TUMORI A CARATTERE EREDITARIO

I risultati ottenuti negli ultimi dieci anni hanno evidenziato le basi biomolecolari della trasformazione neoplastica, rafforzando la natura genetica di tale trasformazione.

Il cancro si manifesta grazie alla crescita incontrollata ed invasiva di un clone cellulare che ha accumulato in momenti o stadi successivi un numero critico di mutazioni genetiche.

Tali mutazioni coinvolgo geni che vengono denominati oncogeni ed oncosoppressori, i quali controllano la crescita cellulare, la riparazione del DNA e la fedeltà della sua replicazione.

Inoltre il numero di mutazioni che possono permettere l’insorgenza del clone cellulare neoplastico, dipende dal tipo cellulare dal quale prende origine, data la natura differente di molti tessuti.

nabissi 14

Geni coinvolti nei tumoriMutazioni in un oncosoppressore Mutazioni in un proto-oncogene

Gene soppressore del tumore

Controllo normaledella crescita

Controllo normaledella crescita

Controllo normaledella crescita

proto-oncogene

Entrambi gli alleli sono mutati

PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA

proto-oncogenemutato in oncogene

PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA

nabissi 14

Una storia oncologica in famigliari di primo o di secondo grado viene

riscontrata in oltre il 20% dei pazienti affetti da neoplasie. Inoltre, l’1-5% di

tutti i casi di tumore sono associati a sindromi specifiche di natura ereditaria.

L’identificazione dei portatori di forme di suscettibilità ereditaria allo sviluppo

delle neoplasie rappresenta quindi una parte integrante dell’opera di

prevenzione in campo oncologico in quanto, in casi selezionati, il

riconoscimento del rischio di sviluppare tumori specifici si può accompagnare

all’attuazione di interventi clinico-chirurgici ad hoc, in grado di ridurre la

mortalità e/o la morbilità per tali neoplasie.

nabissi 14

La maggioranza delle lesioni genetiche avvengono a livello somatico,

rafforzando il concetto che la maggior parte dei tumori sono

riconducibili a fattori di rischio di tipo ambientale, anche se in circa il

10% dei tumori le lesioni genetiche necessarie al compimento della

carcinogenesi è presente già a livello germinale e quindi trasmissibile

alle progenie. In quest’ultimo caso si parla di tumori ereditari.

Le forme di suscettibilità ereditaria a sviluppare tumori si possono

suddividere in:

Tumori ereditari propriamente detti

Sindromi amarto-neoplastiche

Sindrome recessive da instabilità genetica

Predisposizione ereditaria al cancro senza evidente aggregazione

famigliarenabissi 14

UN’ALTERAZIONE GENETICA NON SEMPRE SVILUPPA IL TUMORE.

La penetranza, cioè la frequenza di comparsa effettiva del fenotipo tumorale

(es. in una popolazione a rischio) dipende sia da fattori genetici

trasmissibili che da fattori esterni (ambientali, igienici, ecc…).

La predisposizione di tipo ereditario ha permesso la nascita della:

diagnostica medica, che studia le specifiche alterazioni genetiche

associandole a specifiche neoplasie.

Prevenzione e/o diagnosi pre-sintomatica: lo studio della predisposizione al

tumore consente l’identificazione dei soggetti a rischio, che possono

avvalersi di un trattamento preventivo.

nabissi 14

I tumori ereditari non sindromici (“inherited cancers”) e le sindromi neoplastiche

ereditarie (“inherited cancer syndromes”) si trasmettono per lo più con

ereditarietà autosomica dominante a penentranza incompleta ma elevata,

eventualmente condizionata da fenomeni di “imprinting” (modificazione gamete-

specifica del DNA che determina un'espressione differenziale dei due alleli di un

gene, a livello delle cellule somatiche, a seconda della loro origine parentale,

dall’effetto di geni modificatori e, in ultima analisi, dall’influenza di fattori

ambientali.

nabissi 14

• Tumori ereditari propriamente detti

• Comprende difetti genetici ad ereditarietà autosomica dominante (il

gene responsabile risiede in un dei 22 cromosomi o autosomi e per il

manifestarsi della malattia è necessaria la mutazione a livello germinale

di una sola copia del gene. Si manifesta sotto forma di

AGGREGAZIONE FAMILIARE di casi multipli della stessa neoplasia.

• Esempi sono il RETINOBLASTOMA FAMILARE (Rb, 13q14), IL

MELANOMA FAMILIARE (CDK4 12q13, CDKN2 9q21), IL

CARCINOMA FAMILARE DEL COLO-RETTO (diversi geni), IL

CARCINOMA FAMILIARE DELLA MAMMELLA-OVAIO (BRCA1/2,

17q21, 13q12.3), SINDROME DI LI-FRAUMENI (p53, 17p13.1) che si

possono associare a predisposizioni a bassa penetranza anche per lo

sviluppo di altre neoplasie.nabissi 14

• Sindromi amarto-neoplastiche

• Difetti ereditari autosomici dominanti, con:

• insorgenza nello stesso individuo o in membri della stessa famiglia di

tumori multipli e tumori di diverso istotipo spesso riconducibili ad

un’unica origine embriologica

• presenza di lesioni multiple preneoplastiche o neoplastiche benigne

• associazione di specifici quadri malformativi, alterazioni cutanee o cisti

parenchimali

• Di queste patologie si conoscono la maggior parte dei cromosomi e delle

alterazioni genetiche coinvolte.

• Esempi sono: Poliposi familiare del colon, Neurofibromatosi, Sindrome

di Von Hippel-Lindau.

nabissi 14

• Sindromi recessive da instabilità genetica

• Comprendono le malattie caratterizzate da difetti nei meccanismi di

riparazione del DNA, in seguito a danni da agenti chimici/fisici (raggi

UV, agenti chimici alchilanti, radiazioni ionizzanti). Sono forme

autosomiche recessive che si manifestano nel 25% delle progenie

di portatori eterozigoti del difetto genetico (principalmente

asintomatici).

• I soggetti sono ipersensibili agli agenti chimo-fisici che danneggiano

il DNA, a causa di un difetto enzimatico in uno specifico

meccanismo di riparazione del DNA. Esempi sono XERODERMA

PIGMENTOSO, ATASSIA-TELANGECTASICA, ANEMIA DI

FANCONI.

nabissi 14

Suscettibilità ereditaria allo sviluppo delle neoplasie senza evidente aggregazione famigliare

Classe eterogenea di predisposizioni ereditarie allo sviluppo di neoplasie, in parte ipotizzata

da un punto di vista teorico e/o epidemiologico e in parte mediata dallo studio di modelli

animali.

Possono rientrare in questa categoria:

• i portatori eterozigoti dei difetti recessivi dei meccanismi di riparazione del DNA in seguito

a danno chimico-fisico

• soggetti che presentano una particolare sensibilità a cancerogeni ambientali per difetti su

base genetica della loro metabolizzazione.

• fenomeni di ereditarietà poligenica a soglia, la predisposizione ereditaria allo sviluppo di

una specifica neoplasia è determinata dalla ereditarietà di una combinazione di alleli multipli

di suscettibilità e resistenza

nabissi 14

La percentuale dei casi di tumore riconducibili a forme di predisposizioneereditaria (forme famigliari e forme sindromiche) è stata così stimata per leseguenti neoplasie:• retinoblastoma 35-49% dei casi• carcinoma della mammella femminile 6-19% dei casi• carcinoma della mammella maschile > del 15% dei casi• carcinoma del colon 15% dei casi• carcinoma della prostata 9% dei casi (43% dei casi < 55 anni)• carcinoma midollare della tiroide 25% dei casi• feocromocitoma 5-24.5% dei casi• paraganglioma del glomo carotideo 9.5% dei casi• melanoma 8-12% dei casi• tumore di Wilms (nefroblastoma) 11-13% dei casi• rabdomiosarcoma embrionale > del 10% dei casi• carcinoma cortico-surrenalico 45% dei casi < 16 anni• mixomi cardiaci > del 5% dei casi• carcinoma renale 1% dei casi• sarcomi 1-2% dei casi• neuroblastoma < del 1% dei casi• tumori pediatrici nel loro complesso 4.2% dei casi

nabissi 14

MALATTIE a GENE NOTO

-Carcinoma famigliare del colon non poliposico, HNPCC (AD) gene hMSH2§ 2p21-22

gene hMLH1*§ 3p21-23

gene hPMS1 2q31-33

gene hPMS2* 7p22

- Poliposi famigliare del colon - sindrome di Gardner (AD) gene APC*5q21

- Carcinoma famigliare della mammella/ovaio gene BRCA117q21

- Carcinoma famigliare della mammella (anche maschile) gene BRCA2 13q12.3

- Sindrome di Reifenstein (resistenza agli androgeni) gene AR Xq11-12

- Retinoblastoma/osteosarcoma famigliare (AD) gene Rb1 13q14

-Melanoma famigliare (AD) e Sindrome famigliare

-melanoma + carcinoma del pancreas gene MTS1-CDKN2

- Pancreatite ereditaria (AD predisponente al ca. del pancreas) gene TRY1 17q35

- Carcinoma renale tubulo-papillare famigliare gene MET7q31-34nabissi 14

- Sindrome di Li-Fraumeni (AD) gene TP53 17p13.1

- Neurofibromatosi tipo I (AD) gene NF1 17q11.2

- Neurofibromatosi tipo II (AD) gene NF2 22q12.2

- Sindrome di Von Hippel-Lindau (AD) gene VHL 3p26-25

- Sindrome di Cowden (AD) gene PTEN/MMAC1 10q23.3

- Sclerosi tuberosa tipo I (AD) gene TSC1 9q34

- Sclerosi tuberosa tipo II (AD) gene TSC2 16p13.3

- Sindrome di Gorlin (basal cell nevus) (AD) gene PTC/BCNS 9q22.3

- Neoplasie endocrine multiple tipo II gene RET10q11.2

- Neoplasie endocrine multiple tipo I gene MEN1 11q13

- Sindrome di Denys-Drash e sindrome WAGR

(predisponenti al tumore di Wilms) gene WT1-PAX6 11p13

- Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel gene SGBS Xq26

nabissi 14

MALATTIE a LOCUS NOTO (gene ignoto)- Iperparatiroidismo famigliare con tumori mascellari (AD) 1q21-32- Carcinoma famigliare della prostata (AD) 1q24-25- Complesso di Carney (AD) 2p16- Malattia desmoide famigliare (AD) 5q21-23 - Carcinoma famigliare della mammella BRCA3 (AD) 8p12-21- Esostosi multiple tipo I (AD) 8q24.1- Sindrome di Langer-Giedion 8q24.11-24.13- Tricoepiteliomi multipli famigliari (AD) 9p21- Epiteliomi squamocellulari multipli auto-cicatrizzanti (AD) 9q22-31- Poliposi famigliare giovanile del colon (AD) 10q23.3-24.1- Esostosi multiple tipo II (AD) 11p12-11- Sindrome di Beckwith-Wiedemann (AD) 11p15.5- Paragangliomi non cromaffini famigliari (AD) 11q13.111q22.3-23.3- Lipomatosi famigliare (AD) 12q15 (??)- Cilindroma famigliare (AD) 16q12-13- Tumore famigliare di Wilms (AD) 17q12-21- Carcinoma famigliare dell’esofago associato a tilosi (AD) 17q23-qter- Leiomiomi cutanei multipli ereditari (AD) 18p11.32- Sindrome di Peutz-Jeghers (AD) 19p - Sindrome Basex-Dupré-Christol Xq24-27- Malattia linfoproliferativa legata al X Xq25- Discheratosi congenita Xq28nabissi 14

PREDISPOSIZIONI EREDITARIE ALLO SVILUPPO DELLE NEOPLASIE

1 carcinoma del colon-retto

2 neoplasie cutanee

3 melanoma

4 carcinoma della mammella femminile

5 carcinoma della mammella maschile

6 feocromocitoma

7 altre neoplasie endocrine

8 carcinoma della prostata

9 carcinoma renale

10 sarcomi

11 tumori endocranici

12 tumore di Wilms (nefroblastoma)

nabissi 14

MELANOMA FAMILIARE (CDK4 12q13, CDKN2 9q21)

(CDKN2A) and regulate cell-cycle progression by inhibiting CDK4/6 and CDK2 activity, respectively

In addition to the canonical CDK4 pathway, active CDK4/6–cyclin D complexes can directly phosphorylate and regulate transcription factors, including Smad3, MYC, and FOXM1 as well as MEP50, a PRMT5 coregulatory factor, resulting in RB1-independent regulation of cell-cycle progression, senescence, and apoptosis.

nabissi 14

Nevi displastici e tumori melanocitici atipici

Progressione

Precursori (nevo displastico) Melanoma in fase di crescita orizzontale

Melanoma in fase di crescita verticale Melanoma metastatico

nabissi 14

Nevo displastico

nevo displastico (o nevo atipico)

nabissi 14

Sindrome famigliare (familial dysplastic nevus syndrome, DNS) con nevi atipici/displastici multipli e melanoma (FAM-M familial atypical multiple mole and melanoma)

nabissi 14

Figlia di 22 anni

nabissi 14

Figlia di 18 anni

nabissi 14

Nevo displastico sporadicoNevo displastico famigliare

nabissi 14

Nevo displastico: definizione

Nevi solitari o multipli, variabili in colore, bordi e dimensioni,

con localizzazione preferenziale alla parte superiore del

tronco e alle stremità; i nevi displastici si manifestano come

lesioni sporadiche o in ambito famigliare e possono

progredire in melanoma.

Nevo giunzionale / composto

Nevo displastico

Melanoma in situ / in fase di crescita orizzontale

nabissi 14

Crescita orizzontale e crescita verticale

L’identificazione della fase di crescita radiale o orizzontale (RGP) vs. la fase di crescita verticale (VGP) è il fattore prognostico più importante ma soprattutto sono fasi biologicamente differenti.

La presenze della fase di crescita verticale (VGP) indica che la neoplasia ha acquisito la capacità

di sviluppare metastasi.

nabissi 14

TUMORI EREDITARI DEL COLON

Le principali condizioni ereditarie che predispongono allo sviluppo

di carcinomi del colon, sono la POLIPOSI ADENOMATOSA

FAMILIARE (FAP) e IL CANCRO COLORETTALE EREDITARIO

NON ASSOCIATO A POLIPOSI (HNPCC).

La FAP è caratterizzata dalla formazione di polipi adenomatosi

dell’intestino crasso, e se non s’interviene chirurgicamente,

evolve in carcinoma intorno ai 40 anni. Ulteriori manifestazioni

cliniche della patologia includono adenomi e carcinomi del tratto

gastrointestinale, osteomi, anomalie dentali, cisti epidermoidi.

nabissi 14

nabissi 14

Ereditare una singola copia mutata (inattiva) sviluppa adenomi multipli benigni

nabissi 14

• Il gene responsabile della FAP, è stato identificato sul braccio lungo del

cromosoma 5 ed è denominato APC (adenomatous polyposis coli). Il gene

APC comprende una regione codificante suddivisa in 16 esoni, che codifica

per una proteina costituita da diversi domini funzionali:

• regione N-terminale: contiene sequenze aminoacidi che sono coinvolte

nell’interazione tra proteine implicate nei processi d’adesione cellulare.

• Regione centrale: siti per il legame e la degradazione della b-catenina,

proteina coinvolta nell’attivazione dei segnali mitotici legandosi a specifici

fattori trascrizionali.

• Estremità C-terminale: contiene siti di legame per diverse proteine, tra le

quali le proteine del citoscheletro

nabissi 14

APC/b-Catenine

APC è un componente della via di segnalazione WNT, che ha un ruolo importante

nel controllo del destino cellulare.

WNT trasmette i propri segnali attraverso dei recettori di superficie denominati

frizzled (FRZ) e stimola diverse vie, fra cui quella che coinvolge b-catenina e

APC.

La funzione di APC è quella di sottoregolare la b-catenina. In assenza di segnale

proveniente da WNT, APC degrada b-catenina prevenendo il suo accumulo nel

citoplasma, formando un complesso con la catenina ed la sua degradazione.

L’inattivazione del APC porta ad un aumento di b-catenina che nel nucleo forma

un complesso con fattori trascrizionali aumentando la proliferazione cellulare

mediante la trascrizione di c-myc, ciclina D1 ed altri geni.

La mutazione di APC o di catenina stimola la proliferazione incontrollata.

nabissi 14

nabissi 14

nabissi 14

nabissi 14

nabissi 14

Nelle cellule non stimolate la b-catenina viene degradata dal proteosoma, mediante

ubitinazione da parte della ligasi SCF attivata da fosforilazione da GSK3b che si

trova complessato con la b-catenina e Axina.

Nelle cellule stimolate b-catenina migra nel nucleo e attiva il fattore trascrizionale

LEF/TCF che trascivono per ciclina D, Myc.

HNPCC (carcinoma familiare del colon-retto non poliposico)

Nell’HNPCC la tendenza a sviluppare tumori colo-rettali non si associa alle

manifestazioni premaligne della FAP e le mutazioni principalmente responsabili

sono a carico di particolari regioni di DNA, denominate “microsatelliti”.

Alterazioni a carico di queste sequenze , presenti in migliaia di copie distribuite

lungo il DNA, vengono indicate come “instabilità dei microsatelliti o MSI” e

sono principalmente dovute a mutazioni su geni responsabili della fedeltà di

replicazione del DNA, denominati geni MRR (mismatch repair). Mutazioni in

questi geni sono state riscontrate nella HNPCC.

I “loci bersaglio” dei geni MRR sono stati individuati in geni che possiedono nella

loro regione codificante tratti di DNA ripetitivo, fra cui i geni TGFbR2

(recettore del TGF beta), BAX ed altri geni della famiglia MRR.nabissi 14

nabissi 14

nabissi 14

The MMR system functions to correct errors introduced in microsatellites through a series of steps involving the interaction of MMR proteins as heterodimers.

CARCINOMA DELLA MAMMELLA-OVAIO

La maggior parte dei tumori alla mammella sono sporadici, cioè insorgono in donne

che non hanno una storia familiare di cancro, ma in alcune famiglie tale neoplasia

è riscontrata con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione.

La predisposizione ereditaria, nel circa il 5% dei casi, è di tipo autosomica

dominante e coinvolge mutazione nei geni BRCA1 e BRCA2.

BRCA1 è mutato nel 45% degli individui con storie familiari di tumore alla

mammella, e la percentuale sale al 90% se si considerano le famiglie in cui si è

osservato un rischio elevato per il carcinoma ovarico.

nabissi 14

BRCA1 è un gene oncosoppressore e la sua inattivazione (spesso mutazioni di tipo

troncato) permettono alle cellule di acquisire un fenotipo trasformato.

BRCA1 aumenta durante la fase di sintesi del DNA e nella mitosi ed è fosforilato

dai complessi C-CDK durante la proliferazione cellulare, inoltre è costituito da un

dominio proteico, caratteristico dei fattori trascrizionali, che gli permette di

interagire con proteine della famiglia Rad (50, 51), coinvolte nei processi di

riparazione del DNA.

nabissi 14

RAD: ricombinasi, media l’appaiamento

delle sequenze omologhe di DNA per

consentirne la successiva riparazione

Quindi si suppone che BRCA1 sia fondamentale nel mantenimento

dell’integrità del DNA e nel controllo della proliferazione

cellulare.

Le modificazione genetiche di BRCA1 sembrano essere anche di

tipo epigenetico (metilazioni del promotore) che ne inattivano la

trascrizione.

BRCA2, pur non avendo omologia di sequenza con BRCA1 sembra

essere coinvolto negli stessi meccanismi (controllo del ciclo

cellulare, integrità del DNA).

nabissi 14

BRCA1-interacting proteins in the response to DNA damage.

nabissi 14

RETINOBLASTOMA FAMILIARE

Il retinoblastoma è una patologia che insorge nelle cellule immature della retina e la forma

familiare rappresenta il classico modello di funzionamento dei geni oncosoppressori.

Il gene responsabile della predisposizione allo sviluppo del retinoblastoma (Rb1) è un gene

oncosoppressore il cui prodotto ha la funzione principale di regolare il ciclo cellulare,

mediante inibizione di particolari fattori trascrizionali e principalmente il fattore E2F.

Nel gene Rb1 sono state riscontrate mutazioni puntiformi, nonsense e missense.

Geneticamente la predisposizione al retinoblastoma si manifesta con un carattere autosomico

dominante sostenuto dalla presenza di mutazioni germinali in eterozigosi (una sola

copia del gene è mutata nel DNA costitutivo) e la patologia si sviluppa dopo una seconda

mutazione (somatica) sull’allele indenne del gene Rb1.

L’inattivazione del gene Rb1 predispone allo sviluppo di tumori dei tessuti molli

(osteosarcoma, fibrosarcomi, liposarcomi con un incidenza superiore del 200%)nabissi 14

Il retinoblastoma

• Tumore aggressivo infantile che colpisce la

retina (incidenza 1/20000 nascite);

• 60% casi sporadici;• 40% casi ereditari

(autosomico dominante);• Cromosoma 13q14

nabissi 14

Il gene RB e il controllo del ciclo cellulare

nabissi 14

Tramite il dominio A/B pocket interagisce con fattori trascrizionali ed enzimi coinvolti

nel rimodellamento della cromatina (istone deacetilasi, HDAC), reprimendo la

trascrizione.

Viene fosforilato dal complesso CiclinaD-CDK4/6, si libera E2F che attiva la

trascrizone della ciclina E che complessa con CDK2 iperfosforilando Rb.

SIDROME DI VON HIPPEL-LINDAU

Rappresenta una forma di predisposizione allo sviluppo di neoplasie appartenenti

alle cosiddette sindromi amarto-neoplastiche per la presenza di lesioni associate di

tipo cistico e neoplastico benigno.

La malattia si manifesta con una ereditarietà autosomica dominante ed una

penetrazione completa entro i 65 anni, con formazione di angiomi o

un’emangimatosi retinica con insorgenza di alterazioni del campo visivo.

Nel 20% dei casi si possono sviluppare carcinomi renali o piu’ raramente

tumori pancreatici.

Il gene responsabile è stato identificato nel gene oncosoppressore VHL, che

codifica per una proteina che è in grado di legare le elonghine B e C formando

un fattore trascrizionale in grado d’inibire la trascrizione di geni attivati

nell’ipossia e del gene del fattore di crescita VEGF. nabissi 14

EMANGIOMA CAPILLARE RETINICO

Stadio I formazione di angiomi e dilatazione artero-venosa

Stadio II comparsa di emorragie e depositi lipidici attorno al tumore o in zona maculare

Stadio III essudazione massiva e distacco retinico

Stadio IV glaucoma neovascolare, perdita acuità visiva

nabissi 14

Meccanismo d’azione

VHL fa parte di un complesso ad attività ubiquitino-ligasica, VHL fa parte della

subunità che riconosce la proteina substrato e ne stimola la ubiquitinazione e la

degradazione proteosoma-dipendente.

Il bersaglio principale è HIF a che

stimola:

VEGFA, PDGF (angiogenesi)

MMP1 e MET (crescita invasiva)

nabissi 14

Quindi la perdita di VHL contribuisce alla trasformazione neoplastica

NEUROFIBROMATOSI

Le caratteristiche principali della neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) sono le

macchie cutanee caffè-latte e la lentigginosi mentre le caratteristiche

piu’ rare comprendono la macrocefalia e la formazione di neuro fibromi.

Le complicazioni della malattia sono la scoliosi, ritardo mentale, epilessia,

gliomi e carcinomi duodenali.

Il gene responsabile è l’oncosoppressore NF1 che codifica per una

proteina contenente un dominio GRD (GTPase activating protein

(GAP) related domain) che accellera la conversione del p21ras-GTP

attivo in p21ras-GDP inattivo, operando cosi’ un controllo negativo su

Ras e di conseguenza sulla divisione cellulare.

nabissi 14

MACCHIE CUTANEE CAFFE’-LATTE

gravi dismorfie

Neurinomi del nervo acustico bilaterali

Gliomi del nervo otticonabissi 14

NF1 o NEUROFIBROMINA

Gene oncosoppressore mutato localizzazione 17q11.2

Mutazione germinale di 1 alleleMutazione somatica acquisita del secondo allele

La NEUROFIBROMINA regola il protoncogene RAS

NF1 GAP(GTPasi)

RAS GTPRAS GDP ATTIVONON ATTIVO

nabissi 14

nabissi 14

SINDROME DI LI-FRAUMENI (LFS)

Esistono delle “cancer families” che presentano diverse forme tumorali

(sarcomi, tumori al seno, leucemie,...) che colpiscono diversi membri della

famiglia, in giovane età, ereditati per via autosomica dominante

Il gene oncosoppressore TP53 (17p13) è inattivato nelle forme sporadiche

dei tumori nella LFS per cui viene considerato il gene candidato per queste

forme tumorali (il 70% dei casi di LFS presenta mutazioni a carico di TP53

come mutazione germinale)

La LFS è una forma estrema di un gruppo di tumori che si manifestano sia in forma

sporadica che in forma familiare

nabissi 14

La p53 è una DNA-binding protein, importante nella risposta cellulare ai danni

al DNA. Oltre ad essere un fattore di trascrizione (regola la trascrizione di geni

coinvolti nell’arresto della divisione cellulare, permettendo la riparazione del

DNA), la p53 è coinvolta nella induzione dell’apoptosi in cellule che hanno

subito un danno irreparabile al DNA.

nabissi 14

nabissi 14

Sindrome di COWDEN

La perdita di funzione di PTEN ( fosfatasi e tensina omologa) predispone a sidrome

amartomatose associate, fra cui la sindrome di Cowden.

PTEN defosforila il PIP3 generando PIP2, inibendo l’azione della PI3K la quale

invece converte PIP2 in PIP3.

PIP3 attiva la serin-treonin chiansi AKT la quale svolge diverse azioni:

Inibisce:

1)p27KIP1 (blocco del ciclo cellulare);

2)GSK3b (Glycogen synthase kinase-3) degrada la B-Catenina e blocca la sintesi

proteica e promuove BAD

Stimola:

3)Angiogenesi (HIFa)

4)mTOR (chinasi che complessa con i fattori mTORC1 e 2) attivando EIF4e e la

chinasi p70S6, stimolando la sintesi proteica (es. cMyc, ciclina D, HIFa)

nabissi 14