1

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

Acest medicament face obiectul unei monitorizri suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapid de noi informaii referitoare la siguran. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reaciilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Sivextro comprimate filmate 200 mg 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare comprimat filmat conine fosfat de tedizolid 200 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMAECEUTIC Comprimat filmat (comprimat). Comprimat filmat oval (13,8 mm lungime i 7,4 mm lime), de culoare galben, inscripionat cu TZD pe o parte i cu 200 pe cealalt parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Sivextro este indicat n tratamentul infeciilor bacteriene acute ale pielii i structurii pielii (IBAPSP) la aduli (vezi pct. 4.4 i 5.1). Trebuie s se acorde atenie instruciunilor oficiale privind utilizarea adecvat a agenilor antibacterieni. 4.2 Doze i mod de administrare Doze Comprimatele filmate sau pulberea de fosfat de tedizolid pentru concentrat pentru soluie perfuzabil se pot utiliza ca terapie iniial. Pacienii care ncep tratamentul pe cale parenteral pot fi trecui la tratamentul oral atunci cnd acest lucru este indicat din punct de vedere clinic. Doza i durata recomandate Doza recomandat este de 200 mg o dat pe zi, timp de 6 zile. Sigurana i eficacitatea fosfatului de tedizolid n cazul administrrii pe perioade mai lungi de 6 zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4). Doz uitat Dac s-a uitat o doz, aceasta trebuie luat ct de curnd posibil, cu cel mult 8 ore nainte de urmtoarea doz planificat. Dac au rmas mai puin de 8 ore pn la urmtoarea doz, pacientul trebuie s atepte pn la urmtoarea doz planificat. Pacienii nu trebuie s ia o doz dubl pentru a compensa o doz uitat.

3

Vrstnici (cu vrsta de 65 de ani i peste) Nu este necesar ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Experiena clinic la pacieni cu vrsta de 75 de ani i peste este limitat. Insuficien hepatic Nu este necesar ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficien renal Nu este necesar ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Copii i adolesceni Sigurana i eficacitatea fosfatului de tedizolid la copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 0 i 18 ani nu au fost nc stabilite. Datele disponibile n prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Pentru uz oral. Comprimatele filmate pot fi luate cu sau fr alimente. Timpul necesar atingerii concentraiei maxime de tedizolid n cazul administrrii orale pe nemncate este cu 6 ore mai scurt dect n condiii de administrare mpreun cu o mas bogat n grsimi i calorii (vezi pct. 5.2). Dac este necesar un efect rapid al antibioticului, trebuie luat n considerare administrarea intravenoas. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Pacieni cu neutropenie Sigurana i eficacitatea fosfatului de tedizolid la pacieni cu neutropenie (numrul de neutrofile

4

raportat la pacieni tratai cu fosfat de tedizolid pe perioada de tratament recomandat de 6 zile. Toi pacienii trebuie sftuii s raporteze simptomele de tulburri vizuale, cum sunt modificarea acuitii vizuale, modificri ale percepiei culorilor, vedere nceoat sau deficiene ale cmpului vizual. n astfel de cazuri, se recomand evaluarea prompt, cu trimiterea la un medic oftalmolog, de la caz la caz. Acidoz lactic Acidoza lactic a fost raportat la folosirea unui alt membru din clasa oxazolidinone. Acidoza lactic nu a fost raportat la pacieni tratai cu fosfat de tedizolid pe perioada de tratatment recomandat de 6 zile. Reacii de hipersensibilitate Fosfatul de tedizolid tebuie administrat cu precauie la pacienii cunoscui cu hipersensibilitate la alte oxazolidinone, deoarece poate aprea hipersensibilitate ncruciat. Diaree asociat cu Clostridium difficile Diareea asociat cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportat la fosfatul de tedizolid (vezi pct. 4.8). DACD poate varia n gravitate de la diaree blnd, la colit letal. Tratamentul cu ageni antibacterieni modific flora normal a colonului i poate permite nmulirea peste msur a C. difficile. DACD trebuie avut n vedere la toi pacienii care prezint diaree sever dup utilizarea de antibiotice. Este necesar documentarea atent a istoricului medical, deoarece s-a raportat c DACD apare la peste dou luni de la administrarea agenilor antibacterieni. Dac se suspecteaz sau se confirm DACD, trebuie ntrerupt administrarea fosfatului de tedizolid i, dac este posibil, a altor ageni antibacterieni care nu acioneaz direct asupra C. difficile i trebuie instituite imediat msuri terapeutice adecvate. Trebuie avute n vedere msuri adecvate de suport, tratament cu antibiotice pentru C. Difficile i efectuarea unei evaluri chirurgicale. n aceast situaie, sunt contraindicate medicamentele care inhib peristaltismul. Inhibarea monoaminoxidazei Tedizolidul este un inhibitor reversibil, neselectiv al monoaminoxidazei (MAO) in vitro (vezi pct. 4.5). Sindrom serotoninic Au existat rapoarte spontane privind sindromul serotoninic asociat cu administrarea concomitent a unui alt membru din clasa oxazolidinone mpreun cu ageni serotoninergici (vezi pct. 4.5). Nu exist experien clinic de faz III la pacienii crora li s-au administrat concomitent Sivextro i ageni serotoninergici, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei [ISRS], inhibitori ai recaptrii serotoninei-noradrenalinei (IRSN), antidepresive triciclice, inhibitori ai MAO, triptani i alte medicamente cu posibil activitate adrenergic sau serotoninergic. Microorganisme rezistente Prescrierea de fosfat de tedizolid n lipsa unei infecii bacteriene dovedite sau suspectate puternic crete riscul de dezvoltare a bacteriilor rezistente la medicament. n general, fosfatul de tedizolid nu acioneaz mpotriva bacteriilor Gram negativ.

5

Femei aflate la vrsta fertil Femeile aflate la vrsta fertil trebuie s utilizeze msuri contraceptive eficace n timp ce iau fosfat de tedizolid. n prezent nu se cunoate dac fosfatul de tedizolid poate reduce eficacitatea msurilor contraceptive hormonale i de aceea femeile care folosesc contraceptive hormonale trebuie s foloseasc o metod contraceptiv suplimentar. (vezi pct. 4.5). Limitrile datelor clinice Sigurana i eficacitatea fosfatului de tedizolid n cazul administrrii pe perioade mai lungi de 6 zile nu au fost stabilite. n cazul IBAPSP, tipurile de infecie tratate s-au rezumat numai la celulit/erizipel sau abcese cutanate majore i rni infectate. Nu au fost studiate alte tipuri de infecii cutanate. Exist experien limitat cu fosfatul de tedizolid n tratamentul pacienilor cu infecii bacteriene acute ale pielii i structurii pielii concomitent cu bacteriemie secundar i nu exist experien n tratamentul IBAPSP cu septicemie sever sau oc septic. Studiile clinice controlate nu au inclus pacieni cu neutropenie (numrul de neutrofile

6

Posibile interaciuni serotoninergice Posibilitatea apariiei de interaciuni serotoninergice nu a fost studiat nici la pacieni, nici la voluntari sntoi (vezi pct. 5.2). 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea fosfatului de tedizolid la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la oareci i obolani au indicat efecte asupra dezvoltrii (vezi pct. 5.3). Ca msur de precauie, este indicat s se evite utilizarea fosfatului de tedizolid n timpul sarcinii. Alptarea Nu se cunoate dac fosfatul de tedizolid sau metaboliii acestuia se excret n laptele uman. Tedizolidul se excret n laptele matern la obolani (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-nscutul alptat la sn. Trebuie luat decizia fie de a ntrerupe alptarea, fie de a ntrerupe/de a se abine de la tratamentul cu Sivextro avnd n vedere beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Efectele fosfatului de tedizolid asupra fertilitii la om nu au fost studiate. Studiile la animale cu fosfat de tedizolid nu au indicat efecte duntoare asupra fertilitii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Sivextro poate avea o influen mic asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje deoarece poate produce ameeal, fatigabilitate sau, mai puin frecvent, somnolen (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacii adverse Sumarul profilului de siguran Sigurana fosfatului de tedizolid a fost evaluat la un numr total de 1485 de subieci, care au utilizat cel puin o doz de fosfat de tedizolid administrat fie oral, fie intravenos. Baza de date primar privind sigurana este constituit din studiile clinice de faz III, n care 662 de subieci au utilizat 200 mg de tedizolid oral i/sau intravenos (331/662 pacieni), timp de cel mult 6 zile. Aproximativ 22,4% dintre pacienii tratai cu Sivextro n studiile clinice de faz III (n=662) au prezentat cel puin o reacie advers n urma tratamentului. Reaciile adverse cel mai frecvent raportate la pacieni care au utilizat fosfat de tedizolid n cadrul studiilor clinice controlate, cumulate, de faz III (200 mg tedizolid o dat pe zi, timp de 6 zile) au fost grea (6,9%), cefalee (3,5%), diaree (3,2%) i vrsturi (2,3%), i au fost n general de severitate de la uoar la moderat. Lista reaciilor adverse prezentat sub form de tabel Urmtoarele reacii adverse au fost identificate n dou studii comparate pivot de faz III cu Sivextro (Tabelul 1). Profilul de siguran a fost similar atunci cnd au fost comparai pacieni care au utilizat doar Sivextro pe cale intravenoas cu pacieni care au utilizat doar tratament oral, cu excepia unui procent mai mare de tulburri gastro-intestinale raportate, asociate cu administrarea pe cale oral. Reaciile adverse sunt clasificate dup termenul preferat i pe aparate, sisteme i organe i n funcie de frecven. Frecvenele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i

7

Tabelul 1 Frecvena reaciilor adverse pe aparate, sisteme i organe n studiile clinice

comparate cumulate de faz III Aparate, sisteme i organe Frecvente Mai puin frecvente Infecii i infestri Infecie micotic vulvo-vaginal

Infecie fungic Candidoz vulvo-vaginal Abces Colit cu Clostridium difficile Dermatofitoz Candidoz bucal Infecii ale cilor respiratorii

Tulburri hematologice i limfatice Limfadenopatie Tulburri ale sistemului imunitar Hipersensibilitate la medicament Tulburri metabolice i de nutriie Deshidratare

Control neadecvat al diabetului zaharat Hipercalemie

Tulburri psihice Insomnie Tulburri de somn Anxietate Comaruri

Tulburri ale sistemului nervos Cefalee Somnolen Ameeal Disgeuzie

Tremor Parestezie Hipoestezie

Tulburri oculare Vedere nceoat Flocoane vitroase

Tulburri cardiace Bradicardie Tulburri vasculare Hiperemie facial tranzitorie

Bufeuri Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale

Tuse Nas uscat Congestie pulmonar

Tulburri gastro-intestinale Grea Dureri abdominale Diaree Constipaie Vrsturi Disconfort abdominal

Gur uscat Dispepsie Durere n partea superioar a abdomenului Flatulen Boal de reflux gastro-esofagian Hematochezie Efort involuntar de a voma

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

Prurit generalizat Hiperhidroz Prurit Erupie cutanat tranzitorie

8

Aparate, sisteme i organe Frecvente Mai puin frecvente Urticarie Alopecie Erupie eritematoas Erupie cutanat tranzitorie generalizat Acnee Prurit alergic Erupie maculo-papular Erupie papular Erupie pruriginoas

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv

Artralgie Spasme musculare Dorsalgii Disconfort la nivelul membrelor Durere de gt

Tulburri renale i ale cilor urinare Miros anormal al urinei Tulburri ale aparatului genital i snului Prurit vulvo-vaginal

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare

Oboseal Frisoane Iritabilitate Pirexie Edem periferic

Investigaii diagnostice Reducerea puterii de a strnge n mn

Valori crescute ale transaminazelor Scderea numrului de leucocite

Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. 4.9 Supradozaj n caz de supradozaj, administrarea Sivextro trebuie ntrerupt i trebuie aplicat tratament general de suport. Hemodializa nu are drept rezultat ndeprtarea semnificativ a tedizolidului din circulaia sistemic. Cea mai mare doz administrat n cadrul studiilor clinice a fost de 1.200 mg. La aceast valoare a dozei, toate reaciile adverse au fost uoare sau moderate ca gravitate. 5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: nc nealocat, codul ATC: nc nealocat Mecanismul de aciune Fosfatul de tedizolid este un promedicament de tip fosfat din clasa oxazolidinone. Activitatea antibacterian a tedizolidului este mediat prin legarea de subunitatea 50S a ribozomului bacteriei, avnd drept rezultat inhibarea sintezei proteinei.

9

Tedizolidul acioneaz n principal mpotriva bacteriilor Gram-pozitiv. Tedizolidul este bacteriostatic mpotriva enterococilor, stafilococilor i streptococilor in vitro. Rezistena Mutaiile cel mai frecvent observate la stafilococi i enterococi care determin rezistena la oxazolidinone se gsesc n una sau mai multe copii ale genelor ARNr 3S (G2576U i T2500A). Organismele rezistente la oxazolidinone prin intermediul mutaiilor genelor cromozomice care codific ARNr-ul 23S sau proteinele ribozomale (L3 i L4), prezint n general rezisten ncruciat la tedizolid. Un al doilea mecanism de rezisten este codificat de ctre o plasmid i un transpozon asociate cu gena rezistenei la cloramfenicol-florfenicol (cfr), conferind rezisten la stafilococi i enterococi oxazolidinonelor, fenicolilor, licozamidelor, pleuromutilinelor, streptograminei A i macrolidelor cu 16 atomi. Datorit unei grupri hidroximetil aflat n poziia C5, tedizolidul i menine activitatea mpotriva unor tulpini de Staphylococcus aureus care exprim gena cfr n lipsa mutaiilor cromozomice. Mecanismul de aciune este diferit de cel al clasei de medicamente antibacteriene care nu fac parte din clasa oxazolidinone; ca atare, este puin probabil rezistena ncruciat dintre tedizolid i alte clase de medicamente antibacteriene. Activitatea antibacterian n combinaie cu ali ageni antibacterieni i antifungici In vitro, studiile privind combinaii de medicamente cu tedizolid mpreun cu amfotericina B, aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, ciprofloxacin, clindamicin, colistin, daptomicin, gentamicin, imipenem, ketoconazol, minociclin, piperacilin, rifampicin, terbinafin, trimetoprin/sulfametoxazol i vancomicin indic faptul c nu s-au observat nici sinergie, nici antagonism. Valori critice ale sensibilitii la antibiotice Valorice critice ale concentraiei minime inhibitorii (CMI) stabilite de Comitetul European pentru testarea sensibilitii la antibiotice (EUCAST) sunt:.

Organisme Concentraii minime inhibitoare

(mg/l)

Sensibil (S) Rezistent (R>)

Staphylococcus spp. 0,5 0,5

Streptococi beta hemolitici din grupele A,B,C,G 0,5 0,5

Grupul de streptococi viridans (numai grupul Streptococcus anginosus) 0,25 0,25

Relaie farmacocinetic/farmacodinamic Coeficientul ASC/CIM a fost parametrul farmacodinamic care s-a dovedit a se corela cel mai bine cu eficacitatea n modelele de infecie cu S. aureus la coaps i plmni la oareci. n cazul unui model de infecie la coaps cu S. aureus la oareci, activitatea antibacterian a tedizolidului a fost redus n lipsa granulocitelor. Coeficientul ASC/CIM la care s-a obinut bacteriostaz la oareci cu neutropenie a fost de cel puin 16 ori mai mare fa de cel de la animalele imunocompetente (vezi pct. 4.4).

10

Eficacitate clinic mpotriva anumitor ageni patogeni Eficacitatea a fost demonstrat n studiile clinice mpotriva agenilor patogeni enumerai sub fiecare indicaie, care au fost sensibili la tedizolid in vitro. Infecii bateriene acute ale pielii i structurii pielii Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Grupul Streptococcus anginosus (inclusiv S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) Activitate antibacterian mpotriva altor ageni patogeni relevani Eficacitatea clinic nu a fost stabilit mpotriva urmtorilor ageni patogeni, dei studiile in vitro sugereaz c acetia ar fi sensibili la tedizolid n lipsa unor mecanisme de rezisten dobndite: Staphylococcus lugdunensis Copii i adolesceni Agenia European pentru Medicamente a suspendat temporar obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Sivextro la una sau mai multe subgrupe de copii i adolesceni privind tratamentul n infeciile bacteriene acute ale pielii i structurii pielii (vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni). 5.2 Proprieti farmacocinetice Fosfatul de tedizolid administrat oral i intravenos este un promedicament care este transformat rapid de fosfataze n tedizolid, jumtatea activ din punct de vedere microbiologic. Aceast seciune se refer doar profilul farmacocinetic al tedizolidului. S-au efectuat studii farmacocinetice la voluntari sntoi i analize farmacocinetice de cohort la pacieni din studiile de faz III. Absorbie n stare de echilibru, valorile medii (SD) Cmax ale tedizolidului ntre 2,2 (0,6) i 3,0 (0,7) mcg/ml i valorile ASC ntre 25,6 (8,5) i 29,2 (6,2) mcgh/ml au fost similare la administrarea oral a fosfatului de tedizolid i la administrarea sa intravenoas. Biodisponibilitatea absolut a tedizolidului depete 90%. Concentraia plasmatic maxim a tedizolidului se atinge n aproximativ 3 ore dup administrarea oral a dozei de Sivextro n condiii de repaus alimentar. Concentraiile maxime (Cmax) de tedizolid sunt cu aproximativ 26% mai mici i se ating cu 6 ore mai trziu atunci cnd fosfatul de tedizolid se administreaz dup o mas bogat n grsimi, comparativ cu administrarea pe nemncate, n timp ce expunerea total (ASC0-) rmne aceeai n condiii de administrare mpreun cu alimente sau n condiii de repaus alimentar. Distribuie Capacitatea medie de legare a tedizolidului de proteinele plasmatice la om este de aproximativ 70-90%. n stare de echilibru, volumul mediu de distribuie al tedizolidului la aduli sntoi (n=8) n urma administrrii intravenoase a unei doze unice de fosfat de tedizolid de 200 mg s-a ncadrat ntre 67 i 80 l. Metabolizare Prin intermediul plasmei de origine endogen i a fosfatazelor din esuturi, fosfatul de tedizolid este transfomat n tedizolid, jumtatea activ din punct de vedere microbiologic. n afar de tedizolid, care

11

reprezint aproximativ 95% din ASC-ul radioactivitii din plasm, nu mai exist ali metabolii circulani semnificativi. Atunci cnd a fost incubat cu microzomi hepatici umani cumulai, tedizolidul a fost stabil, ceea ce sugereaz c acesta nu reprezint un substrat pentru enzimele hepatice CYP450. Enzimele din sulfotrasferaza multipl (SULT1A1, SULT1A2 i SULT2A1) sunt implicate n metabolizarea tedizolidului, formnd un conjugat sulfat inactiv, necirculant, care se gsete n excreii. Eliminare Tedizolidul se elimin prin excreii, n principal sub form de conjugat sulfat necirculant. n urma administrrii orale a unei doze unice de Sivextro 14C pe nemncate, cea mai mare parte a eliminrii s-a fcut prin ficat, 81,5% din doza radioactiv fiind recuperat n excremente i 18% n urin, majoritarea eliminrii (>85%) avnd loc n decurs de 96 de ore. Mai puin de 3% din doza de Sivextro administrat se excret sub form de tedizolid activ. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare a tedizolidului este de aproximativ 12 ore, iar clearance-ul intravenos este de 6-7 l/h. Linearitate/Non-linearitate Tedizolidul a demonstrat o farmacocinetic linear n ce privete doza i timpul. Valorile Cmax i ASC ale tedizolidului au crescut aproape proporional cu doza, ntre 200 mg i 1200 mg pentru doza oral unic i ntre 100 mg i 400 mg pentru doza intravenoas. Concentraiile n stare de echilibru se obin n decurs de 3 zile i indic o acumulare modest de substan activ de aproximativ 30% n urma administrrii mai multor doze o dat pe zi, oral sau intravenos, aa cum indic timpul de njumtire de aproximativ 12 ore. Grupuri speciale de pacieni Insuficien renal n urma administrrii intravenoase a unei singure doze de 200 mg de Sivextro la 8 subieci cu insuficien renal sever definit ca eGFR < 30 ml/min, valoarea Cmax a rmas practic neschimbat, iar ASC0- s-a modificat cu mai puin de 10% n comparaie cu 8 subieci sntoi din grupul de control. Hemodializa nu a avut drept rezultat ndeprtarea semnificativ a tedizolidului din circulaia sistemic, potrivit evalurii realizate la subieci cu boal renal n stadiu terminal (eGFR

12

Studii privind interaciunea cu alte medicamente Enzime care metabolizeaz medicamentul Studiile in vitro asupra microzomilor hepatici la om indic faptul c fosfatul de tedizolid i tedizolidul nu inhib n mod semnificativ metabolismul prin intermediul niciuneia dintre izoenzimele citocromului P450 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4). Inducia ARNm CYP3A4 a fost observat in vitro la hepatocite (vezi pct. 4.5). In vitro au fost identificate izoforme ale sulfotransferazei multiple (SULT), care pot duce la conjugarea tedizolidului (cuprinznd mai multe familii: SULT1A1, SULT1A2 i SULT2A1), ceea ce sugereaz c nicio izoenzim nu este indispensabil pentru clearance-ul tedizolidului. Transportori membranari Potenialul tedizolidului sau al sulfatului de tedizolid de a inhiba transportul substraturilor cu rol de test ale transportorilor de ioni organici (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i OCT2) i de eflux (P-gp i PRCM) a fost testat in vitro. Nu a fost observat o inhibare consecvent a niciunuia dintre transportori, cu excepia PRCM, care a fost inhibat de tedizolid Tedizolidul a inhibat OATP1B1 cu ~30% la 30 M. Inhibarea monoaminoxidazei Tedizolidul este un inhibitor reversibil al MAO in vitro; totui, nu se anticipeaz nicio interaciune atunci cnd se compar CI50 i expunerea plasmatic anticipat la om. Nu s-a observat nicio dovad a inhibrii MAO-A n studiile de faz I concepute special pentru a analiza potenialul pentru aceast interaciune. Ageni adrenergici Au fost realizate dou studii ncruciate, controlate cu placebo, pentru a evalua potenialul a 200 mg de fosfat de tedizolid n stare de echilibru, administrat oral, de a mri reacia hipertensiv la pseudoefedrin i tiramin la subieci sntoi. Nu au fost observate modificri semnificative ale tensiunii arteriale sau ale ritmului cardiac cu pseudoefedrin. Doza median de tiramin necesar pentru a produce o cretere a tensiunii arteriale sistolice de 30 mmHg fa de nivelul iniial nainte de administrarea primei doze a fost de 325 mg cu Sivextro, n comparaie cu 425 mg la placebo. Nu se ateapt ca administrarea Sivextro mpreun cu alimente bogate n tiramin (adic coninnd un nivel de tiramin de aproximativ 100 mg) s duc la o reacie hipertensiv. Ageni serotoninergici n cazul unui model la oareci n care s-a anticipat activitate cerebral serotoninergic, efectele serotoninergice la doze de fosfat de tedizolid de pn la 30 de ori peste doza echivalent la om nu au fost diferite de cele ale substanei vehicul. Exist date limitate referitoare la pacieni cu privire la interaciunea dintre agenii serotoninergici i fosfatul de tedizolid. n studiile de faz III, au fost exclui subiecii care luau ageni serotoninergici, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS), antidepresivele triciclice i agonitii receptorilor de serotonin 5-hidroxitriptamin (5-HT1) (triptani), meperidin sau buspiron.

5.3 Date preclinice de siguran Nu au fost efectuate studii cu fosfatul de tedizolid privind carcinogenitatea pe termen lung. Administrarea oral i intravenoas de doze repetate de fosfat de tedizolid la obolani n cadrul unor studii toxicologice cu durata de 1lun i respectiv 3luni a dus la hipocelularitate medular n funcie de mrimea dozei i durata de administrare (mieloid, eritroid i megacariocitar), asociat cu reducerea circulaiei eritrocitelor, leucocitelor i plachetelor sanguine. Aceste efecte au indicat reversibilitatea i s-au produs la valori de expunere plasmatic a tedizolidului (ASC) 6-ori mai mari dect valorile de expunere plasmatic asociat cu doza terapeutic la om. n cadrul unui studiu de imunotoxicologie la obolani cu durata de 1 lun s-a dovedit c administrarea oral repetat de fosfat de tedizolid reduce celulele B i T din spin i reduce titrul anticorpilor IgG din plasm. Aceste efecte s-au produs la valori de expunere plasmatic la tedizolid (ASC) 3-ori mai mari fa de expunerea plasmatic anticipat la om asociat cu doza terapeutic.

13

A fost realizat un studiu special de neuropatologie la obolani pigmentai Long Evans, crora li s-a administrat zilnic fosfat de tedizolid timp de pn la 9 luni. Acest studiu a folosit evaluarea morfologic senzorial a esutului sistemului nervos periferic i central, fixat prin perfuzie. Nicio dovad a neurotoxicitii, inclusiv modificri neuro-comportamentale sau neuropatie optic sau periferic nu a fost asociat cu tedizolidul dup 1,3,6 sau 9 luni de administrare oral a unor doze cu valori de expunere plasmatic (ASC) cu pn la de 8 ori mai mari dect cele ateptate la expunerea plasmatic la om n condiiile dozei terapeutice orale. Fosfatul de tedizolid a fost negativ pentru genotoxicitate la toate testele in vitro (testul de mutaie invers bacterian [Ames], testul aberaiei cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc [CHL]) i la toate testele in vivo (testul pe micronucleii mduvei osoase la oarece, testul de sintez neprogramat a ADN-ului efectuat pe ficat la obolan). Tedizolidul, generat n urma activrii metabolice a fosfatului de tedizolid (in vitro i in vivo), a fost testat i pentru genotoxicitate. Tedizolidul a fost pozitiv la un test in vitro CHL, dar negativ pentru genotoxicitate la alte teste in vitro (Ames, mutagenitatea limfomului la oareci) i in vivo la un test privind micronucleul mduvei spinrii la oarece. Fosfatul de tedizolid nu a prezentat efecte adverse asupra fertilitii sau performanei reproductive la obolanii masculi, inclusiv asupra spermatogenezei, la doze orale de pn la maximum de 50 mg/kg/zi, reprezentnd doza maxim testat, sau la femelele de obolan adult, la doze orale de pn la 15 mg/kg/zi, reprezentnd doza maxim testat. Aceste valori ale dozei sunt echivalente cu margini de expunere 5,3-ori mai mari la masculi i 4,2-ori mai mari la femele fa de valoarea plasmatic ASC0-24 a tedizolidului la doza oral terapeutic la om. Studiile privind dezvoltarea embrio-fetal la oareci i obolani nu au indicat nicio dovad a efectului teratogenic la valori de expunere de 4-ori i respectiv 6-ori mai mari fa de cele anticipate la om. n studiile embrio-fetale, s-a observat c fosfatul de tedizolid determin toxicitate asupra dezvoltrii fetale la oareci i obolani. Efectele referitoare la dezvoltarea fetal aprute la oareci n absena toxicitii materne au inclus greutate fetal redus i o cretere a incidenei fuziunii cartilagiilor costale (o exacerbare a predispoziiei genetice normale la variaii ale sternului la oareci CD-1) la doza mrit de 25 mg/kg/zi (de 4 ori mai mult dect valoarea de expunere estimat la om pe baza ariilor de sub curb ASC). La oareci au fost observate greutate fetal redus i variaii la nivelul scheletului, incluznd osificare redus a sternebrelor, vertebrelor i craniului, la doza de 15 mg/kg/zi (de 6-ori mai mult dect valoarea de expunere estimat la om pe baza ariilor de sub curb (ASC), acestea fiind asociate cu toxicitate matern (greutate corporal matern redus). Nivelurile la care nu s-au observat efecte adverse (NOAEL) privind toxicitatea fetal la oareci (5 mg/kg/zi), precum i privind toxicitatea matern i fetal la obolani (2,5 mg/kg/zi) au fost asociate cu valori plasmatice ASC aproximativ echivalente cu valoarea ASC pentru doza oral n tratamentul cu tedizolid la om. Tedizolidul se excret n lapte la obolanii n stare de lactaie i concentraiile observate sunt similare cu cele din plasma matern. 6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Interiorul comprimatului Celuloz microcristalin Manitol Povidon Crospovidon Stearat de magneziu

14

nveliul filmat Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol Talc Oxid de fier galben (E172) 6.2 Incompatibiliti Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare. 6.5 Natura i coninutul ambalajului Blistere perforate unidoz din clorur de polivinil (PVC)/clorur de polivinilden (PVDC) transparent, cu 6 1 comprimate n folie de aluminiu. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fr cerine speciale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Cubist (UK) Ltd Unit 1 Horizon Business Village No 1, Brooklands Road Weybridge Surrey KT13 0RU Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/15/991/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

15

Acest medicament face obiectul unei monitorizri suplimentare. Acest lucru va permite

identificarea rapid de noi informaii referitoare la siguran. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reaciilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Sivextro pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil 200 mg 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare flacon conine fosfat disodic de tedizolid, echivalent cu fosfat de tedizolid 200 mg. Dup reconstituire, fiecare ml conine fosfat de tedizolid 50 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMAECEUTIC Pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil (pulbere pentru concentrat). Pulbere de culoare alb pn la aproape alb. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Sivextro este indicat n tratamentul infeciilor bacteriene acute ale pielii i structurii pielii (IBAPSP) la aduli (vezi pct. 4.4 i 5.1). Trebuie s se acorde atenie instruciunilor oficiale privind utilizarea adecvat a agenilor antibacterieni. 4.2 Doze i mod de administrare Doze Comprimatele filmate sau pulberea de fosfat de tedizolid pentru concentrat pentru soluie perfuzabil se pot utiliza ca terapie iniial. Pacienii care ncep tratamentul pe cale parenteral pot fi trecui la tratamentul oral atunci cnd acest lucru este indicat din punct de vedere clinic. Doza i durata recomandate Doza recomandat este de 200 mg o dat pe zi, timp de 6 zile. Sigurana i eficacitatea fosfatului de tedizolid n cazul administrrii pe perioade mai lungi de 6 zile nu au fost stabilite la pacieni (vezi pct. 4.4). Doz uitat Dac s-a uitat o doz, aceasta trebuie administrat pacientului ct de curnd posibil, cu cel mult 8 ore nainte de urmtoarea doz planificat. Dac au rmas mai puin de 8 ore pn la urmtoarea doz, medicul trebuie s atepte pn la urmtoarea doz planificat. Nu trebuie administrat o doz dubl

16

pentru a compensa o doz uitat. Vrstnici (cu vrsta de 65 de ani i peste) Nu este necesar ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Experiena clinic la pacieni cu vrsta de 75 de ani i peste este limitat. Insuficien hepatic Nu este necesar ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficien renal Nu este necesar ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Copii i adolesceni Sigurana i eficacitatea fosfatului de tedizolid la copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 0 i 18 ani nu au fost nc stabilite. Datele disponibile n prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Sivextro trebuie administrat sub form de perfuzie intravenoas, timp de 60 de-minute. Pentru instruciuni privind reconstituirea i diluarea medicamentului nainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Pacieni cu neutropenie Sigurana i eficacitatea fosfatului de tedizolid la pacieni cu neutropenie (numrul de neutrofile

17

Neuropatie periferic i tulburri ale nervului optic Neuropatia periferic, precum i neuropatia optic care avanseaz uneori pn la pierderea vederii, au fost raportate la pacieni tratai cu un alt membru din clasa oxazolidinone, cu durate ale tratamentului mai ndelungate dect cea recomandat pentru Sivextro. Neuropatia (optic i periferic) nu a fost raportat la pacieni tratai cu fosfat de tedizolid pe perioada de tratament recomandat de 6 zile. Toi pacienii trebuie sftuii s raporteze simptomele de tulburri vizuale, cum sunt modificarea acuitii vizuale, modificri ale percepiei culorilor, vedere nceoat sau deficiene ale cmpului vizual. n astfel de cazuri, se recomand evaluarea prompt, cu trimiterea la un medic oftalmolog, de la caz la caz. Acidoz lactic Acidoza lactic a fost raportat la folosirea unui alt membru din clasa oxazolidinone. Acidoza lactic nu a fost raportat la pacieni tratai cu fosfat de tedizolid pe perioada de tratatment recomandat de 6 zile. Reacii de hipersensibilitate Fosfatul de tedizolid tebuie administrat cu precauie la pacienii cunoscui cu hipersensibilitate la alte oxazolidinone, deoarece poate aprea hipersensibilitate ncruciat. Diaree asociat cu Clostridium difficile Diareea asociat cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportat la fosfatul de tedizolid (vezi pct. 4.8). DACD poate varia n gravitate de la diaree blnd, la colit letal. Tratamentul cu ageni antibacterieni modific flora normal a colonului i poate permite nmulirea peste msur a C. difficile. DACD trebuie avut n vedere la toi pacienii care prezint diaree sever dup utilizarea de antibiotice. Este necesar documentarea atent a istoricului medical, deoarece s-a raportat c DACD apare la peste dou luni de la administrarea agenilor antibacterieni. Dac se suspecteaz sau se confirm DACD, trebuie ntrerupt administrarea fosfatului de tedizolid i, dac este posibil, a altor ageni antibacterieni care nu acioneaz direct asupra C. difficile i trebuie instituite imediat msuri terapeutice adecvate. Trebuie avute n vedere msuri adecvate de suport, tratament cu antibiotice pentru C. Difficile i efectuarea unei evaluri chirurgicale. n aceast situaie, sunt contraindicate medicamentele care inhib peristaltismul. Inhibarea monoaminoxidazei Tedizolidul este un inhibitor reversibil, neselectiv al monoaminoxidazei (MAO) in vitro (vezi pct. 4.5). Sindrom serotoninic Au existat rapoarte spontane privind sindromul serotoninic asociat cu administrarea concomitent a unui alt membru din clasa oxazolidinone mpreun cu ageni serotoninergici (vezi pct. 4.5). Nu exist experien clinic de faz III la pacienii crora li s-au administrat concomitent Sivextro i ageni serotoninergici, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei [ISRS], inhibitori ai recaptrii serotoninei-noradrenalinei (IRSN), antidepresive triciclice, inhibitori ai MAO, triptani i alte medicamente cu posibil activitate adrenergic sau serotoninergic..

18

Microorganisme rezistente Prescrierea de fosfat de tedizolid n lipsa unei infecii bacteriene dovedite sau suspectate puternic crete riscul de dezvoltare a bacteriilor rezistente la medicament. n general, fosfatul de tedizolid nu acioneaz mpotriva bacteriilor Gram negativ. Femei aflate la vrsta fertil Femeile aflate la vrsta fertil trebuie s utilizeze msuri contraceptive eficace n timp ce iau fosfat de tedizolid. n prezent nu se cunoate dac fosfatul de tedizolid poate reduce eficacitatea msurilor contraceptive hormonale i de aceea femeile care folosesc contraceptive hormonale trebuie s foloseasc o metod contraceptiv suplimentar. (vezi pct. 4.5). Limitrile datelor clinice Sigurana i eficacitatea fosfatului de tedizolid n cazul administrrii pe perioade mai lungi de 6 zile nu au fost stabilite. n cazul IBAPSP, tipurile de infecie tratate s-au rezumat numai la celulit/erizipel sau abcese cutanate majore i rni infectate. Nu au fost studiate alte tipuri de infecii cutanate. Exist experien limitat cu fosfatul de tedizolid n tratamentul pacienilor cu infecii bacteriene acute ale pielii i structurii pielii concomitent cu bacteriemie secundar i nu exist experien n tratamentul IBAPSP cu septicemie sever sau oc septic. Studiile clinice controlate nu au inclus pacieni cu neutropenie (numrul de neutrofile

19

pseudoefedrin la voluntarii sntoi i nici creteri relevante din punct de vedere clinic ale sensibilitii la tiramin. Posibile interaciuni serotoninergice Posibilitatea apariiei de interaciuni serotoninergice nu a fost studiat nici la pacieni, nici la voluntari sntoi (vezi pct. 5.2). 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea fosfatului de tedizolid la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la oareci i obolani au indicat efecte asupra dezvoltrii (vezi pct. 5.3). Ca msur de precauie, este indicat s se evite utilizarea fosfatului de tedizolid n timpul sarcinii. Alptarea Nu se cunoate dac fosfatul de tedizolid sau metaboliii acestuia se excret n laptele uman. Tedizolidul se excret n laptele matern la obolani (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-nscutul alptat la sn. Trebuie luat decizia fie de a ntrerupe alptarea, fie de a ntrerupe/de a se abine de la tratamentul cu Sivextro avnd n vedere beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Efectele fosfatului de tedizolid asupra fertilitii la om nu au fost studiate. Studiile la animale cu fosfat de tedizolid nu au indicat efecte duntoare asupra fertilitii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Sivextro poate avea o influen mic asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje deoarece poate produce ameeal, fatigabilitate sau, mai puin frecvent, somnolen (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacii adverse Sumarul profilului de siguran Sigurana fosfatului de tedizolid a fost evaluat la un numr total de 1485 de subieci, care au utilizat cel puin o doz de fosfat de tedizolid administrat fie oral, fie intravenos. Baza de date primar privind sigurana este constituit din studiile clinice de faz III, n care 662 de subieci au utilizat 200 mg de tedizolid oral i/sau intravenos (331/662 pacieni), timp de cel mult 6 zile. Aproximativ 22,4% dintre pacienii tratai cu Sivextro n studiile clinice de faz III (n=662) au prezentat cel puin o reacie advers n urma tratamentului. Reaciile adverse cel mai frecvent raportate la pacieni care au utilizat fosfat de tedizolid n cadrul studiilor clinice controlate, cumulate, de faz III (200 mg tedizolid o dat pe zi, timp de 6 zile) au fost grea (6,9%), cefalee (3,5%), diaree (3,2%) i vrsturi (2,3%), i au fost n general de severitate de la uoar la moderat. Lista reaciilor adverse prezentat sub form de tabel Urmtoarele reacii adverse au fost identificate n dou studii comparate pivot de faz III cu Sivextro (Tabelul 1). Profilul de siguran a fost similar atunci cnd au fost comparai pacieni care au utilizat doar Sivextro pe cale intravenoas cu pacieni care au utilizat doar tratament oral, cu excepia unui procent mai mare de tulburri gastro-intestinale raportate, asociate cu administrarea pe cale oral. Reaciile adverse sunt clasificate dup termenul preferat i pe aparate, sisteme i organe i n funcie

20

de frecven. Frecvenele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i

21

Aparate, sisteme i organe Frecvente Mai puin frecvente subcutanat Prurit

Erupie cutanat tranzitorie Urticarie Alopecie Erupie eritematoas Erupie cutanat tranzitorie generalizat Acnee Prurit alergic Erupie maculo-papular Erupie papular Erupie pruriginoas

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv

Artralgie Spasme musculare Dorsalgii Disconfort la nivelul membrelor Durere de gt

Tulburri renale i ale cilor urinare Miros anormal al urinei Tulburri ale aparatului genital i snului Prurit vulvo-vaginal

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare

Oboseal Frisoane Durere la locul de administrare a perfuziei Flebit la locul de administrare a perfuziei Iritabilitate Pirexie Reacie la locul de administrare a perfuziei Edem periferic

Investigaii diagnostice Reducerea puterii de a strnge n mn

Valori crescute ale transaminazelor Scderea numrului de leucocite

Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. 4.9 Supradozaj n caz de supradozaj, administrarea Sivextro trebuie ntrerupt i trebuie aplicat tratatment general de suport. Hemodializa nu are drept rezultat ndeprtarea semnificativ a tedizolidului din circulaia sistemic. Cea mai mare doz administrat n cadrul studiilor clinice a fost de 1.200 mg. La aceast valoare a dozei, toate reaciile adverse au fost uoare sau moderate ca gravitate. 5. PROPRIETI FARMACOLOGICE

22

5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: nc nealocat, codul ATC: nc nealocat Mecanismul de aciune Fosfatul de tedizolid este un promedicament de tip fosfat din clasa oxazolidinone. Activitatea antibacterian a tedizolidului este mediat prin legarea de subunitatea 50S a ribozomului bacteriei, avnd drept rezultat inhibarea sintezei proteinei. Tedizolidul acioneaz n principal mpotriva bacteriilor Gram pozitiv. Tedizolidul este bacteriostatic mpotriva enterococilor, stafilococilor i streptococilor in vitro. Rezistena Mutaiile cel mai frecvent observate la stafilococi i enterococi care determin rezistena la oxazolidinone se gsesc n una sau mai multe copii ale genelor ARNr 23S (G2576U i T2500A). Organismele rezistente la oxazolidinone prin intermediul mutaiilor genelor cromozomice care codific ARNr-ul 23S sau proteinele ribozomale (L3 i L4), prezint n general rezisten ncruciat la tedizolid. Un al doilea mecanism de rezisten este codificat de ctre o plasmid i un transpozon asociate cu gena rezistenei la cloramfenicol-florfenicol (cfr), conferind rezisten la stafilococi i enterococi oxazolidinonelor, fenicolilor, licozamidelor, pleuromutilinelor, streptograminei A i macrolidelor cu 16 atomi. Datorit unei grupri hidroximetil aflat n poziia C5, tedizolidul i menine activitatea mpotriva unor tulpini de Staphylococcus aureus care exprim gena cfr n lipsa mutaiilor cromozomice. Mecanismul de aciune este diferit de cel al clasei de medicamente antibacteriene care nu fac parte din clasa oxazolidinone; ca atare, este puin probabil rezistena ncruciat dintre tedizolid i alte clase de medicamente antibacteriene. Activitatea antibacterian n combinaie cu ali ageni antibacterieni i antifungici In vitro, studiile privind combinaii de medicamente cu tedizolid mpreun cu amfotericina B, aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, ciprofloxacin, clindamicin, colistin, daptomicin, gentamicin, imipenem, ketoconazol, minociclin, piperacilin, rifampicin, terbinafin, trimetoprin/sulfametoxazol i vancomicin indic faptul c nu s-au observat nici sinergie, nici antagonism. Valori critice ale sensibilitii la antibiotice Valorice critice ale concentraiei minime inhibitorii (CMI) stabilite de Comitetul European pentru testarea sensibilitii la antibiotice (EUCAST) sunt:

Organisme Concentraii minime inhibitoare

(mg/l)

Sensibil (S) Rezistent (R>)

Staphylococcus spp. 0,5 0,5

Streptococi beta hemolitici din grupele A,B,C,G 0,5 0,5

Grupul de streptococi viridans (numai grupul Streptococcus anginosus) 0,25 0,25

23

Relaie farmacocinetic/farmacodinamic Coeficientul ASC/CIM a fost parametrul farmacodinamic care s-a dovedit a se corela cel mai bine cu eficacitatea n modelele de infecie cu S. aureus la coaps i plmni la oareci. n cazul unui model de infecie la coaps cu S. aureus la oareci, activitatea antibacterian a fosfatului de tedizolid a fost redus n lipsa granulocitelor. Coeficientul ASC/CIM la care s-a obinut bacteriostaz la oareci cu neutropenie a fost de cel puin 16 ori mai mare fa de cel de la animalele imunocompetente (vezi pct. 4.4). Eficacitate clinic mpotriva anumitor ageni patogeni Eficacitatea a fost demonstrat n studiile clinice mpotriva agenilor patogeni enumerai sub fiecare indicaie, care au fost sensibili la tedizolid in vitro. Infecii bateriene acute ale pielii i structurii pielii Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Grupul Streptococcus anginosus (inclusiv S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) Activitate antibacterian mpotriva altor ageni patogeni relevani Eficacitatea clinic nu a fost stabilit mpotriva urmtorilor ageni patogeni, dei studiile in vitro sugereaz c acetia ar fi sensibili la tedizolid n lipsa unor mecanisme de rezisten dobndite: Staphylococcus lugdunensis Copii i adolesceni Agenia European pentru Medicamente a suspendat temporar obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Sivextro la una sau mai multe subgrupe de copii i adolesceni privind tratamentul n infeciile bacteriene acute ale pielii i structurii pielii (vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni). 5.2 Proprieti farmacocinetice Fosfatul de tedizolid administrat oral i intravenos este un promedicament care este transformat rapid de fosfataze n tedizolid, jumtatea activ din punct de vedere microbiologic. Aceast seciune se refer doar profilul farmacocinetic al tedizolidului. S-au efectuat studii farmacocinetice la voluntari sntoi i analize farmacocinetice de cohort la pacieni din studiile de faz III. Absorbie n stare de echilibru, valorile medii (SD) Cmax ale tedizolidului ntre 2,2 (0,6) i 3,0 (0,7) mcg/ml i valorile ASC ntre 25,6 (8,5) i 29,2 (6,2) mcgh/ml au fost similare la administrarea oral a fosfatului de tedizolid i la administrarea sa intravenoas. Biodisponibilitatea absolut a tedizolidului depete 90%. Concentraia plasmatic maxim a tedizolidului se atinge n aproximativ 3 ore dup administrarea oral a dozei de Sivextro n condiii de repaus alimentar. Concentraiile maxime (Cmax) de tedizolid sunt cu aproximativ 26% mai mici i se ating cu 6 ore mai trziu atunci cnd fosfatul de tedizolid se administreaz dup o mas bogat n grsimi, comparativ cu administrarea pe nemncate, n timp ce expunerea total (ASC0-) rmne aceeai n condiii de administrare mpreun cu alimente sau n condiii de repaus alimentar.

24

Distribuie Capacitatea medie de legare a tedizolidului de proteinele plasmatice la om este de aproximativ 70-90%. n stare de echilibru, volumul mediu de distribuie al tedizolidului la aduli sntoi (n=8) n urma administrrii intravenoase a unei doze unice de fosfat de tedizolid de 200 mg s-a ncadrat ntre 67 i 80 l. Metabolizare Prin intermediul plasmei de origine endogen i a fosfatazelor din esuturi, fosfatul de tedizolid este transfomat n tedizolid, jumtatea activ din punct de vedere microbiologic. n afar de tedizolid, care reprezint aproximativ 95% din ASC-ul radioactivitii din plasm, nu mai exist ali metabolii circulani semnificativi. Atunci cnd a fost incubat cu microzomi hepatici umani cumulai, tedizolidul a fost stabil, ceea ce sugereaz c acesta nu reprezint un substrat pentru enzimele hepatice CYP450. Enzimele din sulfotrasferaza multipl (SULT1A1, SULT1A2 i SULT2A1) sunt implicate n metabolizarea tedizolidului, formnd un conjugat sulfat inactiv, necirculant, care se gsete n excreii. Eliminare Tedizolidul se elimin prin excreii, n principal sub form de conjugat sulfat necirculant. n urma administrrii orale a unei doze unice de Sivextro 14C pe nemncate, cea mai mare parte a eliminrii s-a fcut prin ficat, 81,5% din doza radioactiv fiind recuperat n excremente i 18% n urin, majoritarea eliminrii (>85%) avnd loc n decurs de 96 de ore. Mai puin de 3% din doza de Sivextro administrat se excret sub form de tedizolid activ. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare a tedizolidului este de aproximativ 12 ore, iar clearance-ul intravenos este de 6-7 l/h. Linearitate/Non-linearitate Tedizolidul a demonstrat o farmacocinetic linear n ce privete doza i timpul. Valorile Cmax i ASC ale tedizolidului au crescut aproape proporional cu doza, ntre 200 mg i 1200 mg pentru doza oral unic i ntre 100 mg i 400 mg pentru doza intravenoas. Concentraiile n stare de echilibru se obin n decurs de 3 zile i indic o acumulare modest de substan activ de aproximativ 30% n urma administrrii mai multor doze o dat pe zi, oral sau intravenos, aa cum indic timpul de njumtire de aproximativ 12 ore. Grupuri speciale de pacieni Insuficien renal n urma administrrii intravenoase a unei singure doze de 200 mg de Sivextro la 8 subieci cu insuficien renal sever definit ca eGFR < 30 ml/min, valoarea Cmax a rmas practic neschimbat, iar ASC0- s-a modificat cu mai puin de 10% n comparaie cu 8 subieci sntoi din grupul de control. Hemodializa nu a avut drept rezultat ndeprtarea semnificativ a tedizolidului din circulaia sistemic, potrivit evalurii realizate la subieci cu boal renal n stadiu terminal (eGFR < 15 ml/min). Valoarea eGFR s-a calculat folosind ecuaia MDRD4. Insuficien hepatic n urma administrrii orale a unei singure doze de 200 mg de Sivextro, farmacocinetica tedizolidului nu s-a modificat la pacienii cu insuficien hepatic moderat (n=8) sau sever (n=8) (Scorul B i C potrivit clasificrii Child-Pugh). Vrstnici (cu vrsta de 65 de ani i peste) n urma administrrii orale a unei sigure doze de 200 mg de Sivextro, farmacocinetica tedizolidului la voluntari sntoi vrstnici (cu vrsta de 65 de ani i peste, cel puin 5 dintre acetia avnd vrsta de cel puin 75 de ani; n=14) a fost comparabil cu cea a subiecilor mai tineri din grupul de control (ntre 25 i 45 de ani; n=14).

25

Copii i adolesceni Farmacocinetica tedizolidului a fost evaluat la subieci adolesceni (ntre 12 i 17 ani; n=20) n urma administrrii unei singure doze de 200 mg de Sivextro pe cale oral sau intravenoas. Mediile Cmax i ASC0- la administrarea oral sau intravenoas a 200 mg tedizolid au fost similare la subiecii adolesceni cu cele ale adulilor sntoi. Sexul Impactul sexului asupra farmacocineticii Sivextro a fost evaluat la brbai i femei sntoi n cadrul unor studii clinice i printr-o analiz farmacocinetic de cohort. Farmacocinetica tedizolidului la brbai a fost similar cu cea a femeilor. Studii privind interaciunea cu alte medicamente Enzime care metabolizeaz medicamentul Studiile in vitro asupra microzomilor hepatici la om indic faptul c fosfatul de tedizolid i tedizolidul nu inhib n mod semnificativ metabolismul prin intermediul niciuneia dintre izoenzimele citocromului P450 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4). Inducia ARNm CYP3A4 a fost observat in vitro la hepatocite (vezi pct. 4.5). In vitro au fost identificate izoforme ale sulfotransferazei multiple (SULT), care pot duce la conjugarea tedizolidului (cuprinznd mai multe familii: SULT1A1, SULT1A2 i SULT2A1), ceea ce sugereaz c nicio izoenzim nu este indispensabil pentru clearance-ul tedizolidului. Transportori membranari Potenialul tedizolidului sau al sulfatului de tedizolid de a inhiba transportul substraturilor cu rol de test ale transportorilor de ioni organici (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i OCT2) i de eflux (P-gp i PRCM) a fost testat in vitro. Nu a fost observat o inhibare consecvent a niciunuia dintre transportori, cu excepia PRCM, care a fost inhibat de tedizolid. Tedizolidul a inhibat OATP1B1 cu ~30% la 30 M. Inhibarea monoaminoxidazei Tedizolidul este un inhibitor reversibil al MAO in vitro; totui, nu se anticipeaz nicio interaciune atunci cnd se compar CI50 i expunerea plasmatic anticipat la om. Nu s-a observat nicio dovad a inhibrii MAO-A n studiile de faz I concepute special pentru a analiza potenialul pentru aceast interaciune. Ageni adrenergici Au fost realizate dou studii ncruciate, controlate cu placebo, pentru a evalua potenialul a 200 mg de fosfat de tedizolid n stare de echilibru, administrat oral, de a mri reacia hipertensiv la pseudoefedrin i tiramin la subieci sntoi. Nu au fost observate modificri semnificative ale tensiunii arteriale sau ale ritmului cardiac cu pseudoefedrin. Doza median de tiramin necesar pentru a produce o cretere a tensiunii arteriale sistolice de 30 mmHg fa de nivelul iniial nainte de administrarea primei doze a fost de 325 mg cu Sivextro, n comparaie cu 425 mg la placebo. Nu se ateapt ca administrarea Sivextro mpreun cu alimente bogate n tiramin (adic coninnd un nivel de tiramin de aproximativ 100 mg) s duc la o reacie hipertensiv. Ageni serotoninergici n cazul unui model la oareci n care s-a anticipat activitate cerebral serotoninergic, efectele serotoninergice la doze de fosfat de tedizolid de pn la 30 de ori peste doza echivalent la om nu au fost diferite de cele ale substanei vehicul. Exist date limitate referitoare la pacieni cu privire la interaciunea dintre agenii serotoninergici i fosfatul de tedizolid. n studiile de faz III, au fost exclui subiecii care luau ageni serotoninergici, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS), antidepresivele triciclice i agonitii receptorilor de serotonin 5-hidroxitriptamin (5-HT1) (triptani), meperidin sau buspiron.

26

5.3 Date preclinice de siguran Nu au fost efectuate studii cu fosfatul de tedizolid privind carcinogenitatea pe termen lung. Administrarea oral i intravenoas de doze repetate de fosfat de tedizolid la obolani n cadrul unor studii toxicologice cu durata de 1 lun i respectiv 3 luni a dus la hipocelularitate medular n funcie de mrimea dozei i durata de administrare (mieloid, eritroid i megacariocitar), asociat cu reducerea circulaiei eritrocitelor, leucocitelor i plachetelor sanguine. Aceste efecte au indicat reversibilitatea i s-au produs la valori de expunere plasmatic a tedizolidului (ASC) 6-ori mai mari dect valorile de expunere plasmatic asociat cu doza terapeutic la om. n cadrul unui studiu de imunotoxicologie la obolani cu durata de 1 lun s-a dovedit c administrarea oral repetat de fosfat de tedizolid reduce celulele B i T din spin i reduce titrul anticorpilor IgG din plasm. Aceste efecte s-au produs la valori de expunere plasmatic la tedizolid (ASC) 3-ori mai mari fa de expunerea plasmatic anticipat la om asociat cu doza terapeutic. A fost realizat un studiu special de neuropatologie la obolani pigmentai Long Evans, crora li s-a administrat zilnic fosfat de tedizolid timp de pn la 9 luni. Acest studiu a folosit evaluarea morfologic senzorial a esutului sistemului nervos periferic i central, fixat prin perfuzie. Nicio dovad a neurotoxicitii, inclusiv modificri neuro-comportamentale sau neuropatie optic sau periferic nu a fost asociat cu tedizolidul dup 1,3,6 sau 9 luni de administrare oral a unor doze cu valori de expunere plasmatic (ASC) cu pn la de 8 ori mai mari dect cele ateptate la expunerea plasmatic la om n condiiile dozei terapeutice orale. Fosfatul de tedizolid a fost negativ pentru genotoxicitate la toate testele in vitro (testul de mutaie invers bacterian [Ames], testul aberaiei cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc [CHL]) i la toate testele in vivo (testul pe micronucleii mduvei osoase la oarece, testul de sintez neprogramat a ADN-ului efectuat pe ficat la obolan). Tedizolidul, generat n urma activrii metabolice a fosfatului de tedizolid (in vitro i in vivo), a fost testat i pentru genotoxicitate. Tedizolidul a fost pozitiv la un test in vitro CHL, dar negativ pentru genotoxicitate la alte teste in vitro (Ames, mutagenitatea limfomului la oareci) i in vivo la un test privind micronucleul mduvei spinrii la oarece. Tedizolidul nu a prezentat efecte adverse asupra fertilitii sau performanei reproductive la obolanii masculi, inclusiv asupra spermatogenezei, la doze orale de pn la maximum de 50 mg/kg/zi, reprezentnd doza maxim testat, sau la femelele de obolan adult, la doze orale de pn la 15 mg/kg/zi, reprezentnd doza maxim testat. Aceste valori ale dozei sunt echivalente cu margini de expunere 5,3-ori mai mari la masculi i 4,2-ori mai mari la femele fa de valoarea plasmatic ASC0-24 a tedizolidului la doza oral terapeutic la om. Studiile privind dezvoltarea embrio-fetal la oareci i obolani nu au indicat nicio dovad a efectului teratogenic la valori de expunere de 4 ori i respectiv 6 ori mai mari fa de cele ateptate la om. n studiile embrio-fetale, s-a observat c fosfatul de tedizolid determin toxicitate asupra dezvoltrii fetale la oareci i obolani. Efectele referitoare la dezvoltarea fetal aprute la oareci n absena toxicitii materne au inclus greutate fetal redus i o cretere a incidenei fuziunii cartilagiilor costale (o exacerbare a predispoziiei genetice normale la variaii ale sternului la oareci CD-1) la doza mrit de 25 mg/kg/zi (de 4 ori mai mult dect valoarea de expunere estimat la om pe baza ariilor de sub curb ASC). La oareci au fost observate greutate fetal redus i variaii la nivelul scheletului, incluznd osificare redus a sternebrelor, vertebrelor i craniului, la doza de 15 mg/kg/zi (de 6-ori mai mult dect valoarea de expunere estimat la om pe baza ariilor de sub curb ASC), acestea fiind asociate cu toxicitate matern (greutate corporal matern redus). Nivelurile la care nu s-au observat efecte adverse (NOAEL) privind toxicitatea fetal la oareci (5 mg/kg/zi), precum i privind toxicitatea matern i fetal la obolani (2,5 mg/kg/zi) au fost asociate cu valori plasmatice ASC aproximativ echivalente cu valoarea ASC pentru doza oral n tratamentul cu tedizolid la om. Tedizolidul se excret n lapte la obolanii n stare de lactaie i concentraiile observate sunt similare cu cele din plasma matern.

27

6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Manitol Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid hidrocloric (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibiliti Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepia celor menionate la pct. 6.6. Sivextro este incompatibil cu orice alte soluii care conin cationi bivaleni (de exemplu Ca2+, Mg2+), inclusiv cu injecia lactat Ringer i soluia Hartmann. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. Dup reconstituire, trebuie utilizat n decurs de 4 ore la temperatura camerei sau de 24 de ore atunci cnd este pstrat la temperaturi cuprinse ntre 2C i 8C. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare. Pentru condiiile de pstrare ale medicamentului dup reconstituire i diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura i coninutul ambalajului Flacon n form de tub din sticl transparent borosilicat de tip I (10 ml) cu dop din cauciuc clorobutil siliconizat de culoare gri. Disponibil n ambalaje cu 1 flacon sau 6 flacoane. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare Flacoanele de Sivextro sunt de unic folosin. Trebuie administrat doar prin perfuzie intravenoas. A nu se administra intravenos n bolus. Atunci cnd se pregtete soluia pentru perfuzie trebuie s se urmeze tehnica aseptic. Coninutul Sivextro trebuie reconstituit cu 4 ml de ap pentru preparate injectabile i agitat uor pn cnd pulberea se dizolv complet. Scuturarea sau micrile rapide trebuie evitate, deoarece se poate produce spum. n vederea administrrii, soluia reconstituit trebuie diluat n continuare n 250 ml soluie de clorur de sodiu 0,9% pentru perfuzii. Punga nu trebuie scuturat. Soluia care rezult este limpede, incolor sau uor glbuie i trebuie administrat n decurs de aproximativ 1 or. Exist date limitate privind compatibilitatea Sivextro cu alte substane intravenoase i ca atare nu trebuie adgai aditivi sau alte medicamente n flaconul de Sivextro de unic folosin sau administrai intravenos simultan. Dac se folosete aceeai linie intravenoas pentru perfuzie consecutiv cu diferite medicamente, linia trebuie splat nainte i dup perfuzie cu jet de soluie de clorur de sodiu 0,9%. Soluia reconstituit trebuie inspectat vizual nainte de administrare pentru a observa existena particulelor. Soluiile reconstituite care conin particule vizibile trebuie eliminate.

28

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Cubist (UK) Ltd Unit 1 Horizon Business Village No 1, Brooklands Road Weybridge Surrey KT13 0RU Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/15/991/002 EU/1/15/991/003 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

29

ANEXA II

A. FABRICANII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA

C. ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

D. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND UTILIZAREA SIGUR I EFICACE A MEDICAMENTULUI

30

A. FABRICANII RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele i adresa fabricanilor responsabili pentru eliberarea seriei PATHEON ITALIA S.P.A. 2 Trav. SX Via Morolense, 5, Ferentino, 03013, Italia PATHEON UK LIMITED Kingfisher Drive, Covingham, Swindon, SN3 5BZ, Marea Britanie Prospectul tiprit al medicamentului trebuie s menioneze numele i adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. C. ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Rapoarte periodice actualizate privind sigurana Deintorul autorizaiei de punere pe pia depune primul raport periodic actualizat privind sigurana pentru acest medicament n termen de 6 luni dup autorizare. Ulterior, deintorul autorizaiei de punere pe pia depune pentru acest medicament rapoarte periodice actualizate privind sigurana, conform cerinelor din lista de date de referin i frecvene de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menionat la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE i publicat pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGUR I EFICACE

A MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PRM) DAPP se angajeaz s efectueze activitile i interveniile de farmacovigilen necesare detaliate n PRM-ul aprobat i prezentat n modulul 1.8.2 al autorizaiei de punere pe pia i orice actualizri ulterioare aprobate ale PRM-ului. O versiune actualizat a PRM trebuie depus: la cererea Ageniei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, n special ca urmare a primirii de

informaii noi care pot duce la o schimbare semnificativ n raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minimum a riscului).

Dac data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PRM-ului, acestea trebuie depuse n acelai timp.

31

ANEXA III

ETICHETAREA I PROSPECTUL

32

A. ETICHETAREA

33

B. INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (BLISTER) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Sivextro comprimate filmate 200 mg fosfat de tedizolid 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conine fosfat de tedizolid 200 mg. 3. LISTA EXCIPIENILOR 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL 6 x 1 comprimate filmate 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul nainte de utilizare. Oral 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. 7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIII SPECIALE DE PSTRARE 10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11. NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

34

Cubist (UK) Ltd Surrey KT13 0RU Marea Britanie 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/15/991/001 13. SERIA DE FABRICAIE Lot 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAII N BRAILLE Sivextro

35

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTERE 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Sivextro comprimate 200 mg fosfat de tedizolid 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Cubist (UK) Ltd 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAIE Lot 5. ALTE INFORMAII Desprindei folia, apoi apsai.

36

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (FLACON) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Sivextro pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil 200 mg fosfat de tedizolid 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE Fiecare flacon conine fosfat disodic de tedizolid, echivalent cu fosfat de tedizolid 200 mg. Dup reconstituire, fiecare ml conine fosfat de tedizolid 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENILOR manitol, hidroxid de sodiu, acid hidrocloric 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL Pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil 1 flacon 6 flacoane 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul nainte de utilizare. Uz intravenos dup reconstituire i diluare Pentru unic folosin 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor. 7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

37

10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11. NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Cubist (UK) Ltd Surrey KT13 0RU Marea Britanie 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/15/991/002 1 flacon EU/1/15/991/003 6 flacoane 13. SERIA DE FABRICAIE Lot 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE 15. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAII N BRAILLE Sivextro

38

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHET FLACON 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE Sivextro pulbere pentru concentrat 200 mg fosfat de tedizolid IV 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se citi prospectul nainte de utilizare. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAIE Lot 5. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ 200 mg 6. ALTE INFORMAII

39

B. PROSPECTUL

40

Prospect: Informaii pentru pacient

Sivextro comprimate filmate 200 mg

fosfat de tedizolid

Acest medicament face obiectul unei monitorizri suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapid de noi informaii referitoare la siguran. Putei s fii de ajutor raportnd orice reacii adverse pe care le putei avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reaciilor adverse. Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s luai acest medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr. - Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. - Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. - Acest medicament fost prescris numai pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor

persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne de boal ca dumneavoastr. - Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.

Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4. Ce gsii n acest prospect 1. Ce este Sivextro i pentru ce se utilizeaz 2. Ce trebuie s tii nainte s luai Sivextro 3. Cum s luai Sivextro 4. Reacii adverse posibile 5. Cum se pstreaz Sivextro 6. Coninutul ambalajului i alte informaii 1. Ce este Sivextro i pentru ce se utilizeaz Sivextro este un antibiotic care conine substana activ fosfat de tedizolid. Aparine unei grupe de medicamente denumite oxazolidinone. Este folosit pentru a trata aduli cu infecii ale pielii i ale esuturilor de sub piele. El acioneaz prin oprirea creterii anumitor bacterii care pot produce infecii grave. 2. Ce trebuie s tii nainte s luai Sivextro Nu luai Sivextro dac suntei alergic la fosfatul de tedizolid sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Atenionri i precauii Medicul dumneavoastr decide dac Sivextro este potrivit pentru tratarea infeciei dumneavoastr. nainte s luai Sivextro, adresai-v medicului dumneavoastr sau asistentei medicale dac prezentai oricare dintre strile de mai jos: - avei diaree sau ai avut diaree n timp (sau pn la 2 luni dup) ce ai luat antibiotice n trecut. - suntei alergic la alte medicamente care fac parte din grupa oxazolidinone (de exemplu

linezolid, cicloserin). - luai anumite medicamente cunoscute sub numele de triciclice sau ISRS (inhibitori selectivi ai

recaptrii serotoninei) pentru tratarea depresiei, de exemplu: - amitriptilin, cipramil, clomipramin, dosulepin, doxepin, fluoxetin, fluvoxamin,

imipramin, lofepramin, paroxetin i sertralin.

41

- luai anumite medicamente folosite n tratamentul migrenei, cunoscute sub denumirea de triptani, cum sunt sumatriptan i zolmitriptan

- luai anumite medicamente cunoscute ca IMAO pentru tratarea depresiei, de exemplu: - fenelzin, izocarboxazid, selegilin i moclobemid.

ntrebai medicul dumneavoastr sau farmacistul dac nu suntei sigur c luai oricare dintre aceste medicamente. Diaree Luai legtura imediat cu medicul dumneavoastr dac avei diaree n timpul sau dup tratament. Nu luai niciun medicament pentru tratarea diareei nainte de a v consulta cu medicul dumneavoastr. Rezistena la antibiotice n timp, bacteriile pot deveni rezistente la tratamentul cu antibiotice. Acest lucru se ntmpl atunci cnd antibioticele nu pot opri nmulirea bacteriilor i nu pot trata infecia dumneavoastr. Medicul dumneavoastr va decide dac trebuie s luai Sivextro pentru tratarea infeciei dumneavoastr. Au fost observate anumite efecte adverse la un alt membru din clasa oxazolidinone la administrarea pe o durat mai mare dect cea recomandat pentru Sivextro. Spunei imediat medicului dumneavoastr dac prezentai oricare dintre simptomele de mai jos n timp ce luai Sivextro: numr sczut de leucocite anemie (numr sczut de hematii) sngerare sau nvineire cu uurin a pielii pierderea sensibilitii n mini i picioare (cum sunt amoreli, nepturi/furnicturi sau dureri

ascuite) orice probleme cu vederea, cum sunt vedere nceoat, modificri ale vederii cromatice,

dificulti legate de distingerea detaliilor sau dac cmpul dumneavoastr vizual se restrnge. Copii i adolesceni Acest medicament nu trebuie folosit la copii i adolesceni deoarece nu a fost studiat suficient la acest grup de pacieni. Sivextro mpreun cu alte medicamente Spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai, ai luat recent sau s-ar putea s luai orice alte medicamente. Este deosebit de important s spunei medicului dumneavoastr dac luai i: midazolam sau triazolam (folosite pentru tratarea anxietii sau pentru relaxarea musculaturii) alfentanil sau fentanil (folosite pentru tratarea durerii severe) pimozid (folosit pentru tratatea sindromului Tourette i a bolilor mentale) chinidin (folosit pentru tratarea ritmului neobinuit de btaie al inimii) ciclosporin, sirolimus, tacrolimus (folosite nainte sau dup operaii chirurgicale de transplant) warfarin (folosit ca anticoagulant sau pentru tratarea cheagurilor de snge) efavirenz (folosit pentru tratatea infeciei HIV) digoxin (folosit pentru tratarea insuficienei cardiace) imatinib, lapatinib (folosite pentru tratatea cancerului) metotrexat (folosit pentru tratarea cancerului sau a artritei reumatoide) sulfasalazin (folosit pentru tratarea bolilor inflamatorii intestinale) topotecan (folosit pentru tratarea cancerului) statine cum sunt atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, lovastatina (folosite pentru reducerea

colesterolului din snge) repaglinide, gliburide (folosite pentru tratatea nivelului crescut de zahr din snge) bosentan (folosit pentru tratatea tensiunii arteriale pulmonare mari) valsartan, olmesartan (folosite pentru tratarea tensiunii arteriale mari) Sivextro poate interfera cu efectele acestor medicamente. Medicul dumneavoastr v va explica mai mult.

42

Sarcina i alptarea Dac suntei gravid sau alptai, credei c ai putea fi gravid sau intenionai s rmnei gravid, adresai-v medicului sau farmacistului pentru recomandri nainte de a utiliza acest medicament. Nu se cunoate dac Sivextro trece n laptele matern la om. Adresai-v medicului dumneavoastr pentru recomandri nainte de a v alpta copilul. Dac suntei femeie aflat la vrsta fertil, trebuie s folosii metode contraceptive eficace n timp ce luai Sivextro. Contraceptivele care elimin hormoni (de exemplu pastile contraceptive, plasturi dermici, implanturi i unele dispozitive intrauterine [DIU]) pot s nu acioneze eficient atunci cnd sunt luate mpreun cu acest medicament. Femeile care folosesc aceste tipuri de contraceptive hormonale trebuie s foloseasc o a doua metod de barier (cum sunt prezervativele sau diafragma cu spermicide). Luai imediat legtura cu medicul dumneavoastr dac rmnei gravid n timp ce luai Sivextro. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Nu conducei vehicule i nu folosii utilaje dac v simii ameit sau obosit dup ce ai luat acest medicament. 3. Cum s luai Sivextro Luai ntotdeauna acest medicament exact aa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur. Doza recomandat este de un comprimat de 200 mg o dat pe zi, timp de 6 zile. Comprimatele se nghit ntregi i pot fi luate cu sau fr alimente sau buturi. Adresai-v medicului dumneavoastr dac nu v simii mai bine sau dac v simii mai ru dup 6 zile. Dac luai mai mult Sivextro dect trebuie Luai legtura imediat cu medicul dumneavoastr, farmacistul sau cu camera de gard de la cel mai apropiat spital dac ai luat mai multe comprimate dect trebuie i luai medicamentul cu dumneavoastr. Dac uitai s luai Sivextro Dac ai uitat s v luai medicamentul, luai doza ct de curnd posibil, oricnd pn la 8 ore nainte de urmtoarea doz planificat. Dac au rmas mai puin de 8 ore pn la urmtoarea doz, ateptai pn la urmtoarea doz planificat. Nu luai o doz dubl pentru a compensa o doz uitat. Dac nu suntei sigur, adresai-v farmacistului. Pentru ca tratamentul s fie complet trebuie s luai toate cele 6 comprimate, chiar dac ai uitat o doz. Dac ncetai s luai Sivextro Dac ncetai s luai Sivextro fr avizul medicului dumneavoastr, simptomele dumneavoastr se pot nruti. Discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul nainte de a nceta s luai medicamentul. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. Reacii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele.

43

Adresai-v imediat medicului dumneavoastr dac avei diaree n timpul sau dup tratament. Alte reacii adverse pot include: Reacii adverse frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 persoane) Grea Vrsturi Dureri de cap Mncrimi pe tot corpul Oboseal Ameeal Reacii adverse mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 de persoane) Infecii fungice ale pielii, gurii i vaginului (candidoz oral/vaginal) Mncrimi (inclusiv mncrimi datorate unei reacii alergice), cderea prului, acnee, erupii de

culoare roie i/sau cu mncrimi sau urticarie, transpiraie excesiv Scderea sau pierderea sensibilitii pielii, senzaie de furnicturi/nepturi pe piele Bufeuri sau nroirea feei, gtului sau pieptului Abces (umfltur purulent) Infecie, inflamaie sau mncrimi vaginale Anxietate, iritabilitate, tremurturi sau frisoane Infecie a cilor respiratorii (sinusuri, gt i piept) Nas uscat, congestie n piept, tuse Somnolen, obiceiuri neobinuite legate de somn, dificultate de a adormi, comaruri (vise

neplcute/tulburtoare) Gur uscat, constipaie, indigestie, durere/disconfort abdominal, efort involuntar de a voma,

senzaie de vom, snge rou aprins n scaun Boala de reflux gastro-esofagian (senzaia de arsuri n capul pieptului, durere sau dificultate la

nghiire), flatulen/gaze Dureri articulare, spasme musculare, dureri de spate, durere de gt, durere/disconfort la nivelul

membrelor, reducerea puterii de a strnge n mn Vedere nceoat, flocoane (mici forme care par s pluteasc n cmpul vizual) Noduli limfatici umflai sau mrii Reacie alergic Deshidratare Control neadecvat al diabetului zaharat Sim neobinuit al gustului Ritm lent de btaie al inimii Febr Tumefierea gleznelor i/sau labei piciorului Miros neobinuit al urinei, valori neobinuite ale analizelor de snge Raportarea reaciilor adverse Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind sigurana acestui medicament. 5. Cum se pstreaz Sivextro Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor. Nu utilizai acest medicament dup data de expirare nscris pe eticheta cutiei sau blisterului dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective.

44

Acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare. Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Coninutul ambalajului i alte informaii Ce conine Sivextro Substana activ este fosfatul de tedizolid. Fiecare comprimat filmat conine fosfat de tedizolid

200 mg. Celelalte componente sunt celuloz microcristalin, manitol, povidon, crospovidon i stearat de

magneziu n interiorul comprimatului. nveliul filmat al comprimatului conine alcool polivinilic, dioxid de titan (E171), macrogol, talc i oxid de fier galben (E172).

Cum arat Sivextro i coninutul ambalajului Sivextro este un comprimat filmat oval, de culoare galben, inscripionat cu TZD pe o parte i cu 200pe cealalt parte. Este disponibil n flacoane n blistere perforate unidoz cu 6 1 comprimate. Deintorul autorizaiei de punere pe pia Cubist (UK) Ltd Unit 1 Horizon Business Village No 1, Brooklands Road Weybridge Surrey KT13 0RU Marea Britanie Fabricantul Patheon UK Limited Kingfisher Drive Covingham Swindon Wiltshire SN3 5BZ Marea Britanie Acest prospect a fost revizuit n {LL/AAAA}. Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

45

Prospect: Informaii pentru pacient

Sivextro pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil 200 mg fosfat de tedizolid

Acest medicament face obiectul unei monitorizri suplimentare. Acest lucru va permite

identificarea rapid de noi informaii referitoare la siguran. Putei s fii de ajutor raportnd orice reacii adverse pe care le putei avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reaciilor adverse. Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s luai acest medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr. - Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. - Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau asistentei

medicale. - Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau asistentei

medicale. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4.

Ce gsii n acest prospect: 1. Ce este Sivextro i pentru ce se utilizeaz 2. Ce trebuie s tii nainte s vi se administreze Sivextro 3. Cum vi se va administra Sivextro 4. Reacii adverse posibile 5. Cum se pstreaz Sivextro 6. Coninutul ambalajului i alte informaii 1. Ce este Sivextro i pentru ce se utilizeaz Sivextro este un antibiotic care conine substana activ fosfat de tedizolid. Aparine unei grupe de medicamente denumite oxazolidinone. Este folosit pentru a trata aduli cu infecii ale pielii i ale esuturilor de sub piele. El acioneaz prin oprirea creterii anumitor bacterii care pot produce infecii grave. 2. Ce trebuie s tii nainte s vi se administreze Sivextro Nu utilizai Sivextro: dac suntei alergic la fosfatul de tedizolid sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui

medicament (enumerate la pct. 6). Atenionri i precauii Medicul dumneavoastr decide dac Sivextro este potrivit pentru tratarea infeciei dumneavoastr. Discutai cu medicul dumneavoastr sau cu asistenta medical nainte de a lua Sivextro dac prezentai oricare dintre strile de mai jos: - avei diaree sau ai avut diaree n timp (sau pn la 2 luni dup) ce ai luat antibiotice n trecut. - suntei alergic la alte medicamente care fac parte din grupa oxazolidinone (de exemplu

linezolid, cicloserin). - luai anumite medicamente cunoscute sub numele de triciclice sau ISRS (inhibitori selectivi ai

recaptrii serotoninei) pentru tratarea depresiei, de exemplu: - amitriptilin, cipramil, clomipramin, dosulepin, doxepin, fluoxetin, fluvoxamin,

imipramin, lofepramin, paroxetin i sertralin.

46

- luai anumite medicamente folosite n tratamentul migrenei, cunoscute sub denumirea de triptani, cum sunt sumatriptan i zolmitriptan

- luai anumite medicamente cunoscute ca IMAO pentru tratarea depresiei, de exemplu: - fenelzin, izocarboxazid, selegilin i moclobemid.

ntrebai medicul dumneavoastr sau farmacistul dac nu suntei sigur c luai oricare dintre aceste medicamente. Diaree Luai legtura imediat cu medicul dumneavoastr dac avei diaree n timpul sau dup tratamentul dumneavoastr. Nu luai niciun medicament pentru tratarea diareei nainte de a v consulta cu medicul dumneavoastr. Rezistena la antibiotice n timp, bacteriile pot deveni rezistente la tratamentul cu antibiotice. Acest lucru se ntmpl atunci cnd antibioticele nu pot opri nmulirea bacteriilor i nu pot trata infecia dumneavoastr. Medicul dumneavoastr va decide dac trebuie s luai Sivextro pentru tratarea infeciei dumneavoastr. Au fost observate anumite efecte adverse la un alt membru din clasa oxazolidinone la administrarea pe o durat mai mare dect cea recomandat pentru Sivextro. Spunei imediat medicului dumneavoastr dac prezentai oricare dintre simptomele de mai jos n timp ce luai Sivextro: numr sczut de leucocite anemie (numr sczut de hematii) sngerare sau nvineire cu uurin a pielii pierderea sensibilitii n mini i picioare (cum sunt amoreli, nepturi/furnicturi sau dureri

ascuite) orice probleme cu vederea, cum sunt vedere nceoat, modificri ale vederii cromatice,

dificulti legate de distingerea detaliilor sau dac cmpul dumneavoastr vizual se restrnge. Copii i adolesceni Acest medicament nu trebuie folosit la copii i adolesceni deoarece nu a fost studiat suficient la acest grup de pacieni. Sivextro mpreun cu alte medicamente Spunei medicului dumneavoastr sau asistentei medicale dac luai, ai luat recent sau s-ar putea s luai orice alte medicamente. Este deosebit de important s spunei medicului dumneavoastr dac luai i: midazolam sau triazolam (folosite pentru tratarea anxietii sau pentru relaxarea musculaturii) alfentanil sau fentanil (folosite pentru tratarea durerii severe) pimozid (folosit pentru tratatea sindromului Tourette i a bolilor mentale) chinidin (folosit pentru tratarea ritmului neobinuit de btaie al inimii) ciclosporin, sirolimus, tacrolimus (folosite nainte sau dup operaii chirurgicale de transplant) warfarin (folosit ca anticoagulant sau pentru tratarea cheagurilor de snge) efavirenz (folosit pentru tratatea infeciei HIV) digoxin (folosit pentru tratarea insuficienei cardiace) imatinib, lapatinib (folosite pentru tratatea cancerului) metotrexat (folosit pentru tratarea cancerului sau a artritei reumatoide) sulfasalazin (folosit pentru tratarea bolilor inflamatorii intestinale) topotecan (folosit pentru tratarea cancerului) statine cum sunt atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, lovastatina (folosite pentru reducerea

colesterolului din snge) repaglinide, gliburide (folosite pentru tratatea nivelului crescut de zahr din snge) bosentan (folosit pentru tratatea tensiunii arteriale pulmonare mari) valsartan, olmesartan (folosite pentru tratarea tensiunii arteriale mari)

47

Sivextro poate interfera cu efectele acestor medicamente. Medicul dumneavoastr v va explica mai mult. Sarcina i alptarea Dac suntei gravid sau alptai, credei c ai putea fi gravid sau intenionai s rmnei gravid, adresai-v medicului sau asistentei medicale pentru recomandri nainte de a utiliza acest medicament. Nu se cunoate dac Sivextro trece n laptele matern la om. Adresai-v medicului dumneavoastr pentru recomandri nainte de a v alpta copilul. Dac suntei femeie aflat la vrsta fertil, trebuie s folosii metode contraceptive eficace n timp ce luai acest medicament. n prezent nu se cunoate dac fosfatul de tedizolid poate reduce eficacitatea pastilelor contraceptive, a plasturilor dermici sau a anumitor dispozitive intrauterine i ca atare femeile care folosesc pastile contraceptive orale trebuie s foloseasc o a doua metod de barier (cum sunt prezervativele sau diafragma cu spermicide). Luai imediat legtura cu medicul dumneavoastr dac rmnei gravid n timp ce luai fosfat de tedizolid. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Nu conducei vehicule i nu folosii utilaje dac v simii ameit sau obosit dup ce ai luat acest medicament. Sivextro conine sodiu Acest medicament conine mai puin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doz, adic practic nu conine sodiu. 3. Cum vi se va administra Sivextro Sivextro v va fi administrat de o asistent medical sau de un medic. V va fi administrat prin picurare direct n ven (intravenos), timp de aproximativ 1 or. Vei primi o perfuzie de 200 mg de Sivextro o dat pe zi, timp de 6 zile. Adresai-v medicului dumneavoastr dac nu v simii mai bine sau dac v simii mai ru dup 6 zile. Dac vi se administreaz mai mult Sivextro dect trebuie Spunei imediat medicului dumneavoastr sau asistentei medicale dac credei c vi s-a administrat prea mult Sivextro. Dac uitai s luai o doz de Sivextro Spunei imediat medicului dumneavoastr sau asistentei medicale dac credei c este posibil s fi uitat o doz. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului dumneavoastr sau asistentei medicale. 4. Reacii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Adresai-v imediat medicului dumneavoastr dac avei diaree n timpul sau dup tratament.

48

Alte reacii adverse pot include: Reacii adverse frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 persoane) Grea Vrsturi Dureri de cap Mncrimi pe tot corpul Oboseal Ameeal Reacii adverse mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 de persoane) Infecii fungice ale pielii, gurii i vaginului (candidoz oral/vaginal) Mncrimi (inclusiv mncrimi datorate unei reacii alergice), cderea prului, acnee, erupii de

culoare roie i/sau cu mncrimi sau urticarie, transpiraie excesiv Scderea sau pierderea sensibilitii pielii, senzaie de furnicturi/nepturi pe piele Bufeuri sau nroirea feei, gtului sau pieptului Abces (umfltur purulent) Infecie, inflamaie sau mncrimi vaginale Anxietate, iritabilitate, tremurturi sau frisoane Infecie a cilor respiratorii (sinusuri, gt i piept) Nas uscat, congestie n piept, tuse Somnolen, obiceiuri neobinuite legate de somn, dificultate de a adormi, comaruri (vise

neplcute/tulburtoare