Unraveling ARVC5 through human and mice translational studies

Pablo García-Pavía

Unidad de IC y Cardiopatías FamiliaresCSUR Cardiopatías Familiares

H. Universitario Puerta de Hierro Majadahonda

Miocardiopatía AVD Tipo 5

- Forma más agresiva de ARVC

- Se debe a mutaciones en el gen TMEM43

- Muerte súbita en jóvenes.

- IC en mayores. 46% ICC a los 60 años.- IC en mayores. 46% ICC a los 60 años.

- Mayor afectación y más precoz en varones.

- Varones 54% fallecidos a los 50 años vs 6% mujeres.

- No tiene tratamiento.

- Muy poco conocimiento.

Hodgkinson et al. Clin Genet 2013;83:321-31

TMEM43 localización controvertida

TMEM43 in humanheart frozen sections

TMEM43 in the nucleus

TMEM43 in

TMEM43

Desmoplakin

S358L point mutation

Milting et al. Eur Heart J 2015

Merner et al. Am J Hum Genet 2008

TMEM43 GFP-tagged inC2C12 cultured cells

Franke et al. Cell Tissue Res 2014

TMEM43 in porcine heart frozen sections

TMEM43 in composite junctions of the intercalated discs

Merge

DesmoplakinTMEM43

Merge

¿Qué hace TMEM43?

¿Porqué se mueren súbitamente los pacientes con

Preguntas abiertas

¿Porqué se mueren súbitamente los pacientes con mutación en TMEM43?

¿Puede tratarse?

Transgenic mouse model of ARVC5

TMEM43 wt

wt

aMHC promoter

aMHC promoter

TMEM43 wt

TMEM43 mut S358L

TMEM43 mutation induces biventricular dysfunction with bad prognosis.

TMEM43 wt TMEM43 mutwt

wtTMEM43 wtTMEM43 mut

Very aggressive model

100% mice are dead at the age of

5 months

wt

RV

RV

LV

LV

Mutated TMEM43 induces severe cardiac fibrosis and adipose tissue infiltration

TMEM43wt

TMEM43mutScale bar = 250mm

Scale bar = 125mm

RV

Scale bar = 500mm

LV

Localización TMEM43

TMEM43 Ct-HA

Transfección cultivos

TMEM43DAPITnI

VI

TMEM43mut

DAPI

merge

VDTMEM43DAPITnI

Interacciones de proteínas con TMEM43

Núcleo-citoplasmaArquitectura de la envuelta nuclear

Actina

Filamentosintermedios

Nesprin1/2

Organización y regulación del genomaMecanotransducción

BAF

TMEM43

NM

EMD

SUN1/2

Nesprin1/2

Perinuclear

Alteración en las interacciones en TMEM43 mut

Núcleo

LaminA

TMEM43 homodímeroEMD

TMEM43wt - TMEM43mutEMD

?LaminA

Tratamiento ARVC5

- Desfibrilador (DAI).

- Tratamiento anti-IC.

IECA, B-B, Espironolactona/Eplerenona.

- Fibrosis aumentada - ¿Antifibróticos?

- ¿Otros tratamientos?

Antifibrótico: Davanat. No es efectivo.

TMEM43mut TMEM43mut-CnAb1wt

Tratamiento: Doble transgénico TMEM43mut-CnAb1

TMEM43mut-CnAb1: función cardiaca

TMEM43mutwt TMEM43mut-CnAb1

Características de la miocardiopatía arritmogénica tipo V en España

EJERCICIO FÍSICO: 18 pacientes portadores fueron sometidos a entrevistas sobre actividad física.

La incidencia de arritmias ventriculares graves (TVS/FV) fue del 70 % en el grupo con antecedentes de ejercicio vigoroso (n=10) en comparación con 25% en el grupo con menor actividad física (n=8) (p = 0,058)

MAVD tipo 5 causa muerte súbita por la mutación puntual S358L en TMEM43

1. ¿Cuándo aparece y cómo evoluciona?

Modelo transgénico de ratón que reproduce MAVD5 por sobre-expresión de TMEM43-S358L

• Muerte a los 5 meses de edad

• Disfunción sistólica biventricular y fallo cardiaco

• Muerte de los cardiomiocitos por apoptosis y reemplazo fibroadiposo

Conclusiones

• Muerte de los cardiomiocitos por apoptosis y reemplazo fibroadiposo

• Comienzo de la enfermedad: disminución de la amplitud del QRS a las 5 semanas

2. ¿Cuál es el mecanismo molecular de TMEM43: localización e interacciones?

• TMEM43 en la membrana nuclear, interacciona con EMD y SUN2

• Validación por IP de resultados bioinformáticos y proteómicos

• Estudio de la función de TMEM43 en la membrana nuclear y alteración por mutación S358L

3. ¿Manejo médico? ¿Nuevos tratamientos?

• TMEM43mut-CnAb1 mejor pronóstico. Davanat inefectivo.

• Ejercicio debe evitarse.

• Opciones terapéuticas: inhibidores de la ECA, b-bloqueantes, inhibidores aldosterona, diuréticos.

Comunicaciones a congresos:

1.- TMEM43 mutation induces massive fibrosis and heart failure: a new mouse model to unravel therapeutic targets. 2015 European Society of Cardiology Meeting. London, UK. Póster

2.- TMEM43 mutation causes sudden cardiac death. 2015 Keystone Meeting.

Producción científica

2.- TMEM43 mutation causes sudden cardiac death. 2015 Keystone Meeting. Cell Biology of the Heart: Beyond the Myocyte-Centric View. Colorado, USA. Póster.

3.- Características de la miocardiopatia arritmogénica tipo V en España. SEC 2016. Oct 2016. Zaragoza. Comunicación Oral.

4.- TMEM43 mutation induces massive fibrosis and heart failure: a new mouse model to unravel therapeutic targets. Noviembre 2016. Conference on Mechanical Forces in Physiology and Disease. Madrid. Póster

Artículos:

Producción científica

- Murine models of ARVC: what have we learned and where do we go? Insights for therapeutics. Basic Res in Cardiol 2017 (in press).

- Physiopathology and therapeutics of TMEM43arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy5 (en evaluación en Nat Med).

- The TMEM43 p.S358L mutation causesarrhythmogenic cardiomyopathy type V regardless ofits geographical origin. (en fase final preparación).

CNICMolecular Regulation of Heart Development

and Disease

Enrique Lara-Pezzi

Laura Padrón

Jesús Gómez-Salinero

María Villalba

Hospital Puerta de Hierro

Unidad de IC y Cardiop Familiares

Pablo García-Pavía

Marta Cobo

Esther González

Fernando Dominguez

Almudena Amor

Alejandra Restrepo

Angela López

Ana Briceño

Almudena Ariza

Marina López-Olañeta

Paula Ortiz

Javier Larrasa

Enda Clinton

Alberto Gatto

Girolamo Giudice

cardiopatiasfamiliares.hpth@salud.madrid.orgwww.cardiopatiasfamiliares.es