Vaccinazione Vaccinazione antianti--HPVHPV

VillafrancaVillafranca5 ottobre 075 ottobre 07

Corso Regionale sulla Rosolia Congenita e Corso Regionale sulla Rosolia Congenita e Nuove Strategie di PrevenzioneNuove Strategie di Prevenzione

Dr. Papanicolau

Virus del Virus del PapillomaPapilloma Umano (HPV): Umano (HPV): le dimensioni del problemale dimensioni del problema

• Infezioni trasmesse per lo più per via sessuale; anche tramite contatto cutaneo nell’area genitale. Il rapporto sessuale non ènecessario al fine del contagio.

• Estremamente diffuse nella popolazione adulta (oltre il 70% degli adulti sessualmente attivi acquisisce almeno 1 infezione da HPV nel corso della vita)

• Ogni anno si verificano negli Stati Uniti circa 5,5 milioni di nuove infezioni

• Provata la relazione causale tra infezione persistente da certi sierotipi (principalmente 16 e 18) e insorgenza di cancro della cervice uterina

• Altri tipi di HPV (soprattutto 6 e 11), a basso rischio per cancro, sono causa di condilomi genitali (1% della popolazione sessualmente attiva negli USA)

UnUn’’infezione molto diffusainfezione molto diffusa

• Fino al 70-80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel corso della vita con un virus HPV.

• Il rischio comincia col primo contatto sessuale e può perdurare per tutta la vita. La prevalenza è più alta nelle donne < 25 anni.

• L’80-90% delle infezioni guarisce spontaneamente, mentre un’infezione persistente è la condizione necessaria perl’evoluzione a carcinoma.

• Piccolo virus della famiglia Papovaviridae •• Capside senza involucro esterno consistenteCapside senza involucro esterno consistente èè costituito dacostituito da

7272 capsomericapsomeri a formaa forma di pentamerodi pentamero• Presenta genoma circolareenoma circolare a doppia elica di DNA (7,0007,000––

8,0008,000 paia di basipaia di basi))• Esistono 100100--200200 genotipi differenti genotipi differenti di HPV ben caratterizzati• Oltre 30 tipi infettano l’area genitale e di questi circa 15 sono

definiti ad alto rischio oncogeno• Altri tipi danno origine a lesioni benigne quali i condilomi

Virus del Papilloma Umano (HPV)

Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons 2000, Chichester:11–46.

% C

a nc r

i as s

ocia

ti co

n di

vers

i tip

i di

HPV

% C

a nc r

i as s

ocia

ti co

n di

vers

i tip

i di

HPV

HPV Tipo: 16

00

6060

2020

100100

8080

40

+ HPV Tipo 18 71.7%

57.6%

+ 8 tipi di HPV aggiuntivi+ 8 tipi di HPV aggiuntivi

95.7%

Tipi Tipi didi HPV HPV implicatiimplicati nelnel CancroCancro CervicaleCervicale

Source: International Agency for Cancer Research

PrevalenzaPrevalenza didi HPV DNA in 932 HPV DNA in 932 biopsiebiopsie didi cancrocancrocervicalecervicale dada 22 22 PaesiPaesi : : 99.7%99.7%

WalboomersWalboomers, J. , J. PatholPathol. 189: 12. 189: 12--19, 199919, 1999

HPV HPV èè causa necessaria causa necessaria deldel cancro cancro cervicale invasivo cervicale invasivo in in tutto il mondotutto il mondo

BASELINE REFERENCE

Cigarette smoking and lung cancerCigarette smoking and lung cancer

Smoking cessation (< 50 yrs) and lung cancerSmoking cessation (< 50 yrs) and lung cancer

HPV 18 and cervical HPV 18 and cervical adenocarcinoma adenocarcinoma in the Philippinesin the PhilippinesHPV 16 and cervical cancer in Costa RicaHPV 16 and cervical cancer in Costa Rica

HPV and cervical cancer in BangkokHPV and cervical cancer in BangkokHBV and liver cancer in TaiwanHBV and liver cancer in Taiwan

HCV and liver cancer in ItalyHCV and liver cancer in Italy

Newborn HBV vaccination and liver cancer in TaiwanNewborn HBV vaccination and liver cancer in Taiwan

HBV and liver cancer in GreeceHBV and liver cancer in Greece

11

> 500> 500

100100

20201010

0.10.10.60.6

5050

RRRR

Adult HBV vaccination and liver cancer in KoreaAdult HBV vaccination and liver cancer in Korea0.10.1

ForzaForza delledelle associazioni associazioni in in epidemiologiaepidemiologia deidei tumoritumori

Il Il secondosecondo pipiùù importanteimportante cancrocancro femminile femminile nelnel mondomondo

14.63814.638EuropaEuropa

33.38633.386EuropaEuropa

273.505273.505MondoMondo

Morti nelMorti nel 20022002

493.243493.243MondoMondo

CasiCasi incidentiincidenti nelnel 20022002

In EuropaIn Europa, , circa circa 40 40 donnedonne muoionomuoiono ogni giorno ogni giorno di cancro della cervice uterinadi cancro della cervice uterina

Age standardised incidence rate Age standardised incidence rate (world) per 100,000 population(world) per 100,000 population

FerlayFerlay et al, editors. et al, editors. GlobocanGlobocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, ver2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 2.0 sion 2.0 IARC CancerIARC Cancer--Base No.5. Lyon. IARC Press, 2004.Base No.5. Lyon. IARC Press, 2004.

Cervical cancer is the second most frequent Cervical cancer is the second most frequent cancer in young European womencancer in young European women

EU, female (age 15–44 yrs)New cancers each year: 90,554

Ferlay Ferlay et al, editors. et al, editors. Globocan Globocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, vers2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 2.0 IARC Cancerion 2.0 IARC Cancer--Base Base No.5. Lyon. IARC Press, 2004.No.5. Lyon. IARC Press, 2004.

Cervix uteri

Breast

Skin melanoma

Ovary

Thyroid

Colon/Rectum

Non-Hodgkinlymph.Hodgkin lymphoma

Lung

Corpus uteri

Brain-CNS

Epidemiologia in EuropaEpidemiologia in Europa

• In Europa, ogni anno 500.000 donne hanno il risultato di un Pap-test anormale

• 60.000 sviluppano un cancro della cervice uterina

• 30.000 muoiono di cancro della cervice uterina

• Nei paesi industrializzati è la seconda forma tumorale più diffusa tra le donne al di sotto dei 50 anni dopo il cancro della mammella

Epidemiologia del Epidemiologia del cervicocarcinomacervicocarcinoma in Italiain Italia

Dall’ultimo rapporto dell’ ISS :

Incidenza di cancro della cervice : 3500 nuovi casi / anno

Tasso di incidenza grezzo ≈ 10/100,000 donne

Mortalità per tumore della cervice uterina: 1000 morti/anno (stima)

Tasso di mortalità grezzo ≈ 3/100,000 donne

Il “lifetime risk” di contrarre un tumore della cerviceuterina è del 6,2%

Referenza: AIRT Working Group. Italian Cancer Figures - Report 2006. Incidence, mortality and estimates. Epidemiologia & Prevenzione. January-February 2006 (2).

DanimarcaDanimarca(S.K. (S.K. Kjaer Kjaer et al., 2001)et al., 2001)

USAUSA(L.(L.KoutskyKoutsky, 2001), 2001)

35.4 %35.4 %

40.0 %40.0 %

56 Mesi

70.0 %70.0 %

24 Mesi

Tasso di acquisizione dellTasso di acquisizione dell’’infezione da HPV infezione da HPV nelle donne vergini dopo inizio dellnelle donne vergini dopo inizio dell’’attivitattivitààsessuale sessuale

Infezione da HPV: prevalenza in donne Infezione da HPV: prevalenza in donne della popolazione generale a Torinodella popolazione generale a Torino

1013 donne, 251013 donne, 25--65 anni, 200265 anni, 2002

89 HPV+89 HPV+(8,8%)(8,8%)

HighHigh--riskrisk HPV: 7,1%HPV: 7,1%

LowLow--riskrisk HPV: 1,7%HPV: 1,7%

RoncoRonco etet al, al, EurEur J J CancerCancer 20052005

CondilomiCondilomi anoano--genitaligenitali: un : un problema problema comunecomune eded imbarazzanteimbarazzante

1. Maw et al. Int J STD AIDS. 1998;9:571–8. 2. American Social Health Association (ASHA). International survey reveals lack of knowledge about STDs. STD News. 1995;3:1–10.

•• Possono causarePossono causare stressstress ed ansia ed ansia

•• Sensazione di rabbiaSensazione di rabbia,, isolamentoisolamento,,timore di essere rifiutatitimore di essere rifiutati ee vergognavergogna

•• IlIl trattamento può esseretrattamento può essere difficile edifficile edolorosodoloroso

•• Elevato tasso di recidiveElevato tasso di recidive 11--22

0

100

200

300

400

500

600

700

800

13–15 16–19 20–24 25–31 35–44 45–64 65+

MalesFemales

Tass

o pe

r 100

,000

abi

tant

iUna malattiaUna malattia dei dei giovanigiovani

Tassi di diagnosi di condilomi genitali (primo attacco) in Inghilterra e Galles

CDR Weekly 2001;11

Potential impact in countries with organised Potential impact in countries with organised screening programmesscreening programmes

•• Impact of screeningImpact of screening–– marcatamarcata riduzioneriduzione delldell’’incidenzaincidenza of cervical cancerof cervical cancer

•• ConcernsConcerns–– still significant number of cases and deathsstill significant number of cases and deaths–– escalating costs associated with current screening escalating costs associated with current screening

practicespractices–– overover--treatment of womentreatment of women

Limitations of cervical screeningLimitations of cervical screening

• Non previene HPV infection or the subsequent development of pre-cancerous lesions

• Too demanding/expensive for many regions

• Limited sensitivity and specificity for cervical cancer – up to 30% false-negative results1

• False-negative rates:1• 3.3% for squamous cell carcinoma

• 4.6% for HSILs (lesioni in situ ad alto rischio)

• 8.9% for adenocarcinoma

• 11.7% for adenocarcinoma in situ

1. Renshaw AA et al. Arch Pathol Lab Med 2004; 128: 153–7.

Prevention

RispostaRisposta immune immune aiai PapillomaPapilloma VirusVirus

E1, E2, E5, E6, E7

VirionsEntry

Viral DNA replication

VirionsAssembly

E4

L1

Infection

1. Stern et al. J Clin Virol 2000;19:57–66. 2. Bosch FX et al. J Clin Pathol 2001;54:163–175. 3. Roden R et al. Rev Vaccines 2003;2:495–516. 4. Handsfield HH. Am J Med 1997;102:16–20.

Immunità umorale• Può essere misurata (Ig)• Principalmente diretta contro L11

• Previene l ’ancoraggio del virus e la sua entrata1,2

Immunità cellulo-mediata• Più difficile da misurare2

• Capace di eliminare la maggior parte delle infezioni da HPV 2,3

• E6, E7 sono gli obiettivi più efficaci per leinfezioni / lesioni oncogene1

• Associata con la regressione dei condilomi nel 10–30% di soggetti in ~3 mesi4

• L ’infezione sub-clinica può persistere4

ImmunologiaImmunologia HPVHPV•• LL’’esposizioneesposizione natualenatuale aiai virus virus normalmentenormalmente

determinadetermina risposterisposte cellulocellulo--mediate e/o mediate e/o produzioneproduzione didi anticorpianticorpi specificispecifici, , tuttaviatuttavia::

–– I tipi I tipi didi HPV ad alto HPV ad alto rischiorischio stimolanostimolano cellule cellule epitelialiepiteliali cheche reprimonoreprimono la la rispostarisposta immune localeimmune locale

•• In In questoquesto modomodo, , unun’’infezioneinfezione pregressapregressa con un con un tipotipo didi HPV ad alto HPV ad alto rischiorischio non induce non induce automaticamenteautomaticamente immunitimmunitàà controcontro unun’’infezioneinfezionesuccessiva successiva

–– Il Il livellolivello didi protezioneprotezione conferitoconferito dalldall’’infezioneinfezionenaturalenaturale èè variabilevariabile

•• Il Il vaccinovaccino stimolastimola unauna rispostarisposta sistemicasistemicadirettadiretta

Fattori associati allo sviluppo diFattori associati allo sviluppo di cervicocervico--carcinoma carcinoma in soggetti infettati con HPV oncogeniin soggetti infettati con HPV oncogeni

Da 2 a 4 volteInfezioni sessualmente trasmesse HIV, clamidia, HSV-2 (Herpes Simplex Virus-2)

4 volteUso per lungo tempo di contraccettivi orali

2 volteFumo

Da 2 a 4 volteAlto numero di gravidanze (3+ nati vivi)

2 volteGiovane età al primo rapporto sessuale

(Numero di partners)

Aumento del rischioFattori

Tipi Tipi di vaccini di vaccini antianti-- Papilloma Papilloma VirusVirus

E1, E2, E5, E6, E7 Virions Entry

Viral DNA replication

VirionsAssembly

E4

L1

Infection ImmunitImmunitààumoraleumorale

ImmunitImmunitààcellulocellulo--mediatamediata

1. Stern et al. J Clin Virol 2000;19:57–66. 2. Bosch FX et al. J Clin Pathol 2001;54:163–175. 3. Roden R et al. Rev Vaccines 2003;2:495–516.4. Handsfield HH. Am J Med 1997;102:16–20.

Non-specific immunity Vaccini Vaccini PreventiviPreventivi

per per prevenire prevenire ll’’acqusizione acqusizione dei Papilloma dei Papilloma

VirusVirus

VacciniTerapeuticiPer lesioni da Papilloma Virus

già presenti

BasiBasi immunologicheimmunologiche per lo per lo svilupposviluppodidi vaccinivaccini preventivipreventivi antianti--HPVHPV

UtilizzoUtilizzo di particelledi particelle similsimil--viralivirali ((VVirusirus LLikeikePParticlesarticles -- VLPsVLPs))–– LL’’immunitimmunitàà umoraleumorale èè indottaindotta maggiormentemaggiormente dada L1 L1

rispettorispetto ad L2ad L2–– AnticorpiAnticorpi direttidiretti controcontro VLP L1 VLP L1 proteggonoproteggono controcontro

ll’’infezioneinfezione e la e la malattiamalattia•• LL’’efficaciaefficacia èè associataassociata con lo con lo svilupposviluppo didi anticorpianticorpi

neutralizzantineutralizzanti•• Il Il transfeimentotransfeimento didi sierosiero dada animalianimali vaccinativaccinati a non a non

vaccinativaccinati trasferiscetrasferisce la la protezioneprotezione

–– LL’’immunitimmunitàà anticorpoanticorpo--mediatamediata controcontro L1 L1 èè tipotipo--specificaspecifica 1. Roden R et al. Rev Vaccines 2003;2:495–516. 2. Bryan JT et al. Med Virol. 1997 Nov;53(3):185-8.

Modello strutturale di una Modello strutturale di una VLP VLP di di HPHP VV Virus-Like Particle(~20,000 kD)

72 capsomeri

Capsomero L1(~280 kD)

5 x L1

Proteine L1(55 - 57 kD)

Atomic force miscroscopic picture: Merck Research Laboratories). 1. Kirnbauer et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:12180–4. 2.Kirnbauer et al. J Virol 1993;67:6929–36. 3. Galloway. In Current Research on Papillomaviruses. (Ed). C. Lacey. Leeds Medical Information, Leeds University Press, Leeds, 1996:113–9. 4. Brown et al. Virology 1996;222:43–50. 5 Carter et al. Clin Dermatol 1997;15:249–59.

AssemblaggioAssemblaggio delledelle ParticelleParticelle SimilSimil--ViraliVirali((VLPsVLPs))

HPV-18 VLP Image Reconstruction (20- Resolution False-color Image, Cryo-TEM)

Watson (SP-MSD), Duncan (MRL) & Potter (Scripps)

52.1 ± 6.5 nm223 Particles

Close-up

VaccinoVaccino quadrivalente antiquadrivalente anti--HPV HPV ((GardasilGardasil))

SanofiSanofi Pasteur MSD/ Pasteur MSD/ MercMerck k

1. Munoz et al, N Engl J Med 2003;348:518–27. 2. Von Krogh, Eur J Dermatol 2001;11:598–603. 3. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 4. Clifford et al. Int Papillomvius Conference 2004

•• VLP L1 VLP L1 dei dei tipi 16, 18, 6, 11 tipi 16, 18, 6, 11 -- Schedula Schedula 0, 2, 6 0, 2, 6 mesimesiDiretto controDiretto contro

–– 70% 70% di tutte di tutte le CIN 2/3 e le CIN 2/3 e dei casi di cancro dei casi di cancro cervicalecervicale11

–– 90% 90% di tutti di tutti i condilomii condilomi22

–– Circa Circa 3535--50%50% didi tutti i tutti i casi dicasi di CIN1CIN13,43,4

•• VLPs prodotte VLPs prodotte in in S. S. cerevisiaecerevisiae

•• AduvanteAduvante–– Sali di AlluminSali di Alluminiioo

Dubin. Eurogin 2003, Paris. SS20–05

•• VLP L1 VLP L1 deidei tipi 16, 18 tipi 16, 18 -- Schedula Schedula 0, 1, 6 0, 1, 6 mesimesiDiretto controDiretto contro

–– 70% 70% di tutte di tutte le CIN 2/3 e le CIN 2/3 e dei casi di cancro dei casi di cancro cervicalecervicale11

–– CircaCirca 25%25% didi tutti itutti i casi dicasi di CIN1CIN1

•• VLPsVLPs prodotteprodotte in cellule in cellule di insetto di insetto con con vettore vettore BaculovirusBaculovirus

•• Aduvante Aduvante AS 04 AS 04 (Idrossido di alluminio Idrossido di alluminio + + monofosforil monofosforil lipide lipide A A -- MPL)MPL)

VaccinoVaccino bivalente antibivalente anti--HPV (HPV (CervarixCervarix) ) Glaxo SmithKline Glaxo SmithKline

Vaccino prototipo Merck Vaccino prototipo Merck monovalente HPV Tipo 16monovalente HPV Tipo 16

Studio di Fase IIStudio di Fase II

ProofProof--ofof--principleprinciple

How Do We Show Cancer Efficacy?How Do We Show Cancer Efficacy?

0 to 1 Year 0 to 5 Years Up to 20 Years

InitialHPV

Infection

ContinuingInfection

CIN 2/3

Cervical Cancer

CIN 1

Cleared HPV Infection

Definitive Efficacy

Jan2003

Jan2004

Jan2005

Jan2009

Jan2006

GardasilGardasil™™ Clinical Program Clinical Program –– FUTURE I & Future IIFUTURE I & Future II

Jan2008

Jan2007

Efficacy StudyIn Mid-Adult Women

Male Efficacy Program

Jan2010

FUTURE I (N=5,442) 16-23 year old women

Extension

Worldwide Submission

Protocol 005 (N=2,391) 16-23 year old women

Protocol 007 (N=1,155) 16-23 year old women

Yr 5 Booster DoseEvaluation

Ph III Adolescent Ig (N=4,800) 9-15 year olds, both genders

Adolescent Month 36 Extension

FUTURE II (N=12,167) 15-26 year old women

Duration of Efficacy Registry StudyNordic Region

Extension

Efficacy through up to 5 years post enrolment Efficacy through up to 5 years post enrolment Protocol 007 extension Protocol 007 extension –– PerPer--Protocol PopulationProtocol Population(All subjects were included for 3 years of follow up and 241 sub(All subjects were included for 3 years of follow up and 241 subjects were jects were

included for 5 years of follow up)**included for 5 years of follow up)**

Vaccine administered on a 0-, 2- and 6-month dosing schedule. *Disease = cervical intraepithelial neoplasia and external genital lesions. **A subset of 241 subjects (114 GARDASIL® and 127 placebo) had follow-up through 5 years post-dose 1.

(83.8, 99.5)95.8%462332235Persistent infection or

disease

(12.4, 100)

(<0, 100)(<0, 100)

100%100%100%

633

233233233

000

235235235

Disease*CIN 1–3Condyloma

CasesnCases 95% CIEfficacy

Placebo(N = 275)

n

GARDASIL®

(N = 277)HPV 6, 11, 16 or 18-related

(83.3, 99.5)95.6%452332235Persistent infection

1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer 2006;95:1459–1466.

Randomised (n = 1113)

HPV 16/HPV 18 VLP VACCINE

(AS04)

PLACEBO(Aluminium

salts)

Intention to treat cohort(n = 560)

Intention to treat cohort(n = 553)

According to protocol cohort(n = 355)

According to protocol cohort (n = 366)

Incident HPV infection, persistent HPV infectionabnormal cytology

CIN I, CIN II, CIN III lesionssafety, immunogenicity

Harper D et al. Lancet 2004; 364: 1757–65.

HPV 001 and HPV 007: efficacy trialsHPV 001 and HPV 007: efficacy trials

0

500

1000

1500

2000

Dose 1 Dose 2 Dose 3 All

Dose

s VaccinePlacebo

Compliance with dosingCompliance with dosing

560 553 540 536523 513

1623 1602

Harper D et al. Lancet 2004; 364: 1757–65.

Harper D et al. Lancet 2004; 364: 1757–65.

Safety and tolerabilitySafety and tolerability

%n%n

87.648294.0518Injection site symptoms (within 30 days of doses)

85.847286.0474General symptoms (within 30 days of doses)

3.5194.022Serious adverse events (all)

0.000.00Serious adverse events (related to vaccination)

n = 550n = 552

PlaceboVaccine

Overall/Subject

Type of symptom

50

60

70

80

90

100

IncidentPersistentCytologyCIN lesions

Vac

cine

eff i

cacy

(%)

91%

2/23

93%

1/15

100%

0/16

100%

0/6

Incide

nt inf

ectio

n

Persist

ent in

fectio

n

Cytolog

y

CIN le

sions

(I/II)

Harper D et al. Lancet 2004; 364: 1757–65.

HPV 001 (pivotal evidence of efficacy): prevention of HPV HPV 001 (pivotal evidence of efficacy): prevention of HPV 16/16/HPVHPV 18 cervical infections and lesions18 cervical infections and lesions

Harper D et al. Lancet 2004; 364: 1757–65.

Conclusions Conclusions –– HPV 001 (pivotal evidence of HPV 001 (pivotal evidence of efficacy) trialefficacy) trial

• Vaccine was well tolerated • Antibody responses induced in virtually all subjects

– Titres far exceed natural infection

• High level of protection against incident HPV 16/HPV 18 infections

• Complete protection against persistent HPV 16/HPV 18 infection associated cervical lesions

• First demonstration of protection against two high-risk HPV types by a combined HPV 16/HPV 18 vaccine

• Recent extension of results to 4.5 years of follow-up, with 98% vaccinees still anti-HPV+, and 100% efficacy against vaccine-type related CIN

Harper et al., Lancet 2006; 367: 1247-1255

Studi di fase Studi di fase III in III in corso corso con con il vaccino il vaccino antianti--HPV 16, 18 HPV 16, 18 di di GSKGSK

CIN II+CIN II+

Circa 7.500 donne di 18–25anni> 18.000 donne di 15–25 anni

1 centro in Costa RicaIn diversi Paesi (14)

Di popolazioneMulti-centrico (94)

Doppio cieco, randomizzato,controllato

Doppio cieco, randomizzato,controllato

NCI studio indipendente(HPV 009)

Studio di efficacia PATRICIA (HPV 008) di GSK

Altri studi su immuno e safety del vaccino in donne di 10-14 anni

LL’’adiuvante adiuvante AS04 induce AS04 induce alti titoli anticorpali che persistono nel alti titoli anticorpali che persistono nel tempotempo

Vaccino Anti-Papillomavirus

Umano

0 8 16 24 32 40 480

1000

2000

3000

4000

800010000 anti-HPV16Anti-HPV16 ELISA

Al(OH)3AS04

**

**

**

**

** **

Tempo (mesi)

* Statisticamente significativo

0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 80

5 0 0

1 0 0 0

1 5 0 0

2 0 0 0

4 0 0 06 0 0 0 a n ti-H P V 1 8Anti-HPV18 ELISA

Al(OH)3AS04

**

**

**

** ** **

**

Giannini et al. AACR 2005

**

Protezione crociata Protezione crociata –– Cosa significaCosa significa??

Protezione crociata Protezione crociata ((malattia clinica malattia clinica significativasignificativa))

La La vaccinazione vaccinazione con un con un tipo di tipo di HPV HPV fornisce fornisce una protezione clinica significativa dalla una protezione clinica significativa dalla malattia causata da altri malattia causata da altri tipitipi

Protezione crociata Protezione crociata ((infezioneinfezione))

La La vaccinazione vaccinazione con un con un tipo di tipo di HPV HPV fornisce fornisce una protezione clinica significativa una protezione clinica significativa dalldall’’infezione causata da infezione causata da un un altro tipo viralealtro tipo virale

Neutralizzazione crociataNeutralizzazione crociata

Gli anticorpi prodotti dopo Gli anticorpi prodotti dopo la la vaccinazione vaccinazione con un con un tipo di tipo di HPV HPV neutralizzano neutralizzano a a livelli livelli variabili virioni di variabili virioni di un un altro tipo altro tipo HPVHPV

La sequenza aminoacidica e la struttura cristallina della proteina del capside L1 fornisce alcune chiavi di lettura

Quando le sequenze aminoacidiche L1 di molti paillomavirus sono paragonate, vi sono alcune regioni molto variabili frammiste a regioni altamente conservate

Viste in 3 dimensioni, è evidente che queste regioni variabili formano le anse superficiali del capside virale

Perché gli anticorpi neutralizzanti sono tipo-specifici?

Regioni Regioni conservateconservate

Regioni Regioni variabilivariabili

Protezione crociata Protezione crociata –– SpecificitSpecificitàà di tipodi tipo

Sequenza di Sequenza di DNA per due tipi DNA per due tipi diversi di diversi di HPVHPV

Sono queste anse superficiali delle regioni variabili (tipo-specifiche) delle proteine capsidiche L1 che presentano gli epitopi al sistema immunitario

Gli anticorpi prodotti dal sistema immunitario sono pertanto diretti contro qusti epitopi

Questi anticorpi non danno neutralizzazione crociata eccetto che per tipi strettamente correlati tra loro

Protezione crociata Protezione crociata –– SpecificitSpecificitàà di tipodi tipo

Protezione crociata Protezione crociata –– Risposta anticorpale Risposta anticorpale ai vaccini ai vaccini VLP L1VLP L1

La vaccinazione con vaccini VLP L1 elicita una risposta immune che produce anticorpi neutralizzanti verso epitopi conformazionali della proteina L1

Questi epitopi conformazionali corrispondono a quelli per la proteina capsidica del tipo HPV corrispondente

Gli anticorpi neutralizzanti elicitati dai vaccini VLP L1 sono perciò generalmente tipo-specifici, e un certo grado di neutralizzazione crociata si verifica solo con tipi di HPV strettamente correlati

MendezMendez F, F, MuMuññosos N., Molano M., Moreno V.,N., Molano M., Moreno V., van den Brulevan den Brule A.,A., RonderosRonderos M.,M., MeijersMeijers C JID 2005C JID 2005

Soggetti infettati con HPVSoggetti infettati con HPV--16 o 18 hanno un rischio 516 o 18 hanno un rischio 5--7 volte 7 volte maggiore di essere infettati con HPVmaggiore di essere infettati con HPV--5858

Soggetti infettati con HPVSoggetti infettati con HPV--18 hanno un rischio 1118 hanno un rischio 11--18 volte 18 volte maggiore di essere infettati con HPVmaggiore di essere infettati con HPV--31, 39, 4531, 39, 45

Il 21.3% delle infezioni incidenti Il 21.3% delle infezioni incidenti èè causata da infezioni multiple causata da infezioni multiple (aggiustato per et(aggiustato per etàà e numero di e numero di partnerspartners))

Via di infezione comune?Via di infezione comune?Esposizione contemporanea?Esposizione contemporanea?

Protezione riflessa?Protezione riflessa?Aumento del rischio per altri tipi oncogeni?Aumento del rischio per altri tipi oncogeni?

F.Lillo 2006F.Lillo 2006

Il fenomeno dell protezione crociata è possibile con tipi di HPV stretamente correlati, come 6 e 11, o 18 e 45.

La rilevanza di questo fenomeno per la protezione dall’infezione, o, ancora più importante, da una successiva malattia, non è stato ancora stabilito defintivamente, anche se una recente pubblcazione indica un effetto di riduzione dei casi incidenti di infezione da HPV 45 e 31 dopo vaccinazione con vaccino bivalente HPV16/18 (Harper et al., Lancet 2006; 367: 1247-1255)

Attente analisi dei dati clinici dei programmi di sviluppo dei vaccini VLP L1 sono attualmente in corso

Protezione crociata Protezione crociata –– ConclusioniConclusioni

Durata della protezione conferita Durata della protezione conferita dal dal vaccinovaccino antianti--HPV: HPV: cosa possiamo cosa possiamo aspettarciaspettarci??

•• Esperienze passate Esperienze passate con con altri vaccinialtri vaccini

•• Dati immunologiciDati immunologici

•• Pianificazione di programmi di sorveglianzaPianificazione di programmi di sorveglianza

•• Pianificazione di studi Pianificazione di studi su su ‘‘boosterbooster’’

•• Dati Dati sui sui ‘‘boosterbooster’’ da da studi completatistudi completati

•• Modellizzazione del decadimento degli anticorpiModellizzazione del decadimento degli anticorpi

Duration of Efficacy Duration of Efficacy –– New VaccinesNew Vaccines•• Non Non èè conosciuta conosciuta la la durata di efficacia didurata di efficacia di quasi quasi tutti tutti i i vaccini vaccini •• Per quasi Per quasi tutti tutti i i vaccini vaccini la la duratadurata didi efficaciaefficacia èè una questione una questione

ancoraancora dibattutadibattuta(Hepatitis B, Hepatitis A, (Hepatitis B, Hepatitis A, PertussisPertussis, , MenCMenC, , PnCCPnCC))

•• Fare Fare delledelle valutazionivalutazioni prospettiche di efficaciaprospettiche di efficacia prima prima delldell’’introduzioneintroduzione didi un un vaccinovaccino non non èè sempresempre possibilepossibile::

–– Richiede molto Richiede molto tempo tempo –– LL’’efficaciaefficacia didi un un vaccinovaccino sullasulla popolazionepopolazione (effectiveness) (effectiveness)

puòpuò variarevariare in in rapportorapporto allaalla coperturacopertura, catch, catch--up, boosters up, boosters etc., etc., vava valutatavalutata, , quindiquindi, , sulsul campo e non campo e non predettapredetta. .

•• In In assenzaassenza didi conoscere lconoscere l’’efficaciaefficacia per I per I nuovinuovi vaccinivaccini èèopportunoopportuno effettuareeffettuare deidei programmiprogrammi didi vaccinazionevaccinazione susu coorticoortisentinellasentinella e e valutarevalutare ll’’efficaciaefficacia a a lungolungo terminetermine prima prima delladellavalutazionevalutazione sulla popolazione generale sulla popolazione generale dopodopo la la registrazioneregistrazionedel del prodottoprodotto

Evaluating Duration of Efficacy Evaluating Duration of Efficacy –– what do we what do we have?have?• Immune correlate of efficacy

– High efficacy precludes defining an anti-HPV level that predicts protection

• Duration of efficacy through follow-up of vaccinated populations– Up to 3.5 years available now– Sentinel cohort of adults and adolescents created

• Anti-HPV GMTs higher in pre-adolescents vs. young adults– Bodes well for long-term protection in younger vaccinees

• Strong evidence that the quadrivalent vaccine induces HPV-specific memory B cells – Hepatitis B Vaccine as model– Memory B cells necessary for long-term protection– Allows for single dose booster (if such a booster is needed)

Demonstration of Immune Memory Demonstration of Immune Memory --Antigen Challenge at Month 60Antigen Challenge at Month 6011

10,000

1000

100

10

0 2 3 7 12 18 24 30 36 54 60 6160+1week

Placebo (Sero (–) and PCR (–) n=70

Anti-

HPV

resp

onse

(GMT

Lev

els w

ith 95

% C

I[lo

g 10

scale

])

Vaccination on day 0, at 2 and 6 monthsImmune challenge at 60 months

Months

*In subjects naïve to the relevant HPV type from day 1 through month 601. Data on file, SPMSD.

6↴

Immune memory demonstrated after immune challenge

Quadrivalent HPV Vaccine n=78

HPV 16

Similar results seen with HPV 18, 6, and 11

RiassuntoRiassunto sulla durata dellsulla durata dell’’immunitimmunitàà

• I dati attualmente disponibili suggeriscono una lunga durata della protezione dopo il ciclo vaccinale primario

• Sono in corso programmi di follow-up di una coorte sentinella di vaccinati per poter dare un preavviso di 4-5 anni nel caso l’efficacia iniziasse a decrescere

• Se fosse necessario somministrare dosi booster, i dati iniziali suggeriscono che la risposta sarà anamnestica con titoli geometrici medi anticorpali (GMT) molto alti

• Tutto ciò é completamente compatibile con la situazione del vaccino anti-epatite B utilizzato in tutto il mondo

Vaccinazione Vaccinazione e screening:e screening:una una forte forte interazione nel futurointerazione nel futuro

•• VaccinazioneVaccinazione:: scarsoscarso impattoimpatto sui sui PapPap--Test per i Test per i primiprimi 55--10 10 annianni–– LungaLunga storia naturale della malattiastoria naturale della malattia

•• Chi riceveChi riceve ilil vaccinovaccino haha bisogno dello screeningbisogno dello screening::–– I I vaccinivaccini non non possono prevenire il possono prevenire il 30% 30% delle infezioni da Papilloma delle infezioni da Papilloma

Virus Virus oncogenioncogeni–– LL’’infezione da Papillomainfezione da Papilloma Virus Virus può essere precedente alla può essere precedente alla

vaccinazionevaccinazione–– Screening = Screening = opportunitopportunitàà per la per la vaccinazionevaccinazione

•• La La popolazionepopolazione target target dellodello screening screening trarrtrarràà beneficiobeneficiodalldall’’introduzione dellaintroduzione della vaccinazionevaccinazione–– Aumento della consapevolezza su PapillomaAumento della consapevolezza su Papilloma Virus Virus -- Cancro Cancro

screeningscreening–– Lo Screening non Lo Screening non èè efficace efficace al 100% (al 100% (coperturacopertura, , sensibilitsensibilitàà))

Le domande che attendono risposta nel Le domande che attendono risposta nel prossimo futuroprossimo futuro…………

•• Qual Qual èè ll’’etetàà (o le et(o le etàà) migliore per vaccinare?) migliore per vaccinare?•• Il vaccino Il vaccino èè ugualmente efficace nelle donne giugualmente efficace nelle donne giàà

sessualmente attive da tempo?sessualmente attive da tempo?•• Il vaccino Il vaccino èè efficace nei maschi? E quale impatto potrebbe efficace nei maschi? E quale impatto potrebbe

avere la vaccinazione dei maschi sulla trasmissione?avere la vaccinazione dei maschi sulla trasmissione?•• Quale integrazione pratica tra vaccinazione e programmi di Quale integrazione pratica tra vaccinazione e programmi di

screening?screening?•• Quale Quale èè il profilo di costo il profilo di costo --efficacia del vaccino nel nostro efficacia del vaccino nel nostro

Paese? E quale scenario di impatto concreto Paese? E quale scenario di impatto concreto èè prevedibile?prevedibile?•• Come considereranno il vaccino medici di famiglia, Come considereranno il vaccino medici di famiglia,

ginecologi, genitori, donne?ginecologi, genitori, donne?•• Quali strategie di comunicazione saranno piQuali strategie di comunicazione saranno piùù efficaci?efficaci?•• Come Come approcciareapprocciare gli adolescenti?gli adolescenti?

Strategie di vaccinazione contro HPV:Strategie di vaccinazione contro HPV:PUNTI DI FORZAPUNTI DI FORZA

•• Eccellente profilo di efficacia e di sicurezzaEccellente profilo di efficacia e di sicurezza

•• Percepito come primo vaccino espressamente Percepito come primo vaccino espressamente indirizzato alla prevenzione di una grave forma di indirizzato alla prevenzione di una grave forma di cancrocancro

•• Grande attenzione da parte dei Grande attenzione da parte dei mass media mass media

•• Atteggiamento molto positivo e di grande attesa da Atteggiamento molto positivo e di grande attesa da parte delle autoritparte delle autoritàà di sanitdi sanitàà pubblicapubblica

•• OpportunitOpportunitàà di integrare prevenzione primaria e di integrare prevenzione primaria e secondariasecondaria

• Impatto sulla patologia neoplastica visibile nel lungo termine a fronte dell’investimento in vaccinazione

• Necessità di creare sinergia inedita tra le diverse figure del mondo sanitario implicate in prevenzione, diagnostica e terapia, e di convincere tutti gli attori dell’importanza del vaccino

• Costo del vaccino (soprattutto nell’ottica della gratuitàdei programmi di sanità pubblica)

• Mancanza di dati solidi sull’efficacia del vaccino in donne già infettate da sierotipi vaccinali

• Mancanza di precedenti esperienze di vaccinazione universale della popolazione giovane adulta

Strategie di vaccinazione contro HPV:PUNTI DI DEBOLEZZA (MA ANCHE

OPPORTUNITA’)

Possibili scenari di vaccinazione contro HPVPossibili scenari di vaccinazione contro HPV (1)(1)

Scenari di sanità pubblica (offerta attiva e gratuita)

• Pre-adolescenti (12 anni): possibilità di utilizzare l’accesso già previsto per richiamo dTpa e varicella (nei suscettibili) - cercare di unificare l’appuntamento per le vaccinazioni prima della fine della scuola media

• Donne di 25 anni: possibilità di utilizzare il primo accesso per lo screening - importanza di stabilire le responsabilità riguardo all’esecuzione della vaccinazione

• Soggetti di età 12-24 anni: possibilità di estendere ad altre coorti di età l’offerta di vaccinazione, con richiamo ai servizi di igiene pubblica - da valutare una volta partite le strategie precedenti, nel caso la richiesta e le previsioni di copertura facciano prevedere la possibilitàdi avere un impatto rilevante sulla popolazione

Analisi di break-even della strategia vaccinale a 3 coorti

Area dirisparmio

Area di costoincrementale

anni

Euro (Milioni)

0

20

40

60

80

100

120

140

0 5 10 15 20 25 30

Vaccination costsExpenses reduction

Costi e risparmi annuali raggiungono l’equilibrio all’8° annoRisultati

Favato G. et al. Cost-effective analysis of anti-HPV vaccination programme in Italy: a multi-cohort Markov model. Henley discussion paper series. HCVI n° 13, February 2007

Anni

Scenari di immunizzazione individuale

• E’ evidente che la vaccinazione è misura raccomandabile per la salute di tutte le donne, incluse quelle di oltre 25 anni che abbiano da tempo iniziato la vita sessuale e siano anche già state infettate da HPV

• Il problema è come raggiungere tutte le donne in modo efficiente ed equo (Può essere utile il co-payment? Come si può evitare che chi ha piùbisogno del vaccino - classi sociali più disagiate -sia chi lo riceve di meno? Come si misura adeguatamente il profilo di costo-efficacia del vaccino?)

Possibili scenari di vaccinazione contro HPVPossibili scenari di vaccinazione contro HPV (2)(2)

Alcune considerazioniAlcune considerazioni……....•• Dobbiamo esplicitare e ripensare i criteri con i quali Dobbiamo esplicitare e ripensare i criteri con i quali

si decide sullsi decide sull’’introduzione di una nuova introduzione di una nuova vaccinazionevaccinazione

•• Non Non èè pipiùù sufficiente rifarsi esclusivamente a criteri sufficiente rifarsi esclusivamente a criteri di costodi costo--efficacia, dal momento che in pratica il efficacia, dal momento che in pratica il peso maggiore nelle decisioni sulle strategie peso maggiore nelle decisioni sulle strategie vaccinali dipende da considerazioni di ordine vaccinali dipende da considerazioni di ordine politico e socialepolitico e sociale

•• I due vaccini (1 giI due vaccini (1 giàà disponibile e uno di prossima disponibile e uno di prossima introduzione) nascono con presupposti differenti. Si introduzione) nascono con presupposti differenti. Si auspica che le strategie di marketing competitivo auspica che le strategie di marketing competitivo siano ragionevoli e non vadano mai a discapito della siano ragionevoli e non vadano mai a discapito della considerazione della popolazione per uno considerazione della popolazione per uno strumento di importanza epocale per la salute delle strumento di importanza epocale per la salute delle donnedonne

Conclusioni Vaccino PapillomaConclusioni Vaccino Papilloma•• Le Le patologiepatologie genitaligenitali correlate correlate allall’’HPVHPV, prima , prima frafra

tuttetutte ilil cancrocancro cervicalecervicale, , rappresentanorappresentano un un significativosignificativo problemaproblema didi sanitsanitàà pubblicapubblica

•• VacciniVaccini antianti--HPV HPV efficaciefficaci e e benben tolleratitollerati, , direttidiretticontrocontro i tipi i tipi patogenipatogeni pipiùù comunicomuni potrebberopotrebberoridurneridurne sostanzialmentesostanzialmente ll’’impattoimpatto

•• TuttiTutti gligli studistudi dimostranodimostrano cheche vaccinivaccini costituiticostituiti dadaVLP L1 VLP L1 sonosono benben tolleratitollerati, , immunogeniimmunogeni, ed , ed effeffiiccaciacicontrocontro ll’’infezioneinfezione dada PapillomaPapilloma VirusVirus

•• La La recenterecente approvazioneapprovazione e e disponibilitdisponibilitàà sulsul mercatomercatodel del nuovonuovo prodottoprodotto apreapre la la discussionediscussione sullesulleopportunitopportunitàà per per sfruttaresfruttare al al megliomeglio unouno strumentostrumentopreventivopreventivo epocaleepocale per la salute per la salute deladela popolazionepopolazione