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TUBERCOLOSI: DIAGNOSI E TERAPIA
L. Severino Martin Reumatologia Albano Laziale
TUBERCOLOSIS ASSOCIATED WITH INFLIXIMAB, A TNF- ALFA
NEUTRALIZING AGENT.
KEANE J ET AL
N ENGL J MED 2001;345:1098-1114
70 PAZIENTI: 22 TBC POLMONARE 23 TBC EXTRA POLMONARE NON DISSEMINATA 17 TBC DISSEMINATA 17 AMERICANI 45 EUROPEI (10 SPAGNOLI, 8 FRANCESI, 7 ITALIANI…). DEAR DOCTOR LETTER – APRILE 2001
Tubercolosi Attiva - Sintomi Sistemici: * Febbricola (serotina) * Astenia * Anoressia * Sudorazione profusa (notturna) * Calo ponderale * Eritema nodoso Sintomi comuni alle malattie infettive croniche !!!
SINTOMI LOCALI:
Tosse Escreato muco-purulento
Emoftoe Emottisi
Dolore toracico Dispnea
ESORDIO SUBDOLO: Tosse Astenia
Espettorato mucopurulento Sudorazione notturna
ESORDIO ACUTO: Iperpiressia
Brividi Espettorato emoftoico
Franca emottisi
Non vi sono manifestazioni cliniche
peculiari della TB polmonare che la distinguono
sicuramente da altre affezioni dell’apparato
respiratorio
Tutte le persone con tosse produttiva altrimenti
inspiegabile da più di 2 - 3 settimane dovrebbero essere valutate per
tubercolosi
GRUPPI AD ALTO RISCHIO • Contatti stretti di una persona con TB contagiosa • Soggetti immigrati da zone del mondo con alti tassi di tubercolosi • Bambini di età inferiore a 5 anni di età che hanno un test positivo TB
• Gruppi con alti tassi di trasmissione della TB, come persone senza fissa dimora, tossicodipendenti ev, e persone con infezione da HIV • Soggetti che lavorano o risiedono con persone che sono ad alto rischio di TB in strutture o istituzioni come ospedali, rifugi per senza tetto, istituti penitenziari, case di cura e case di riposo per le persone con HIV.
• Infezione da HIV • Abuso di sostanze • Silicosi • Diabete mellito • Malattia renale grave • Basso peso corporeo • Organo-trapianti • Ca testa e del collo • Trattamento con anticorpi monoclonali • Terapia immunosoppressiva (Corticosteroidea, 1 5 mg /die di prednisone per oltre 1 mese)
T
2.000.000.000 estimated number
of people with LTBI
“Elimination of tuberculosis in industrialized nations hinges on diagnosis and treatment of latent tuberculosis infection to prevent disease” Peter Barnes University of Texas Health Center Tyler, Texas
Volume 170: No.1 July 2004 – pp.5-6
Diagnosing Latent Tuberculosis
Infection Turning Glitter to Gold
DIAGNOSI Diagnosi Radiologica (Rx torace, HRTC) Diagnosi Microbiologica: Esame microscopico Esame colturale Identificazione Test di farmacosensibilità per saggiare farmaci di prima e seconda scelta Test molecolari
ESAME MICROSCOPICO.
Rapido ( risultati in 24 ore) Economico
Scarsa sensibilità ( 45%-80% in casi di TB confermati con la
coltura) Valore predittivo positivo diverso
a seconda della prevalenza epidemiologica di MNT o MTB-
Complex
Almeno il 20-30% dei campioni positivi in coltura sono negativi all’esame microscopico
Long R, Smear-Negative Pulmunary Tuberculosis in Industrialized Countries, Chest 2001; 120;330-334
Approssimativamente il 20% delle infezioni trasmesse sono causate da pazienti con esame microscopico negativo e coltura
positiva Behr MA, Warren SA, Salamon H, et al. Transmission of
Mycobacterium tuberculosis from patients smear-negative for acid-fast bacilli, Lancet 1999; 353:444-449
ESAME COLTURALE
E’ ancora il gold-standard per la conferma di laboratorio della TB
E’ necessario per isolare il ceppo batterico, per eseguire i test di sensibilità ai farmaci e
per la genotipizzazione.
E’ lento: il terreno solido richiede 60 giorni per la negatività, il terreno liquido 45 giorni
TEST DI AMPLIFICAZIONE:
Consentono il simultaneo rilevamento ed identificazione del M. tuberculosis complex direttamente dai campioni
clinici. •sono indicati (almeno un campione respiratorio) per tutti i pazienti nei
quali la TB è fortemente sospetta, ma non ancora accertata
•non possono sostituire, ma affiancano i metodi convenzionali.
QUANDO RICHIEDERLI??
- In caso di forte sospetto clinico di TB polmonare con microscopia
costantemente negativa. - In condizioni “a rischio”, laddove è
di vitale importanza eliminare rapidamente l’eventuale contagio.
- Terapie intensive. - Oncologia
- Pazienti immunodepressi - Comunità
QUANDO E’ INUTILE RICHIEDERE LA PCR?
Quando non è possibile disporre di materiale proveniente dal sito di
infezione: NON SI AMPLIFICA
QUELLO CHE NON C’E’
es.: non richiedere PCR su sangue in pazienti immunocompetenti in caso di es. sospetta TB ossea, sospetta uveite
TB, sospetta pericardite, ecc.
Battericidia iniziale Possibilità di un farmaco di eliminare la maggior parte dei bacilli tubercolari nei
primissimi giorni di trattamento
Attività sterilizzante Rappresenta la possibilità di un farmaco di eliminare le sacche di bacilli sfuggiti per varie ragioni all’azione battericida iniziale
Prevenzione dell’insorgenza di resistenze L’abilità di un farmaco di prevenire la
selezione di mutanti resistenti a sostanze date in associazione
• DI PRIMA LINEA: • RIFAMPICINA • ISONIAZIDE • PIRAZINAMIDE • ETAMBUTOLO • STREPTOMICINA
• DI SECONDA LINEA:
•CHINOLONI •INIETTABILI •TERIZIDONE ETC.
FARMACI ANTI-TUBERCOLARI
I FARMACI ANTITUBERCOLARI
Isoniazide (H) (1952)
Battericida. Ha la più precoce attività anti-MTB. MIC 0.025 – 0.05 mg/L su terreni liquidi, 0.1 – 0.2 mg/L su agar. Inibisce la sintesi degli acidi micolici, danneggiando la parete micobatterica. Necessita dell’enzima KatG perossidasi. Somministrata per via orale e parenterale. Escrezione via entero- biliare. Cinetica influenzata da profilo acetilatore, cibo ed età. Attraversa la barriera cerebro-spinale. Dosaggio: 5 mg/Kg die (10 mg/Kg se somministrata 2 volte/settimana).
I FARMACI ANTITUBERCOLARI
Etambutolo (E) (1961)
Battericida. Meccanismo d’azione sconosciuto, verosimilmente su
sintesi della parete batterica. MIC 0.95 – 7.5 mg/L su terreni liquidi, 0.95 – 7.5 mg/L su
solidi. Somministrato per via orale e parenterale, escreto attraverso
la filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Effetti collaterali: neurite del nervo ottico. Dosaggio: 25 mg/Kg die. Resistenza 1 bacillo su 108 in
monoterapia.
I FARMACI ANTITUBERCOLARI
Rifampicina (R) (1957)
Battericida. Inibitore della RNA polimerasi DNA-dipendente. MIC 0.25 mg/L su terreni liquidi, 0.5 mg/L su solidi. Somministrata per via orale e parenterale, escreta attraverso la via renale e biliare, sia metabolizzata che intatta. Effetti collaterali: “red man syndrome”, epatotossicità (favorita da HIV, alcolici, H), reazioni da ipersensibilità. Induzione del citocromo P450. Dosaggio: 10 mg/Kg die (max 600 mg/die). Resistenza 1 bacillo su 108 in monoterapia, mutazione del gene rpoB.
I FARMACI ANTITUBERCOLARI
Streptomicina (S) (1944)
Attiva sia sui MTB intra- che extracellulari. MIC 0.25 – 2 mg/L. Inibizione della sintesi proteica attraverso legame sui ribosomi, causando un’alterata lettura del codice genetico. Somministrata per via parenterale o intramuscolare. Escreta attraverso la filtrazione glomerulare. Attraversa la barriera placentare, meno la cerebro-spinale. Dosaggio 15 mg/Kg die (di solito 1 g per 40 giorni). Effetti collaterali: tossicità renale e vestibolo-cocleare.
I FARMACI ANTITUBERCOLARI
Pirazinamide (Z) (1952)
Battericida. Profarmaco per l’acido pirazinoico, attivo solo per accumulo ai bassi pH dei fagolisosomi. MIC 20 mg/L. Somministrata per via orale e parenterale, escreta per via renale ed Entero-biliare. Effetti collaterali: epatotossicità, inibizione del metabolismo delle purine con accumulo ed artralgie / sintomi simil-gottosi. Dosaggio: 25 mg/Kg die. Resistenza per mutazione gene pncA.
Grading of activities of
anti- tuberculosis drugs
Mitchison D.A. 1985
Migliori G.B., et al., 1999
Farmaci di prima scelta
Dose raccomandata (mg/kg/giorno)
Giornaliera Intermittente 3 volte / settimana
Intermittente 2 volte / settimana
Isoniazide (H) 5 (4-6) Max 300 mg
10 (8-12) 15 (13-17)
Rifampicina (R) 10 (8-12) Max 600 mg
10 (8-12) 10
Pirazinamide (Z) 25 (30-40) Max 1.5-2 g
35 (40-60) 50
Streptomicina (S)
15 (12-18) Max 1 g
15 (12-18) 15
Etambutolo (E) 15 (25-35) Max 1.5 g
30 (40-50) 45
Dosaggi dei pfarmaci antitubercolari nella somministrazione giornaliera o intermittente
Chinolonici
Sono i farmaci più utilizzati nella seconda scelta:
Ofloxacina Ciprofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina
I regimi di chemioterapia oggi raccomandati hanno, in condizioni controllate, la
capacità di negativizzare quasi il 100% dei pazienti entro tre mesi dall’ inizio del trattamento
con una percentuale di fallimenti e di recidive
nettamente inferiore al 5%.
INH ed epatopatie
È possibile osservare un transitorio aumento delle transaminasi all’inizio del trattamento seguito da uno spontaneo rientro verso valori normali
Nel 10% dei casi si verifica un > delle transaminasi, ma solo 1% può portare ad epatite
Schlossberg D., 1999
INH ed epatopatie
In presenza di sintomi (nausea, vomito, anoressia, ittero, spossatezza) il farmaco deve essere sospeso e comunque sono tollerati valori fino a 3 vv. il normale in presenza di sintomi lievi
In assenza di sintomatologia è possibile
tollerare livelli fino a 5 vv. il normale
Schlossberg D., 1999
Epatite da RMP – INH
RMP induzione INH idrolasi → idrazina
Idrazina >> epatotossicità nei pazienti in trattamento con entrambi i farmaci
Pazienti HIV+ sono particolarmente esposti a questa complicanza così come nei portatori di epatite C
INH: interazioni
Rieder H., 2002
INH inibisce tappe metaboliche dei processi ossidativi e di demetilazione dipendenti dalle vie microsomiali del citocromo P450 INH potenziata da: PAS, insulina, teofillina, carbamazepina
INH depotenziata da: prednisolone, ketaconazolo; etanolo + INH → acetaldeide → addotti con INH → < INH e > tossicità ad INH ed etanolo
INH potenzia: dicumarolici, antiepilettici, vincristina, benzodiazepine, aloperidolo e antidepressivi triciclici, teofillina, anti-MAO e levodopa
INH depotenzia: ciclosporina (incerta)
RIFAMPICINA
RIDUCE IL LIVELLO DI Warfarin
sulfaniluree contraccettivi orali
glucocorticoidi fenitoina diazepam
• Teofillina • vitamina D • digossina • metadone • inibitore proteasi
• ciclosporine
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2.000.000.000 estimated number
of people with LTBI
“Elimination of tuberculosis in industrialized nations hinges on diagnosis and treatment of latent tuberculosis infection to prevent disease” Peter Barnes University of Texas Health Center Tyler, Texas
Volume 170: No.1 July 2004 – pp.5-6
Diagnosing Latent Tuberculosis
Infection Turning Glitter to Gold
TEST IGRA
Un infiltrato di molti mm viene considerato indicativo di infezione
L’assenza di infiltrato è (in linea di massima ) indicativa di non infezione La risposta immunitaria si sviluppa
dopo 2 - 10 settimane dall’infezione , evidenzia lo sviluppo della risposta immunitaria cellulo-mediata conseguente ad infezione da micobatteri
- Assenza di cross-reattività con BCG e con Micobatteri ambientali
- Assenza di effetto booster (?) - Indipendenza dalla compliance del
paziente - Minima interferenza
dell’operatore - Possibilità di controllare la qualità
dell’esecuzione del test (controllo negativo e positivo)
- Possibilità di controllare la reattività del sistema immunitario del paziente (controllo positivo)
Basi biologiche dei test per la LTBI
Ipersensibilità cellulo mediata di tipo ritardato
- TST e IGRA hanno dimostrato un’elevata sensibilità, tuttavia, un risultato negativo non esclude una ITBL, ma deve essere interpretato considerando anche i dati epidemiologici, anamnestici e clinico-strumentali. Poichè nessuno dei test in uso e in grado di distinguere fra - un’infezione recente, - un’infezione lontana nel tempo o - una semplice risposta immunitaria in assenza di antigene, la positività dei test per ITB indica un’infezione probabile e deve essere sempre interpretata alla luce del quadro clinico e dei fattori di rischio presenti.
MATUCCI A, MAGGI E VULTAGGIO A
J Rheumatol Suppl 2014, 91:17-23
RIDOTTA PRODUZIONE DI IFN-GAMMA DURANTE LA MALATTIA ATTIVA “CELLULAR AND HUMORAL IMMUNE RESPONSES DURING TUBERCULOSIS INFECTION: USEFUL KNOWLEDGE IN THE BIOLOGICAL ERA”
Interventi di profilassi antitubercolare in caso di contatto con TB+
Mantoux /IGRA *POSITIVA
NEGATIVA: ripetere la prova dopo 10 settimane Rx
Torace
Positivo Accertamenti e trattamento
appropriato
Negativo** Chemioprofilassi con isoniazide
300 mg/die per 6 mesi
* Per i soggetti già cutipositivi la prova è da intendersi positiva (cuticonversione tubercolinica) quando rispetto al precedente infiltrato il diametro è > 10 mm
** Prelievo ematico per escludere un’eventuale epatopatia
Circuiti antimicrobici della vitamina D L’1,25(OH)2 D induce la produzione di CATELICIDINA che incorporata nei fagosomi esplica la sua azione antimicrobica. La catelicidina esplica una regolazione negativa sulla produzione di TLR e citocromi
L’1,25OH2D liberato dal macrofago , va a stimolare i monociti ed i linfociti B e T.
