u-kursus reproduktionsmedicin...
TRANSCRIPT
U-kursus Reproduktionsmedicin 2014
Abortus Habitualis Elisabeth Clare Larsen, Overlæge ph.d.
Rigshospitalets Fertilitetsklinik og Enheden for gentagne aborter
22-01-2014 1
Agenda
• Definitioner • Kliniske former • Klassifikation af graviditeterne • Epidemiologi • Mulige årsager • Udredning • Behandlingsforslag • Cases • Obstetriske komplikationer • Prognose
22-01-2014 2
Ufrivillig abort
• Det spontane tab af en graviditet før fosteret er levedygtigt
– Til og med gestationsuge 21+6
22-01-2014 3
Abortus habitualis
• Definition – desværre ikke konsensus
– 2 eller flere failed pregnancies (ARSM Practice committee 2013)
– 3 eller flere konsekutive graviditets tab (RCOG 2011)
– 3 eller flere konsekutive spontane aborter før 20 uger post-menstruation (ESHRE 2006)
22-01-2014 4
Abortus habitualis
• Definition DSOG 2009:
– 3 eller flere på hinanden følgende spontane aborter før gestationsuge 22+0
22-01-2014 5
Abortus habitualis
• Unik sygdoms enhed pga. en serie af events som ikke kan forklares alene ud fra statistisk tilfældighed
• Egen diagnosekode DN969.1
• SST. Højt specialiseret behandling
22-01-2014 6
Eksempel:
• Kvinde født i 1977 – Mand født i 1975: • Dec. 2010 spontan abort i 13.uge
– (dødt foster ved nakkefoldskanning)
• Marts 2011 spontan abort i 9.uge
– (begynder at bløde. Skanning viser tom sæk)
• Okt. 2011 spontan abort i 8.uge
– (tryghedsskanning viser dødt foster)
22-01-2014 9
Sekundær abortus habitualis
• Gentagne aborter efter en graviditet som
nåede til minimum gestationsuge 22+0
– Uanset om barn er levende- eller dødfødt
22-01-2014 10
Eksempel:
• Kvinde født i 1975 – Mand født i 1973: • Juni 2008 Graviditet med PE. P.p.med i 38. uge
– (føder i 38.uge dreng på 2500g)
• Nov. 2011 Spontan abort i 11.uge
– (begynder at bløde. Skanning viser dødt foster)
• Marts 2012 Biokemisk graviditet
– (begynder at bløde i 6.uge. Positiv graviditetstest som bliver
negativ)
• Jan. 2013 Spontan abort i 8.uge
– (smerter og blødning. Igangværende abort ved ankomst til
hospital)
22-01-2014 11
Eksempel:
• Kvinde født i 1980 – Mand født i 1979: • Juni 2012 Aborterer i 20.graviditetsuge
– (Vandafgang uden veer. Anhydramnios. Minus FHA. Normal
karyotype og ingen midannelser)
• Sep. 2013 Aborterer i 18.graviditetsuge
– (Foster er dødt ved gennemskanning. Normal karyotype)
22-01-2014 13
HUSK
• Primær AH, sekundær AH og gentagne senaborter: – Tre forskellige populationer
– Formentlig forskellig ætiologi
– Formentlig forskellig prognose
22-01-2014 15
Den menneskelige (ineffektive) forplantning
100 befrugtede
æg
30 går til grunde inden forventet menstruation
30 går til grunde mellem 4-6.uge
10 resulterer i klinisk abort mellem 7-12.uge
30 børn
Den menneskelige (ineffektive) forplantning
100 befrugtede
æg
30 går til grunde inden forventet menstruation
30 går til grunde mellem 4-6.uge
10 resulterer i klinisk abort mellem 7-12.uge
30 børn
Den menneskelige (ineffektive) forplantning
100 befrugtede
æg
30 går til grunde inden forventet menstruation
30 går til grunde mellem 4-6.uge
10 resulterer i klinisk abort mellem 7-12.uge
30 børn
Den menneskelige (ineffektive) forplantning
100 befrugtede
æg
30 går til grunde inden forventet menstruation
30 går til grunde mellem 4-6.uge(biokemisk graviditet)
10 resulterer i klinisk abort mellem 7-12.uge
30 børn
abort abort
Prækliniske tab
Klassifikation af graviditeter
1. Biokemisk graviditet: 1. Tab af graviditet i den præ-kliniske periode.
Positiv graviditetstest som bliver negativ
22-01-2014 21
Klassifikation af graviditeter
1. Spontan abort 1. Abort optræder så sent at man ved ultralydsskanning
enten påviser dødt foster/tom gestationssæk eller histologi bekræfter tilstedeværelse af villi chorii
22-01-2014 22
Hvad tæller med i regnskabet?
• DSOG
– "Graviditets-tabene skal bekræftes ved en positiv hCG. Mindst 1 af tabene også ved ultralyd eller histologi"
1. BIOKEMISKE GRAVIDITETER/PULs
2. SPONTANE ABORTER
22-01-2014 24
PULs– et lille obs…
• Ætiologi
– Tidlige intrauterine tab
– Spontant resorberede EUGér
22-01-2014 25
PULs udgør 37% af alle tab
2454 Graviditets tab blandt 587 ♀ henvist til os
Senabort
EUG
PULS
SA
22-01-2014 26
PULs-Outcome
• N=499:
• 3 konsekutive PULs
– Øger risikoen signifikant for EUG i næste graviditet
– IVF?
• Regressionsanalyse
– PULs og SA ens prognostisk impact på live birth
• Konklusion
– Skal inkluderes i definitionen af AH
22-01-2014 27
Epidemologi
• Op til 30% af alle bekræftede graviditeter afsluttes med en ufrivillig abort
• I 10% af tilfældene optræder aborten så sent, at graviditeten kan ses ved en ultralydskanning – Gestationssæk evt. incl. blommesæk/evt. incl.
fosterekko
• Knap 1% af kvinder i fertil alder rammes af 3 på hinanden
følgende ufrivillig aborter og har diagnosen Abortus Habitualis.
• Hvis udelukkende tilfældighed da 0.35%
22-01-2014 28
Risiko for spontan abort
• Vigtige uafhængige risikofaktorer: 1. Maternel alder
2. Antallet af tidligere aborter
Disse to faktorer lægger vi meget vægt på, når vi udtaler os om prognose og planlægger
behandling
22-01-2014 29
Risiko for spontan abort i forhold til kvindens alder ved graviditetens opståen
I ALT 634.272 kvinder deltog i undersøgelsen
©2000 by British Medical Journal Publishing Group BMJ 2000;320:1708-1712 22-01-2014 30
Risiko for gentagen spontan abort i forhold til kvindens alder ved graviditetens opståen
Nybo Andersen AM et al. BMJ 2000 22-01-2014 31
Antallet af tidligere aborter
• Typisk udsagn:
• Næste gang går det godt
– Efter 3 aborter vil 35-45% abortere igen uden behandling
– Efter 4 aborter vil 60% abortere igen uden behandling
– Faktum: Efter 5 aborter vil 75-80% abortere igen uden behandling
22-01-2014 32
Chance for fødsel i % UDEN behandling - ift. antal tidligere spontan aborter
0
10
20
30
40
50
60
3 aborter* 4 aborter** 5 aborter**
*Knudsen et al & **Christiansen OB et al 22-01-2014 33
Antallet af tidligere aborter
• Typisk udsagn:
• Der var nok noget galt med fosteret
– Efter 5 aborter vil 70% af fostrene have normal kromosombesætning (Carp et al, Fertil Steril 2001)
– Mao: Jo flere aborter desto større risiko for euploide graviditetstab
22-01-2014 34
Patofysiologi – hvorfor sker det?
• Defekt kvalitetskontrol for så vidt angår embryoner? – Mao: et sygt embryon får lov at implantere…
• Defekt trofoblastinvasion?
• Defekt placenta dannelse?
22-01-2014 35
Associationer
• Strukturelle kromosomforandringer hos parret
• Uterine anomalier
• Erhvervede eller kongenitte trombofilier
• Endokrinologisk sygdom
• Immunologisk dysregulation
• Livsstilsfaktorer
22-01-2014 36
Husk • AH er efter alt at dømme en multifaktoriel
lidelse
– Kvinden har flere risikofaktorer
• Vi finder en mulig forklaring hos 50% af parrene
• Alle andre tilfælde er:
– Idiopatisk Abortus Habitualis
22-01-2014 37
Strukturelle kromosomforandringer Dette har 5% af par (enten eller ) med gentagne aborter mod ½% i
baggrundsbefolkningen
Normal
Strukturelle kromosomforandringer
• Op til 50% risiko for at barnet får kromosomfejlen i ubalanceret form..
• Op til 50% risiko for spontan abort per graviditet hvis mor eller far har balanceret translokation
22-01-2014 40
Intrakavitære processer
• Dette har 3% af kvinder med abortus habitualis mod 1% i baggrundsbefolkningen
– Medfødte septae
– Intrakavitære fibromer
22-01-2014 41
Thrombofilier - kongenitte – Tilstedeværelse af Faktor V Leidenmutation:
• Fordobler risiko for ab.hab
– Tilstedeværelse af Faktor II mutation (protrombin):
• Fordobler risiko for ab.hab
– Protein C mangel (sjælden):
• Tredobler risiko for ab.hab (sjælden)
– Protein S mangel (sjælden):
• Mangedobler risiko for ab.hab (sjælden)
22-01-2014 42
Thrombofilier - erhvervede
– Tilstedeværelse af antifosfolipidantistofferne: • Lupus antikoagulans og/eller
• Cardiolipinantistoffer
– Disse har 15% af kvinder med abortus habitualis mod 2% i baggrundsbefolkningen
– Cardiolipinantistoffer • Disponerer ikke til blodpropper
• Spontanchance for fødsel efter 3 aborter er 40%
– Lupusantikoagulans positiv • Disponerer til blodpropper
• Spontanchance for fødsel efter 3 aborter er 10%
22-01-2014 43
Antifosfolipid syndrom
• Både lupus og cardiolipin-antistoffer i blodet • Autoimmun lidelse (kan udvikle sig til SLE) • Fosfolipidantistoffer øger risiko for både venøs og arteriel trombose • Direkte årsagssammenhæng med abortus habitualis!
Lupus antikoagulans = 1 Cardiolipinantistof = 107
22-01-2014 44
Endokrinologisk sygdom
• Thyroideasygdom – Hyperthyroidisme
• Ingen sammenhæng med gentagne aborter
• Derimod obstetriske komplikationer
– Hypothyroidisme • Ca. 20% af abortus habitualis patienter har påvirkede
thyroideatal mod 4% af baggrundsbefolkningen – TSH
– T4 (frit)
– Tilstedeværelse af TPO-antistoffer (thyroid-peroxidase-antistoffer)
22-01-2014 45
Endokrinologisk sygdom
– Nylig meta-analyse inkluderende 43 arbejder:
• Hum. Reprod. Update (September-October 2011)
– Tilstedeværelse af TPO-antistoffer øger risiko for sporadisk abort med en Faktor 4 (OR 3.73, 95% CI 1.8-7.6)
– Tilstedeværelse af TPO-antistoffer øger risiko for abortus habitualis med en Faktor 2 (OR 2.3, 95% CI 1.5-3.5)
22-01-2014 46
Endokrinologisk sygdom
– PCO´s:
– Hyppig endokrin lidelse blandt kvinder i reproduktiv alder
– Associeret med:
• Infertilitet med baggrund i anovulation
• Spontan abort:
– ~ 40% af graviditeter hos kvinder med PCOS ender i spontan abort
Smith ML et al. Semin Reprod Med.2011
22-01-2014 47
Hvor hyppigt finder vi PCOS blandt RM-kvinder?
• Eneste arbejde hvor PCOS er defineret udfra Rotterdamkriterier
• 300 med RM
• Udredt med UL, androgenstatus og cykluslængde
• 25 ud af 300 opfyldte krieterier ~ 8.3%
22-01-2014 48
Hvorfor aborterer kvinder med PCOS?-hypoteser..
• Uafklaret – MEN:
• 1. Overvægt → Risiko faktor for abortus habitualis
– 35% af PCOS ptér er svært overvægtige
• 2. Insulin resistens & hyperandrogenæmi → Associeret med abortus habitualis
• Mulig mekanismen:
– Faktorer associeret med fedme, insulinresistens og hyperandrogenæmi påvirker oocytkvalitet, endometriet og decidualreaktionen
22-01-2014 49
Autoimmunitet
• Ingen evidens for hypotesen om HLA-inkompatibilitet mellem mand og kvinde
• Ingen evidens for mangel på maternelle blokerende antistoffer
• Muligvis defekt cytokin respons – moderat association i metaanalyse: – Abortus habitualis graviditeter: Proinflammatoriske
cytokiner – Normale graviditeter: Antiinflammatoriske cytokiner
• Muligvis spiller uterine natural killer cells en rolle i trofoblastinvasionen – Men endnu ikke dokumenteret at kvinder med abortus
habitualis har disse i øget koncentration i endometriet
22-01-2014 50
Autoimmunitet
• Tilstande, der indirekte giver os viden om tilstanden af kvindens immunsystem – Nedarvet tilbøjelighed (mor, søster) – Lupus – Hypothyroidisme – Reumatoid arthrit – Psoreasis – Inflammatoriske tarmsygdomme
• Colitis ulcerosa • Mb. Crohn
– Første født dreng ved sekundær abortus habtualis..
22-01-2014 51
Sekundær abortus habitualis og HY-immunitet
• Vi ved; – Sekundær abortus habitualis ses oftere efter fødsel af en dreng
end en pige – Antistoffer mod H-Y antigener er øget hos sek. abortus habitualis patienter
sammenlignet med en kontrolgruppe.
– Male/female ratio hos sekundær abortus habitualis patienter: • 1.49 før aborterne • 0.76 efter aborterne
• Patogense – Ved fødsel af dreng kan dette medføre opbyggelse af HY-
immunitet (antistof mod HY-antigener) – Graft vs. Host reaktion ved næste graviditet – (Secondary recurrent miscarriage and H-Y immunity, Nielsen HS. Hum
Reprod Update. 2011 Jul-Aug)
22-01-2014 52
BMI
• 491 kvinder med idiopatisk abortus habitualis • BMI < 19 = tynd
• 19-24.9 = sund
• 25-29.9 = overvægtig
• 30-34.9 = mild fedme
• ≥ 35 = moderat til svær fedme
• Fulgt prospektivt.
– Efter henvisning yderligere 844 aborter
• 70% øget risiko for endnu en abort hvis BMI > 30
22-01-2014 54
BMI
• Logistisk regression – Maternal age (P = 0.01)
– Increased BMI ( P = 0.04)
• Altså uafhængig risikofaktor
• Årsagssammenhæng?
22-01-2014 55
Udredning
• Samtale – Graviditeter i kronologisk rækkefølge incl. klassifikation – Gynækologisk anamnese incl. cyklus – Obstetriske komplikationer (IUGR, præeklampsi) – Tromboembolisk sygdom? – Autoimmun sygdom? – Familiær disposition til gentagne aborter – KRAM
• Objektiv undersøgelse – Alder!! – BMI
• HSU, HSG eller hysteroskopi • Blodprøver
– Trombofiliudredning, Thyroideatal, autoantistoffer, HLA-klasse II-Vævstype, Karyotype på begge.
22-01-2014 56
Behandlingsprincipper
1. Tender Loving Care 2. Immunmodulatorisk behandling
1. (Immunglobulin intravenøst og evt. i kombination med lavdosis peroral prednison)
3. AK-behandling i samarbejde med Center for Hæmostase og Koagulation
4. Progesterontilskud 1. Tidlige graviditet frem til 10.uge (ved lav p-progesteron) 2. 16-34.uge mhp. forebyggelse af præterm fødsel i
samarbejde med obstetriker
5. Eltroxin i samarbejde med endokrinologer 6. IVF i samarbejde med Fertilitetsklinikker 7. (PGD) i samarbejde med Fertilitetsklinikker
22-01-2014 57
Behandlingsprincipper
1. Tender Loving Care 2. Immunmodulatorisk behandling
1. (Immunglobulin intravenøst og evt. i kombination med lavdosis peroral prednison)
3. AK-behandling i samarbejde med Center for Hæmostase og Koagulation
4. Progesterontilskud 1. Tidlige graviditet frem til 10.uge (ved lav p-progesteron) 2. 16-34.uge mhp. forebyggelse af præterm fødsel i
samarbejde med obstetriker
5. Eltroxin i samarbejde med endokrinologer 6. IVF i samarbejde med Fertilitetsklinikker 7. (PGD) i samarbejde med Fertilitetsklinikker
22-01-2014 58
Type af behandling afhænger af
• Kvindens alder • Antal aborter • Primær eller sekundær abortus habitualis • Spontane graviditeter eller graviditeter opstået efter
assisteret reproduktion • Tilstedeværelse af autoantistoffer
– TPO antistoffer – Fosfolipidantistoffer – Antistof med ds-DNA
• Tilstedeværelse af HLA-klasse II vævstyper der disponerer til abortus habitualis
• Tilstedeværelse af trombofilier
22-01-2014 59
Obstetriske komplikationer • Kvinder med abortus habitualis har
– Øget risiko for IUGR • OR = 2.4 – 6.7
– Øget risiko for perinatal mortalitet • OR = 1.1 – 2.5
– Øget risiko for præterm fødsel • OR = 1.5 – 3.9
– Øget risiko for præeklampsi – Øget risiko for abruptio placentae – Øget risiko for intrauterin fosterdød
22-01-2014 61
Metode
• Registerbaseret opgørelse
• Henvist i perioden juni 1986 til juni 2008
• Opfylder kriterier for primær eller sekundær AH (3 konsekutive aborter)
• Kvinder fulgt indtil: – Fødsel af levende barn
– Emmigration
– Død
– End of follow-up (Juni 2008)
Andel af kvinder med mindst en levende født efter henvisning, udredning og behandling
N = 987 (Kaplan-Meier plot)
67% har fået barn 71% har fået barn
Take home messages
• Henvise til Ab.Hab. Klinik ved 3 tidlige konsekutive tab – Både SA og biokemiske
• Henvise til Ab.Hab.Klinik ved 2 senaborter efter 14+0 • Hvis lutter PULs– overveje IVF… • Kvindens alder og antal aborter er vigtige prognostiske
faktorer • Husk at kvinder med abortus habitualis diagnosen har
øget forekomst af obstetriske komplikationer • Om muligt følge på obstetrisk specialafdeling
22-01-2014 68
Referencer: – ESHRE Early pregnancy group
• Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment for recurrent miscarriage (Human Reprod, vol 12: 2216-20; 2006)
• RCOG Guideline No.17
– The investigation and Treatment of Couples with Recurrent First-trimester and second-trimester Miscarriage. (April 2011)
• Bogen Recurrent Pregnancy Loss. Causes, Controversies and Treatment (2007).
• (Hindsgavl Guideline – DSOG)
– Abortus Habitualis (Marts 2009)
• ASRM: A Committee Opinion
– Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss (Fertil Steril, vol 98: 1103-12; 2012)
22-01-2014 70