tratamiento de la hepatitis c crÓnica hepatits c virus rna.6 grupos filogenéticamente distintos:...

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS

C CRÓNICA

HEPATITS CHEPATITS C

Virus RNA.6 grupos filogenéticamente distintos: genotipos. Subtipos designados con letras.

Implicaciones clínicas de los diferentes genotipos? Transmisión por vía percutánea. Gran prevalencia entre ADVP, hemofílicos y otros

grupos de riesgo. Causa más frecuente hepatitis postransfusional.

Progresión de la enfermedad.Progresión de la enfermedad.

Hepatitis aguda. 70- 80 % asintomáticas.– Hepatitis crónica. 75- 80 %

Hepatitis crónica.– Deficiente respuesta inmunológica.– Capacidad de mutar las proteínas de su

envuelta.

PARÁMETROS PARÁMETROS DIAGNÓSTICOSDIAGNÓSTICOS

Parámetros diagnósticos.Parámetros diagnósticos.

– Carga viral. Viremia persiste más de 6 meses.– Presencia de anticuerpos anti- VHC Ig M más

de 3- 4 meses.– Actividad bioquímica: transaminasas.


Actividad bioquímica: transaminasas normales. Tres determinaciones distintas durante 6meses de observación.

Presencia de VCH RNA en suero. Histología hepática. Índice de Knodell.

– Normal. 24 %.– Generalmente no fibrosis.– Cirrosis. 0´3- 6 %


Actividad bioquímica: transaminasas elevadas. Grado de enfermedad en función de la lesión

histológica: leve vs moderada. Hepatitis crónica leve.

– Índice de actividad histológia inferior a 6.– Fibrosis mínima o ausente.– Aumento de ALT entre 1 y 2 veces el límite

superior de la normalidad ( LSN )


Hepatitis crónica moderada y severa.– Presencia de lesiones necroinflamatorias y/ o

fibrosis. Estadio de fibrosis entre 2 y 4. – Aumento de ALT entre 2 y 10 veces el LSN.– Índice de actividad histológica superior a 6.

La progresión a cirrosis puede oscilar entre el 2% y 30% a los 20- 25 años del diagnóstico.

PRONÓSTICOPRONÓSTICO

Pronóstico.Pronóstico.

Sexo masculino, coinfección por VIH y el alcoholismo son factores negativos.

Sexo femenino, edad temprana en el momento de la infección, parecen disminuir riesgo de progresión a cirrosis.

Ni el genotipo ni la concentración viral influyen en la progresión de la enfermedad.

En el hepatocarcinoma, anti-VCH hasta en 75 %.

Pronóstico.Pronóstico.

Vía de contagio de la infección.– El pronóstico de la hepatitis C adquirida en

comunidad ( drogadicción, personal sanitario, …) es mejor que el de la adquirida por vía transfusional.

– Seef y cols. Seguimiento de 42 años, solo había fallecido el 6 %.

– Otros autores. Seguimiento de 25 años: evolución a cirrosis en el 6 % adquiridos en comunidad de los casos frente a 20 % de los adquiridos postransfusional.

PARÁMETROS PARÁMETROS DE EVALUACIÓN DE EVALUACIÓN

DE LA DE LA RESPUESTA.RESPUESTA.

RRespuestaespuesta al tratamientoal tratamiento Definición de respuesta:

– criterios bioquímicos: transaminasas normales.

– criterios histológicos: mejoría en el índice de actividad inflamatoria o fibrosis hepática.

– criterios virológicas: rna-vhc θ.este es el más usadoa los 6m = vsr. (respuesta vírica sostenida)

TTipos de respuesta:ipos de respuesta:

– Respuesta completa al finalizar tto (<3m): Enz N, RNA Θ

– Respuesta completa sostenida (>6 m): Enz N, RNA Θ 95% VSR a los 5 años.

– Ruptura de respuesta: Durante el tratamiento después de N enz nuevo

aumento de enz y RNA +

– Falta de respuesta al tto: NO RNA Θ ni Enz N a los 6m de tto.

Evaluación de la respuesta.Evaluación de la respuesta.

Respuesta histológica. Mejoría histológica. Terapia combinada.

– Actividad inflamatoria mínima.– Disminución en el grado de fibrosis.

Si se decide biopsia postratamiento: 18meses. Diferentes estudios. Media de seguimiento: 7´8 a. Desarrollo de cirrosis en 27´6 % Fallecimiento por enfermedad hepática 5´1 %. Anti- VCH en el 75% casos de hepatocarcinoma.

EvaluaciónEvaluación de la respuesta.de la respuesta.

Evaluación de la respuesta.Evaluación de la respuesta.

Respuesta bioquímica.

• 20 % transaminasas normales: VCH RNA detectable en suero.

• Revisiones cada 6meses.• Si reactivación: nuevo ciclo de terapia

antiviral.• Si respuesta completa sostenida: revisión

analítica anual durante 5años.

FFactores predictivos de respuestaactores predictivos de respuestaBasales:Basales:

Genotipo: 1 respuesta 40%, 2 y 3 90%Genotipo: 1 respuesta 40%, 2 y 3 90%Carga viral: > 2.000.000 copias/ml peor pxCarga viral: > 2.000.000 copias/ml peor pxGrado de lesión histológica: cirrosis peor pxGrado de lesión histológica: cirrosis peor pxSexo: mujeres mejor pxSexo: mujeres mejor pxPeso corporal: alto peor pxPeso corporal: alto peor px

DDurante el tratamiento:urante el tratamiento:Negativización precoz o descenso rápido del RNA:Negativización precoz o descenso rápido del RNA:

EVR EVR respuesta virológica temprana (disminución del respuesta virológica temprana (disminución del RNA + de 2 logaritmos durante las primeras 12 sem RNA + de 2 logaritmos durante las primeras 12 sem predicción de VSR predicción de VSR continuar tto) continuar tto)

Cumplimiento del tto: ef. adv, mala toleranciaCumplimiento del tto: ef. adv, mala tolerancia

TRATAMIENTO CON INTERFERÓN +

RIBAVIRINA

Tratamiento de la VCH con Tratamiento de la VCH con Interferón más Ribavirina.Interferón más Ribavirina.

Incremento en 2 ó 3 veces la probabilidad de respuesta completa sostenida con respecto con la monoterapia de IFNα.

Demostración en tres grandes estudios controlados.

IFNα dosis de 3 MU 3 veces por semana, sc + Ribavirina según el peso del paciente.– 1200 mg si más de 75 kg.– 1000 mg si menos de 75 kg.– 2 dosis diarias vo ( comprimidos de 200 mg)

Interferón más Ribavirina.Interferón más Ribavirina.

Poynard. McHutchison. Reichard. 555 pacientes tratados con IFNα y Ribavirina

durante 6 meses 281 pacientes tratados solo con IFNα en igualdad

de condiciones.

Interferón más Ribavirina.Interferón más Ribavirina. Eficacia global.

Respuesta sostenida

AUTOR 3MU IFN/TVS +1000-12OOmg RIB 24sem

3 MU IFN/TVS

24 sem.

Poynard 96/277 (35%) -------------

McHutchison 70/228 (31%) 13/231 (6%)

Reichard 18/50 (36%) 9/50 (18%)


Pacientes sin tto previo: terapia de elección es la combinación de IFNα + Ribavirina.

Mismos autores: comprobar la influencia de la carga viral y el genotipo en la respuesta de la terapia combinada.


IFN/PLAC

48sem

IFN+RIB

24sem

IFN+RIB

48sem

CONCENT VCH RNA

>800.000UI/ml

<800.000UI/ml

35/345 (10%)

47/158 (30%)

92/335 (27%)

74/170 (44%)

118/314 (38%)

87/191(46%)

GENOTIPO VCH

Genotipo 1

Genotipo 2-3

33/341 (10%)

51/162 (31%)

58/341 (17%)

110/164 (67%)

102/346 (29%)

103/158 (65%)

Eficacia según los diferentes serotipos.


Eficacia según los diferentes serotipos.

- 6 serotipos.producen infecc indistinguibles desde un punto de vista clínico e histológico.

- Genotipo 1b.

Responden peor al tto. Menor tasa de respuesta sostenida.

Es el más patógeno, y el más prevalente en pacientes con cirrosis.

Actitud terapéutica.Actitud terapéutica.

GENOTIPOS 1,4,5 GENOTIPOS 2y 3

IFNα+ ribavirina IFNα+ ribavirina 3MU/TVS+1000-1200mg 3MU/TVS+ 1000-1200mg 24sem 24sem

VCH RNA+ VCH RNA- VCH RNA +ó -

Interrumpir Mantener terapia 48sem Interrumpir * *Considerar prolongación terapia a 48sem si VCH RNA – pero hay otros

factores de mal pronóstico.

Eficacia según los diferentes Eficacia según los diferentes serotipos.serotipos.

Pero hay q tener cautela: hay otros factores q interfieren en la eficacia del tto.– Tiempo transcurrido de infecc.– Edad del paciente.

Diferentes estudios han demostrado: misma actitud terapéutica para pacientes con genotipos 4 y 5 q para pacientes con genotipo 1.

INTERFERON PEGILADOINTERFERON PEGILADO EN EL TRATAMIENTO DE LA EN EL TRATAMIENTO DE LA

HEPATITIS C CRONICAHEPATITIS C CRONICA

¿¿ QUÉ ES EL¿¿ QUÉ ES EL PEGINTERFERONPEGINTERFERON ????

INTERFERONα + POLIMEROpolietilenglicol

- Absorcion mantenida- Menor aclaramiento renal e intracelular- Mayor resistencia a la degradación proteolitica

Mayor vida media

1 DOSIS / SEMANA

¿ Que otros beneficions hay frente a INF no pegilado?

Estudio Randomizado: PegINFEstudio Randomizado: PegINFα-2b+RIB vs α-2b+RIB vs INFα-2b+RIBINFα-2b+RIB

* OBJETIVOS:-PegINF+RIB a diferentes Do vs INF+RIB

-Indentificar Farctores Predictores de SVR para PegINF+RIB

• SELCCIÓN PACIENTES:

• Adultos sin tto

• RNA VHC+ en RCP

• Biopsia hepatica con hepatitis cronica >1año

• ALT>Normal

• Alteraciones hematologicas y bioquimicas

• Exclusion de ciertas patologías

5 11a n a liza d os

5 11P e g IN F (1 ,5 m ic rog ra m o s/kg /se m )

+ R IB (80 0 m g /d)

5 14a n a liza d os

5 14P e g IN F (1 ,5 /4 sem + 0 ,5 /4 4se m )

+ R IB (1 0 0 0-1 2 0 0m g /d)

5 05a n a liza d os

5 05IN F (3 M U 3 D o /s )

+ R IB (1 0 0 0-1 2 0 0m g /d)

1 5 3 0 ra n do m iza d os

2 3 1 6 sc re e n ed p a ra e le g ir

Reparto randomizado y estratificado por genotipo e histologia

* Ambos farmacos se toman el mismo tiempo ( 48 sem )

* Seguimiento de los paciente 24sem postratamiento.

* Alteraciones del tto si efectos 2ios importantes.

* Control durante y post tto– Test hematológicos y Bioquímicos– RNA VHC por PCR – 2ª Biopsia hepática a las 24sem de finalizar el tto

* Valoración eficacia– VSR– AP: test Knodell

* ANALISIS:

1º/ Altas Do PegINF+RIB vs INF+RIB

Diferencias Significativas

2º/ Bajas Do PegINF+RIB vs INF+RIB

- Mejor SVR para Altas Do PegINF+RIB (54% vs 47%) Beneficio aparentemente mejor para el genotipo1.

- Respuesta BQ ( ALT ) similar en los 3grupos (65%,63%,69%) al finalizar el tto. Las tasas de respuesta sostenida de ALT es mayor para Altas Do PegINF+RIB (54% vs 48%, 48%)

- Pocas tasas de recaída tras SVR en los 3grupos (18%, 16%, 14%)

- Disminución de Inflamación en todos los grupos.

– Mayor en SVR ( 90% )– No respondedores ( 44% )

Disminución de Fibrosis ( 20% )

* VARIABLES ASICIADAS CON RVS:

- Genotipo - Base de carga viral - Peso Corporal de base - Edad - Sexo - Ausencia de cirrosis

Cirrosis ??? ( solo 5-7% pac insuficiente para relacionar ) Ausencia de puentes de fibrosis/cirrosis

P < 0,0001

P < 0,01

P < 0,07

P < 0,001

Ajuste de Do INF al peso ( DelgadosRVS > PesadosRVS )

Ajuste de Do RIV al peso

DOSIS RIB: * Aumento SVR al aumentar RIB hasta 13mg/kg ( 800mg ) Ligero aumento entre 13 – 15mg/kg ( 1000mg ) No aumento <15mg/kg ( 1200mg )

Rango adecuado de Seguridad y Eficacia 11-15mg/ kg

*Ajuste Do RIB al peso– Aumento SVR en todos grupos con RIB>10,6mg/kg– Genotipo1 el aumento SVR es mayor para el grupo de Altas Do PegINF

* EFECTOS SECUNDARIOS:

- Sintomas Influenzae-like: Altas Do PegINF > INF

- ReaccCutanea Local a la inyección: PegINF > INF ( monoterapias)

- Anemia por RIB: Igual los 3grupos Si Hb<100g/l (13%INF) modificar Do Neutropenia(18%PegINF)modificar

Do

- No aumento significativo de ALT (3%,2%,1% de los casos 2xNormal)

-Si RIB>10,6mg/kg efectos similares (astenia, perdida peso,nauseas, alopecia pueden ser mas frec)

Modificación Do > con PegINF (49%) (neutropenia) vs 34%INF

Fin del tto igual con PegINF q INF (14%) Hb<100g/l ni mas frec ni mas grave con

Altas Do Peg INF+RIB<10,6mg/kg

* INTERPRETACIONES:

- Terapia standard inicial VHCcr INFα2b+RIB x 48sem SVR 47%

- Nuestro estudio PegINFα2b (1,5microgr/kg/sem)+RIB x 48sem >SVR 54%

- La respuesta aumenta al aumentar RIB hasta unos 13mg/kg Rango de eficacia y seguridad 11-15mg/kg (10,6mg/kg –1200mgkg)

CONCLUSIONES

- El perfil de seguridad fue similar

- Recaidas algo menores

- Mayor beneficio de Altas Do en genotipo1 Respuesta para genotipo (2 y 3 similar y alta )

-Efectos 2ios similares.

modificacion tto > PegINF (neutropenia). Mas efectos Influenza-like con PegINF a

Altas Do.

- Ajuste de Do al peso:Las mejores respuestas de PegINF a Altas Do en RIB>10,6mg/kg (800mg/d)

La mejor terapia para el tto inicial de Hepatitis C cronica para este estudio:

PegINFα2b (1,5microgr/kg/sem)

+

RIBAVIRINA

(800 mg/d)

La mejora de respuesta + mejora en al administracion (1Do/sem)

SUSTITUIRÁ al TTO ESTÁNDAR

( INFα2b+RIB)

Otros estudios:Otros estudios:

Distribución de genotipos homogeneos en 3grupos 1: PegINFα2a/sem + Placebo 2: Tto estándar ( 3Do INF/sem + RIB ) 3: PegINFα2a/sem + RIB

48semanas de tto + 24sem post tto

44%56%

Gen1 Gen2-3

36% 61%

46% 76%

* Según Genotipo y Carga Viral:

81% los que mejor responden

46% los que peor responden

* Gen 1, 2, 3 con mucho y poca carga viral Todos mejoran significativamente con PegINFα

Mayor dificultad, pero

mejora de forma notable

Semana 12N=511

2 log o RNA no detectable

Sí

No

N=38074,4%

N=13125,6%

RVS

No RVS

RVS

No RVS

N=27371,8%

N=10728,2%

VPP

N=00 %

N=131100% VPN

¿Qué pacientes responderán al tto?¿Qué pacientes responderán al tto?

CONCLUSIONES EN CONCLUSIONES EN LA APLICACIÓN DEL LA APLICACIÓN DEL

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

INDICACIÓN DEL TTOINDICACIÓN DEL TTO

Indicación limitada porque: Progresión habitualmente lenta de la enfermedad. Fármacos:

con importantes Ef. Adv. costosos. con efectividad limitada.

INDIVIDUALIZACIÓN

¿A quién tratamos?¿A quién tratamos?

Pacientes que cumplan los 4 criterios:

1. Serología positiva para VHC.

2. Carga viral positiva (ARN con PCR)

3. Aumento de enzimas hepáticas (> 1.5)

4. BIOPSIA HEPÁTICA: demuestre fibrosis o necrosis e inflamación moderada

• NO necesario lesión hepática grave para inicio de tto• Lesión inflamatoria mínima o muy leve progresión lenta

seguimiento (enzimas y biopsia hepática / 5años) en espera a tto menos tóxico y más efectivo.

RESTRICCIONES DEL TTORESTRICCIONES DEL TTO Serología+, carga viral+, aumento de enzimas hepáticas,

biopsia hepática de cambios mínimos ESPERAR.

Serología+, carga viral+, enzimas hepáticas N, biopsia hepática N o cambios mínimos NO

Cirrosis - descompensada NO - compensada tto ??

ADVP o bebedores importantes NO

<18 años o >65 años tto? No suficientes ensayos.

Analítica: Hb: ♂ <13 y ♀ <12 mg/dl. Leucos < 3000/mm3.Neutrof < 1800/mm3. Plaq < 80000.

Enfermedad hepática avanzada (ascitis, varices esofágicas, encefalopatía hepática)

Cardiopatía isquémica.

Insuficiencia renal.

Enfermedad psiquiátrica previa: ideas o intentos de suicidio, crisis epilépticas…

Enfermedades autoinmunes

Evitar embarazo anticonceptivos ♀ y ♂ durante el tto y hasta 6m después. También contraindicada la lactancia (RIB es embriotóxica y teratogénica)

Contraindicación de RIB monoterapia con PEG o INF (sin RIB):

I. renal (Cr > 1.5 mg/dl) bajar Do de PEG.Anemia.Talasemia u otras hemoglobinopatías.Enfermedades cardiovasculares: arritmias, angina,

by pass coronario IAM < 12m.No cumplimiento o seguimiento del tto.

RÉGIMEN TERAPÉUTICORÉGIMEN TERAPÉUTICO

Terapia combinada (de elección):– INF + RIB.– PEG + RIB

Monoterapia (si contraindicación de RIB):– INF.– PEG.

Terapia combinada:Terapia combinada:

PEGINTERFERÓN RIBAVIRINA

GENOTIPO 1, 4, 5PEG α 2a 180 mcg/sem s.c (48s)

PEG α 2b 1.5 mcg/kg/s s.c (48s)

< 75 kg peso 1000 mg/d

> 75 kg peso 1200 mg/d

GENOTIPO 2 Y 3PEG α 2a 180 mcg/sem s.c (24s)

PEG α 2b 1.5 mcg/kg/s s.c (24s)800 mg/día

INTERFERÓN RIBAVIRINA

GENOTIPO 1, 4, 5 INF α 2a o α 2b 3 MU 3veces/s s.c (48s)< 75 kg peso 1000 mg/d

> 75 kg peso 1200 mg/d

GENOTIPO 2 Y 3 INF α 2a o α 2b 3 MU 3veces/s s.c (24s) 800 mg/día

1. PEGINTERFERÓN + RIB: de elección

2. INTERFERÓN + RIB: pacientes que no toleran PEG.

Monoterapia::De elección si contraindicación a RIB.Opcional si intolerancia a RIB???:

– Anemia bajar Do de RIB Hb N

T.combinada

anemia Monoterapia– Rash y molestias g.i intolerables Monoterapia

Mismas Do de PEG e INF que para la terapia combinada.

Se ha demostrado > eficacia con PEG.

COSTE BENEFICIO

Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):330-342

Objetivo: coste-efectividad de los diferentes tratamientos de la hepatitis C crónica

INF α 2b + RIB PEG α 2a + RIB PEG α 2b + RIB

Método: – Estimación del coste/pac con RVS de cada opción

terapéutica.– Recursos sanitario: pruebas diagnósticas, visitas méd…

– Duración tto: 48s (gen1) y 24s (gen no 1)

– Limitaciones: 2 ensayos clínicos diferentes:

– PEG α 2a + RIB - INF α 2b + RIB

– PEG α 2b + RIB - INF α 2b + RIB

Utiliza la variable eficacia en condiciones de práctica médica real sería más fiable utilizar efectividad.

Análisis a corto plazo que no tienen en cuenta costes de las complicaciones derivadas de la evolución de la hepatitis C.

Necesario estudio EC comparativo de los

2 PEG

COSTE DE LAS PRESENTACIONES COSTE DE LAS PRESENTACIONES FARMACÉUTICAS (EUROS 2001)FARMACÉUTICAS (EUROS 2001)

PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA PRECIO

Intron A® (INF α 2b) 18 mill UI, 6 dosis 108.22 €

Pegintron® (PEG α 2b) 1 dosis 120 mcg

1 dosis 100mcg

203.90 €

169.92 €

Pegasys® (PEG α 2a) 4 dosis 180 mcg 815.60 €

Robetol® (RIB) 168 cápsulas 200 mg 759.19 €

Fuente: Fuente: Revista Española de Economía de la Salud Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):330-3422003; 2(6):330-342


8.977€6.361€

PEG α 2a INF α 2b NNT coste incremental

1 42 % 33 % 11 84.304 €

2/3 82 % 79 % 33 252.912 €

PEG INF α 2b NNT coste incremental

PEG α 2a 56 % 44 % 9 68.976 €

PEG α 2b 54 % 47 % 15 134.655 €

COSTE SEGÚN EL NNT

Entonces… ¿PEG α 2a o PEG α 2b?


Relación coste/pac mayor en los 2 ttos con PEG + RIB que en el tratamiento INF + RIB

Aumento del coste PEG α 2a + RIB (6.361 €) < PEG α 2b + RIB (8.977 €)

Coste-efectividad para: PEG α 2a + RIB - INF α 2b + RIB = 12% PEG α 2b + RIB - INF α 2b + RIB = 7%

Teniendo en cuenta el NNT y sobretodo para el genotipo 1 sería de elección el tratamiento con peginterferón y mejor el PEG α 2a

CONCLUSIONES

tratamiento de la hepatitis c crÓnica hepatits c virus rna.6 grupos filogenéticamente distintos:...

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