vi sessione sabato 18 ottobre 2008 lettura genetica e cardiologia prossimo futuro c.fernandez...
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VI SESSIONE SABATO 18 OTTOBRE 2008
LETTURA GENETICA E CARDIOLOGIA PROSSIMO FUTUROC.FERNANDEZ (PALERMO)
PRESENTA M. PICCIONI (Roma)
GENETICA
LA SCIENZA DEL GENE
QUALUNQUE REALTA’ CHEQUALUNQUE REALTA’ CHE
MODIFICA IN SENSO PEGGIORATIVO LE MODIFICA IN SENSO PEGGIORATIVO LE FUNZIONI DEL MIOCARDIOFUNZIONI DEL MIOCARDIO
CARDIOLOGIA : LA SCIENZA DEL CUORE
CARDIOPATIA
CERCHIAMO DI DEFINIRE IL CERCHIAMO DI DEFINIRE IL “GENE”“GENE”
Mendel (1822-1884) evidenzia i “Fattori ereditari” Gli elementi che trasmettono i caratteri ereditari degli organismi a riproduzione sessuta ove sono a coppia: un gene dal genitore maschio, un gene dal genitore femmina
COSA E’ IN CONCRETO IL COSA E’ IN CONCRETO IL “GENE” ?“GENE” ?
E’ UN SEGMENTO DI DNA E’ UN SEGMENTO DI DNA (ACIDO (ACIDO DESOSSI/ RIBO/NUCLEINICO)DESOSSI/ RIBO/NUCLEINICO) CON PIU’ CON PIU’
DI 1000 PAIA DI BASI DI 1000 PAIA DI BASI ENTRO IL CROMOSOMAENTRO IL CROMOSOMA
COSA E’ IL DNA ?COSA E’ IL DNA ?Patrimonio Genetico o GenomaPatrimonio Genetico o Genoma
E’ una lunga molecola chimica formata da 4 diverse unità definite basi. Una catena di DNA è collegata con una seconda catena di DNA in doppia elica Le basi sono :
Adenina (A) Rigorosamente Guanina (G) accoppiate
Citosina (C) su filamenti Tiamina (T) opposti
COSA E’ IL CROMOSOMACOSA E’ IL CROMOSOMA ?? E’ la struttura intranucleare sede del DNA e
di proteine che contengono i geni In ogni cellula del nostro organismo vi sono
23 coppie di cromosomi : 46 in totale.
Uno ereditato dal padre Uno ereditato dalla madre !
Il cromosoma contiene migliaia di geni: principali unità funzionali del DNA
La forma del Cromosoma ha due braccia : uno più lungo (q) ed uno “p” quello corto
Ogni anomalia della sequenza di posizionamenti del DNA nel cromosoma da luogo a determinate anomalie o malattie
Questa microentità (sequenza del DNA nel Cromosoma)
contiene le istruzioni per tutte le
cellule: dalla nascita (embriogenesi) alla morte !
IL GENOMAIL GENOMA ??
E’ TUTTO IL DNA CHE E’ RACCHIUSO IN 23 PAIA DI CROMOSOMI SITUATI NEL NUCLEO DEI MITOCONDRI VERE CENTRALI ENERGE-TICHE DELLA CELLULA
LE PROTEINELE PROTEINE
Sono le parti essenziali dei tessuti
“ i mattoni “ o aminoacidi la loro sequenza è
determinata dalla sequenza del gene nel DNA
LA CONOSCENZA DI QUESTE SEQUENZE NELLE CELLULE SI E’ REALIZZATA CON
l’ H G P
Human Genome Project
Contiene una copia dell’intero genoma “ le istruzioni per costruire l’essere umano ”
Il NUCLEO CELLULARE
(È un compartimento separato della cellula !)
contiene 2 metri di DNA con dentro le 23 coppie di cromosomi
IL GENE Il Gene contiene un segmento di DNA copiato in una molecola di RNA da dove deriva una proteina
LA CELLULA UMANA
PERCHE’ IL “GENE” E’ COSI PERCHE’ IL “GENE” E’ COSI IMPORTANTE ?IMPORTANTE ?
Perché governa le proteine tramite le
istruzioni contenute in un codice alfabetico di quattro lettere : A-G-C-T
Una assenza o un errore ortografico determinano l’anomalia proteica e quindi ….
La malattia
Vi sono poi i Geni “Candidati”
Geni codificati in modo
relativamente……anomalo che daranno vita ad una futura malattia. Costituiscono oggi il
MARKER ANTICIPATO DI MALATTIA
Oggi tramite le mappe dell’ HGP conosciamo oltre 5000 malattie ereditarie (Errori ortografici trasmessi da uno dei genitori)
Ma vi sono anche : 1) l’interazione tra patrimonio
genetico ed ambiente esterno e la
2) “ Labilità individuale ”
IL PROGETTO GENOMAIL PROGETTO GENOMA
Obiettivi :• Identificare i 35.000 geni presenti nel DNA
umano• Determinare le sequenze dei tre miliardi di
coppie di basi del DNA• Immettere le informazioni in database• Sviluppare strumenti informatici per
l’analisi dei dati cosi ottenuti• Evidenziare i problemi etici, legali, sociali
Le sequenze fin’ora individuate dal HGP nell’uomo ad oggi sono
CIRCA 3 BILIONI
3.000.000.000.000.000.000….
Tutto quanto fin qui esposto non è più utopia ma realtà ed è stato realizzato grazie anche ai processi informatici !
La mutazione di una sola lettera del DNA può causare la modifica di uno uno dei 140 aminoacidi che costituiscono una Proteina chiave :
da ciò può originare la malattia !
Da quanto fin qui detto si passa al
FUTURO !
La terapia genetica : cioè la sostituzione di un gene anomalo con uno regolare
AZIONE DELLE ATIPIE DEI GENI AZIONE DELLE ATIPIE DEI GENI SUL S.C.V.SUL S.C.V.
Su tutte le malattie ereditarie Sulla sintetasi dell’ON (NOS)Sull’equilibrio del peptide natriureticoSugli enzimi antiossidantiSul pro-angiogenic Factor (VEGF)Sul fibroblast Factor (FGF)
FARMACOGENETICA
E’ lo studio dei caratteri ereditari nella variazione della risposta inter-individuale ai farmaci
FARNACOGENOMICA
E’ lo studio del ruolo dell’intero genoma nella variazione della risposta inter-individuale ai farmaci
•NON E’ VERO CHE IL RICERCATORE INSEGUE LA VERITA’; E’ LA VERITA’ CHE INSEGUE IL RICERCATORE
Crollo del concetto di “cuore organo post-mitotico ! ” con patrimonio miocitico statico
Il miocita è in costante rinnovamento.
E’ capace di rigenerarsi in dipendenza di numerosi e complessi fattoriAnversa P, Nadal B 2002 Nature
Le ricerche del gruppo di lavoro del Cardiovascular Research Institute hanno aperto una nuova visione sulla fisiologia della struttura cellulare miocardica aiutandoci a capire meglio perché il cuore si ammala e l’organismo umano cerca di combattere la malattia.
Circ Res. 2004; 94 - Int J Cardiol 2004; 95
Circulation 2004;109 - Circulation; 2004 ; 110
ELEMENTI FONDAMENTALI
1. Apoptosi (morte cellulare programmata)
2. Attività delle cellule staminali (CSCs)
3. Telomere e Telomerasi
4. L’IGF1 (Insuline GrowFactor - Somatomelina)
5. Sintesi proteica intranucleare (SPI)
APOPTOSI O MORTE CELLULARE PROGRAMMATA
Fenomeno diverso dalla necrosi cellulare, favorisce la rigenerazione cellulare secondo il programma genetico proprio di ogni singola cellula, sostituendo le cellule anziane o defedate o malate con cellule nuove.
J Clin. Invest. 2003 III : 1497 - 1504
L’APOPTOSI POCO INTENSA CONTRIBUISCE ALLO SVILUPPO DELLA CARDIOMIOPATIA DILATATIVA.
L’ALTA APOPTOSI E’ ELEMENTO DI DIFESA NELL’IMA E NELLO SOMPESO CARDIACO
CELLULE
STAMINALI
Sono cellule primitive con notevoli capacità di differenziazione e autorinnovamento in tipi di cellule diverse, collocate prevalentemente all’apice e negli atri, quasi a costituire un “magazzino di cellule di riserva”
(MIMETISMO
TISSUTALE)
La cellula staminale emigra dai “magazzini di riserva” sia per riparare i danni (stress ossidativo - ischemia - necrosi) sia per stimolare il rinnovamento del miocita anziano
TELOMERE
E’ una struttura “specializzata” sita nella parte terminale del DNA, l’elica del cromosoma; lo protegge dall’accorciamento e restituisce alle cellule la capacità di riprodursi.
L’enzima responsabile della corretta funzione biologica del telomere è la telomerasi, ma si riduce col progredire dell’età !
L’ IGF-1 promuove la divisione cellulare, potenzia la neoformazione dei miociti, ne contrasta l’invecchiamento ma sempre su base genetica
Symp Quant Biol. 2002;67:507-518
SINTESI PROTEICA INTRANUCLEARE
Ruolo molto importante hanno le proteine intranucleari che modulano la rigenerazione del miocita sofferente in parziale contrasto con l’azione svolta dall’IGF-1 e dagli altri fattori da modulo genetico non noto
Tesi conclusive
Il miocita cardiaco sano o malato è coadiuvato da svariate entità capaci di regolare la sua crescita e la sua differenziazione cellulare sempre in base al suo corredo genetico!
INTANTO:
A) Fare sempre l’accurata anamnesi familiare: ramo materno e paterno, fratelli e sorelle
B) utilizzare sempre le nuove scoperte di genetica applicata
C) non dimenticare che il Dna dell’individuo diviene ogni
giorno di più un marker diagnostico sempre più utile
4. Alcune riflessioni:uno sguardo al futuro
• I pazienti non rispondono allo stesso modo allo stesso farmaco, e alcuni sviluppano reazioni avverse imprevedibili
• La farmacogenomica può ricercare nel genoma i codici di risposta ai farmaci, consentendo di escludere dai trials e dal
trattamento i pazienti non
responsivi e quelli a rischio
di reazioni avverse
4. Alcune riflessioni: uno sguardo al futuro
Da McLeod & Evans. Annu Rev Pharmacol & Toxicol 2001; 41: 101-21
LE PRIME ESPERIENZE PRATICHE DELL’ALGORITMO DI GENES-WORK
(Columbia University)
Dall’organismo viene estratto l’Rna “messagero” (mRna) che da la misura dell’attività del gene. Poi viene colorato con un composto fluorescente e posto su di una griglia di sequenze di Dna.
Le molecole di mRna trovano le sequenze complementari, uguali a quelle che le hanno originate e vi aderiscono.
Sulla griglia compare un insieme di punti più o meno fluorescenti, a secondo della qualità di mRna che si è identificato e che ha aderito.
LE CONCLUSIONI ALLA MIA LETTURA
1) l’ARGOMENTO E’ IN FIERI
2) VI SONO MOLTE TITUBANZE
3) LA RICERCA E’ IN COSTANTE
EVOLUZIONE MA
4) I RISULTATI POTRANNO
MODIFICARE I NOSTRI MODELLI
DI INTERVENTO SUL PAZIENTE
IL NUOVO MODELLOIL NUOVO MODELLO• E’ necessario pensare alla
malattia quale entita’ che non nasce dall’esterno dell’uomo ma che parte da lui
• In lui vi sono le componenti genetiche capaci di generarla coadiuvate dai fattoriambientali !
IX SESSIONE DOMENICA 15 MARZO L’IRRUZIONE DELLA GENETICA NELLA EZIOLOGIA DELLE MALATTIE DEL MIOCARDIO: COSA IL CARDIOLOGO DEVE SAPERE
G. SINAGRA (TRIESTE)
GENOTYPE KNOWLEDGE IS A FUNDAMENTAL ADVANCE IN MEDICINE AND IN PARTICULAR IN THE FIELD OF CARDIOMIOPATHIES
J of CARDIO MED 2008,9-6;546-554