04/06/2015

Trattamento conservativo delle lesioni pre-neoplastiche e

neoplastiche dell’endometrioDr Valeria Masciullo

Divisione di Ginecologia Oncologica

Rationale

The subfertility of this population is often due to the same risk factors

associated with the development of endometrial carcinoma: polycistic

ovarian syndrome, ovarian disfunction, chronic anovulation, obesity and

hyperinsulinemia

Many women diagnosed EC and AH have a strong desire to preserve

fertility therefore conservative treatment should be offered to these

patients

3-5% of women diagnosed with endometrial cancer (EC) and atypical

hyperplasia (AH) are under the age of 40, of these 70% are nulliparous

Hormone therapy is usually administered to promote remission and allow

pregnancy: medroxyprogesterone acetate (MPA), megestrol acetate

(MA), intrauterine devices containing progestogen

Absence of Guidelines concerning the management and

prognosis of conservative AH and EC treatments

Women with desire of childbearing;

Women who suffer from medical comorbidities;

Women at high risk for surgical complications.

The optimal dose, duration and regimen

for conservative treatment are unclear

MPA and MGA give similar results

MPA doses (400 mg/day) may be sufficient for

conservative therapy for grade 1 EA and reduce the risk

of vascular events

Both MPA and MGA are effective over a variety of

dosages and schedules

Other treatments include: 17αa-hydroxyprogesterone

caproate, oxyprogesterone acetate,

hydroxyprogesterone, norethisterone and tamoxifen.

MPA 44%

Megestrol acetate 35%

17alpha-OH-progesterone 5%

Oxyprogesterone acetate 4%

OH-progesterone acetate 4%

Norethindrone 3%

Unspecified 3%

Norethindrone/mestranol 1%

Medrogestone 1%

PROGESTINS USED FOR TREATMENT OF EARLY

GRADE 1 EC (n=81):

Ramirez, 2004

quadro istologico di atrofia della componente

ghiandolare;

edema e decidualizzazione dello stroma;

assottigliamento della mucosa;

conversione dell'epitelio ghiandolare in cilindrico

monostratificato senza mitosi;

remissione di quadri di iperplasia;

riduzione dello spessore endometriale a 2 – 3 mm.

Razionale per l’uso dei progestinici

MEDROXYPROGESTERONE ACETATE (MAP)

Brand name: Provera, Depoprovera, Farlutal

Dose: 200-800 mg for 26 weeks

Side effects: Fluid retention

Vaginal bleeding

Muscle cramps

Skin rashes

Breast changes

Blood clots

Blood sugar levels

Multicenter Phase II Study of Fertility-Sparing Treatment With

Medroxyprogesterone Acetate for Endometrial Carcinoma and Atypical

Hyperplasia in Young Women

Ushijima K et al. Japan Gynecologic Cancer Study

Group

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYVOLUME 25 NUMBER 19 JULY 1, 2007

,

RESULTS

Complete response was found in 55% of

EC cases and 82% of AH cases.

14 recurrences were found in 30 patients

(47%) between 7 and 36 months.

Treatment and follow-up outcomes

Months after initial MPA treatment

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132

T.Yahata et al, Human Reproduction, 2005

MEGESTROL ACETATE (MA)

Brand name: Megace

Dose: 160 mg

Side effects: Weight Gain

Tromboembolic phenomena

Glucocorticoid effects

Dyspnea

Alopecia

Hypertension

Carpal tunnel syndrome

Treatment and follow up outcomes

Megestrol acetate should be the preferred

treatment because it is associated with a

better remission probability and a lower

progression rate

The treatment period should not exceed 12

months because the remission probability does

not increase after 1 year

Koskas M, Fert and Ster 2014

Levonorgestrel-releasing

intrauterine system (20 mcg 24 hr)

Management of patients with non-atypical and

atypical endometrial hyperplasia with a

levonorgestrel-releasing intrauterine system: Long

term follow-up

Wildemeersch et al.

Maturitas 57 (2007): 210-213

High local concentration

Low systemic absorption

3

months

86%reduction

12

months

97% reduction

50 % amenorrhea

Levonorgestrel-releasingintrauterine system

Systemic effects

Plasma concentration of LVG remains stable and is lower than oral

therapy

Suhonen SP, Fert Ster 1995; 63:336-342

LVG-IUD oral LNG

30 µg/24 hr 2 mg E2/250 µg LVG

Endometrium (ng) 808 ± 511 3.5

Miometrium (ng) 2.43 ± 1 .86 1.42 ± 0.46

Fallopian tubes (ng) 1.8 1.7

Plasma (ng) 0.1-0.2 1.7

C.G.Nilsson, Clinical Endocrinology (1982) 17,529-536

LVG-IUD: systemic effects

Contraindication

Patient with previous TVP

Patient with myoma SM G0

Obese patient and smoker

Patients with diagnosis of diabetes mellitus

Side effects

•Intermenstrual bleeding 12%

• Weight gain 17%

• Acne 10%

• Mood disorders 3%

• Decreased libido 2%

• Swollen legs 1%

• Hypertension 1%

Breast tenderness is the most frequent

Receptor status

The absence of progesterone receptor might

be related to the failure of progestin treatment.

The response rate of MPA in patients with

advanced or recurrent endometrial carcinoma

is 37% for those with PR + status and 8% for those

with a PR - status.

Thigpen et al, 1999

Progression of the disease during

conservative treatment

Diagnosis and counselling with regard to the

potential risks with progression of the disease are

mandatory when continuing or re-starting

treatment.

A pre-treatment laparoscopic procedure

including adnexal exploration and peritoneal

cytology is proposed to verify the absence of

extrauterine disease.

Morice et al., 2005

There is no standard recommendation

for the appropriate timing to

pathologically evaluate response by

progestins

The mean time to response is reported at 2-6

months with a minimal time to response in most

studies of 3 months.(Kempson et al., Cancer 1968)

The standard method for evaluating the initial

response should be a D&C (dilatation and curettage),

which may have therapeutic as well as diagnostic

purposes, after 3 months treatment by MPA.

(Yamazawa et al, Human Reproduction 2006)

Interpretation of pathological

specimens obtained during the

treatment course

There are not strict pathological criteria to

assess response by progestin and

considered only the absence of

endometrial adenocarcinoma and

atypical hyperplasia as a complete

response regardless of hormonal effects.

In Italy…

Endometrial atypical hyperplasia: 56 cases/100.000

women year1

Endometrial Cancer(EC): 25,4 cases/100.000 women

year1

Età (anni) Percentuale3 Numero di casi

20-29 0,4 30

30-39 3,2 239

40-49 10,8 806

50-59 22,1 1.650

60-69 28,4 2.120

70-79 24,6 1.836

80+ 10,5 784

7.465 new cases in 20102

1. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on Cancer; 2010; http://globocan.iarc.fr2. AIRT Working Group. I Tumori in Italia, Rapporto 2010; http://www.registri-tumori.it3. SEER Survival Monograph, 2004; http://seer.cancer.gov/publications

Background

cell growth

tissue invasion

adhesions molecules

secretive fenotype differentiation

senescence

There is no consensus on the ideal type of progestin

4. Dai D, et al. Cancer Res 2002;62:881-8865. Mazzon I et al. Int J Gynecol Cancer 2005;15:974-8

Progestin4

Histeroscopic removal of the tumor may represent, in selected patients,

an additional advantage

Medical therapy Surgical therapy

Aims of the study

1. To estabilish guidelines concerning the managment

and prognosis of conservative AH and EC treatments;

2. To assess response to therapy;

3. To evaluate side effects;

4. To assess compliance to therapy;

5. To study recurrence and progression probability ;

6. To study reproductive outcomes as pregnancy rate;

7. To evaluate quality of life of these patients

Materiali e Metodi

Multicentrico (3 Centri)

Prospettico

Ottobre 2006 – Febbraio 2013

43 pazienti consecutive

Isteroscopia + biopsia per:

PEA (14/43; 32,6%),

Sospetto ecografico (16/43; 37,2%)

Sterilità primaria (13/43; 30,2%)

43 pazienti

Iperplasia atipica(n=24)

Ca. endometrio(n=19)

Counseling

•EC G3

•Paura

•Regressione

•Pluriparità

•Paura

•Perse (n=2)

Iperplasia atipica(n=19)

Ca. endometrio(n=17)

MRI

Caratteristiche delle pazienti

Materiali e Metodi

Criteri di inclusione

CRITERI ONCOLOGICI:

1. Paziente in età fertile;

2. Forte desiderio riproduttivo;

3. Non controindicazioni alla terapia progestinica ad alte dosi;

4. Diagnosi di AH o EC endometrioide G1 (FIGO IA) mediante adeguata biopsia in corso di isteroscopia

CRITERI RESETTOSCOPICI6:

1. Lesione unifocale;

2. Dimensioni della lesione < 2 cm

3. Aggredibilità mediante resettoscopia

6. Mazzon I et al. Int J Gynecol Cancer 2005;15:974-8

Ca. endometrio

(n=17)

Iperplasia

atipica

(n=19)

Trattamento

chirurgico

(n=6)

Trattamento medico

MEGESTROLO AC. 160mg/die(n=17)

Isteroscopia + biopsia (ogni 3 mesi)

Qualità della vita (EORTC QLQ-C30)

Stato psichico (HADS)

Abitudini di vita

Ricerca di gravidanza

FOLLOW-UP

ogni 3 mesi:

Isteroscopia + biopsia

Ecografia TV

RISPOSTA COMPLETA

(6 mesi)

Isteroscopia + biopsia

RISPOSTA INIZIALE

(3 mesi)

Isteroscopia + biopsia

Iperplasia

atipica

(n=19)

Risposta iniziale

(n=17)

Risposta

completa

(n=12)

Persistenza

(n=3)

(1 N.V. e 1 persistenza)

(4 in corso)

Ca. endometrio

(n=17)

Risposta iniziale

(n=11)

Risposta

completa

(n=15)

Persistenza

(n=2)

(1 N.V. e 5 persistenza)

Ca. endometrio

(n=17)

Risposta iniziale

(n=11)

Risposta

completa

(n=15)

Persistenza

(n=2)RISPOSTA COMPLETA

(6 mesi)

Isteroscopia + biopsia

Iperplasia

atipica

(n=19)

RISPOSTA INIZIALE

(3 mesi)

Isteroscopia + biopsia

Risposta iniziale

(n=17)

Risposta

completa

(n=12)

Persistenza

(n=3)

(1 persa e 1 persistenza)

(4 in corso)

(1 persa e 5 persistenza)

MEGESTROLO AC. 160 mg/die

Risposta completa (n=2)

In corso (n=1)

TRATTAMENTO CHIRURGICO

STANDARD

EI: Adk. endometrioide G1 (FIGO IA) (n=2)

Risultati

Risposta completa: 87,1%

AH e EC differiscono solo per

risposta iniziale

1/19

5/17

EC ha maggiore risposta

completa (93,8% vs 48,2%)

Efficacia maggiore del

trattamento combinato?7. Gunderson CC, et al. Gynecol Oncol. 2012;125:477-82

Risultati

Risposta completa: 87,1%

AH e EC differiscono solo per

risposta iniziale

1/19

5/17

EC ha maggiore risposta

completa (93,8% vs 48,2%)

Efficacia maggiore del

trattamento combinato?

Trattamento Risposta completa

Recidiva

Medico (n=11)

81,8% 22,2%

Combinato (n=6)

100% 16,7%

p-value p<0,001 p=0,809

Risultati

1/19

5/17

Recidiva: 33,3%

AH ha maggiore recidiva di EC

Comportamento biologico diverso9?

Recidiva di AH correla con timing della gravidanza

Se concepimento non immediato10,11: recidiva 40-47%

8. Gunderson CC, et al. Gynecol Oncol. 2012;125:477-82

9. Trimble CL, et al. Cancer 2006;106:812–9

10. Ushijima K, et al. J Clin Oncol 2007;25:2798-2803

11. Hahn HS,e t al. Int J Gynecol Cancer 2009;19:1068–1073

?

Recidiva e trattamento

Ramirez et al: 72%

di risposta al trattamento della

recidiva12

Trattamento

progestinico di

seconda linea:

75% di risposta

12. Ramirez PT, et al. Gynecol Oncol. 2004;95:133-8

13. Gallos ID, et al. Am J Obstet Gynecolo 2012;207:266.e1-12

EI: Ca. ovarico

endometrioide G2

sincrono (1/43; 2,7%)

Gallos et al: 3,6%

neoplasia ovarica

sincrona13

Risultati

1/19

5/17

Il minor numero di recidive di EC

Diverso follow-up AH (12 mesi) vs

EC (24 mesi)

Coesistenza di PCO, obesità,

anovularietà cronica

Più gravidanze dopo PMA

Effetto protettivo della gravidanza?14. Gunderson CC, et al. Gynecol Oncol. 2012;125:477-82

Qualità della vita (QoL)

“... la percezione dell’individuo della sua posizione nella

vita, nel contesto della cultura e del sistema di valori in cui

vive ed in relazione ai suoi obiettivi, alle sue aspettative, ai

suoi modelli e rapporti ..." (OMS, 1993)

E' uno degli end point, insieme a DFS e OS, per valutare i

risultati dei trattamenti oncologici15

European Organization for

Research and Treatment of

Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30)

e ̀ un questionario specifico per

adulti affetti da neoplasia, che

indaga diverse aree della QoL

attraverso 30 domande

15. Bifulco G, et al. Gynecol Oncol. 2012;124:444-51

Stato psichico

La diagnosi di neoplasia ginecologica ha un impatto

negativo sullo stile di vita, sul lavoro, sulla sessualità,

sull’immagine corporea e sul potenziale riproduttivo con

conseguente stress emotivo, ansia cronica e alterazione

comportamentale16

Il questionario Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) valuta il livello di ansia e depressione delle pazienti

attraverso 14 domande (score 0-3)

Cut-off: 8 su 21 per ansia

e depressione

patologiche17

16. Bifulco G, et al. Gynecol Oncol. 2012;124:444-51

17. Bjelland I, et al. J Psychosom Res. 2002;52:69-77

Stato psichico

Durante il follow-up meno pazienti presentano ansia patologica

Effetto depressivo del progestinico?

Score di ansia

Persistenza/Progressione

Risposta completa

8 5,5% 11,1%

< 8 11,1% 72,2%

Ansia correla all'andamento di malattia (p=0,002)

Stato psichico

Non ci sono modificazioni relative alla depressione

nè in numero di diagnosi, nè nello score

Poche pazienti per valutare la correlazione

con l'andamento della malattia

Conclusioni/1

AH e EC sono rare in età fertile

Terapia medica e combinata sono efficaci nel

trattamento conservativo di pazienti selezionate e con

desiderio riproduttivo

Megestrolo ac. (MA) 160 mg/die è ben tollerato

Risposta completa: 87,1% pazienti

Recidiva: 33,3% pazienti

E' possibile un trattamento progestinico di seconda

linea con MA o Mirena con una risposta del 75%

Conclusioni/2

Purtroppo non ci sono fattori predittivi di risposta

Conclusioni/3

Questo ribadisce l'importanza di un follow-up stretto

Solleva il problema dell'opportunità di una terapia di

mantenimento nelle pazienti che non abbiano un

desiderio riproduttivo immediato

Conferma la necessità di eseguire un trattamento

chirurgico standard al termine del ciclo riproduttivo

Comparazione di costi

DRG 354 COSTI

ISTEREC LPT 5988,84 5667,33

ISTEREC LPS 5988,84 5003,00

ISTEREC VAG 5988,84 5494,56

RESETTOSCOPIA 5988,84 1534,00