 1

Se requiere formular una suspensión oral de eritromicina utilizando como la materia prima éster eritromicina etilsuccinato:

PM de eritromicina =

PM de eritromicina etilsuccinato =

Potencia: b.s. =

Humedad =

En la formulación ingresan los siguientes componentes:

Vehículo = agua purificada

Agente suspensor = CMC Na

Agente humectante = Glicerina

Agente redispersante = SiO2 coloidal

Ag regulador de pH = Acido cítrico

Ag modificadores de sabor: Azúcar, sabor, color.

POLVO PARA RECONSTITUIR UNA

SUSPENSION ORAL

GENERALIDADES

Son formulaciones que son administradas

inmediatamente luego de añadir un solvente

y agitación.

Son dados debido a problemas de

estabilidad, luego de la reconstitución

tienen un corto pero aceptable vida útil si es

almacenado a condiciones del producto.

INGREDIENTES PRINCIPALES

Agente suspensor

Agente de mojado o humectante

Preservante

Bufferizante

Modificadores de sabor

PREPARACION

Mezcla de polvos

Productos granulados

Combinación de materias primas

VAMOS A FORMULAR

.

TALLER # 2

Se requiere formular Polvo para reconstituir una

suspensión oral de eritromicina etilsuccinato.

Componentes:

Principio activo : Eritromicina etilsuccinato

Agente suspensor: Goma Xantan

Agente redispersante: SiO2 coloidal

Agente conservante: Benzoato de sodio

Modificadores de sabor