Медицински университет – София, Медицински факултетКатедра по фaрмакология и токсикология

Аделина ХаджиеваIII курс, XXVII група

София 2012

АНТИМИКОТИЦИ ЗА СИСТЕМНО ПРИЛОЖЕНИЕ

Гъбите причиняват множество микози. Характерно за тези

еукариотни клетки е наличието на гликан и

ергостерол в клетъчната мембрана.

• Микозите биват местни или повърхностни – засягат кожата, ноктите, космите и лигавиците и дълбоки или, системни, засягащи най-често вътрешните органи. Системните микози се лекуват с препарати за системно прилагане – перорално или инжекционно.Те се предизвикват от дрожди -системна кандидоза, гъбички - аспергили, предизвикват бластомикоза, криптококцикоза, хистоплазмоза .

• Кокцидомикозата се причинява от организми, които живеят в почвата и причиняват разлагането на органичната материя. Плесента се намира в Северна Америка и Южно Мексико. При инхалиране спорите попадат в топлата среда на организма и се превръщат в активни форми.Инфекцията може да протече асимптоматично,

да причини леки дихателни или остри инфекции с треска, гръдна болка, кaшлица, главоболие и загуба на апетит. Рентгенографията показва микронодули в белия дроб, подобно на тези при туберкулоза.

• В някои случаи хроничното заболяване може да се разгърне и гъбите да образуват каверни в белия дроб. Кухините могат да фиброзиран и да е необходима хирургична ексцизия.При тежки дисеминации скоро след първоначалната инфекция или години след това се развива ХОББ. Кокцидомикозата предизвиква остри и хронични

менингити и се разпространява с лезии в някои вътрешни органи. Кожните лезии се проявяват с грануломи, които могат да се излекуват или да улцерират. При имуносупресирани пациенти инфекцията протича по-тежко и се превръща в системна. Тежката инфекция при пациенти със СПИН в ендемични райони се влошава заради интензивната експозиция.

Системната или инвазивна кандидоза възниква, когато гъбичката попадне в кръвния поток и циркулира из тялото. Главните органи, които се засягат от инфекцията са мозък, сърце, бъбреци, очи. Инвазивните инфекции предизвикват уроинфекции, ендокардити, менингити. Диагностицират се с положителна култура в кръв или тъкан. Даващите знак симптоми зависят от тежеста и органите, които се засягат. Употребата на широкоспектърни антибиотици води до обширна колонизация на кандида у омаломощени пациенти, а широко използваните ендотрахеални сонди, уринни катетри и интраваскуларни сонди позволяват на микроорганизма да се разпространи в нормално стерилни части на тялото. Увеличават се инвазивните инфекции, причинени от неалбиканс кандиди.Тези инфекции се лекуват с Fluconazole, но често се развива резистентност.

• Криптококозата се причинява от инхалирани спори на Cryptococcus neoformans, които се намират в околната среда. Той се намира в изобилие в птичи екскpети, особено в изпражненията на гълъби и папагали. Изолиран е и от плодове, зеленчуци и млечни продукти. Когато криптококът се срещне със здрави хора първичната инфекция се локализира в белите дробове и е асимптоматична или протича леко без медикаментозно лечение. Пренесеният по кръвообръщението микроорганизъм може да доведе до пневмония. При имунокомпрометирани пациенти се дисеминира и ЦНС. Криптококовата инфекция е опортюнистична в популацията и хората със СПИН са възприемчиви към нея. Криптококовите пневмонии са 40% смъртоносни при HIV позитивни пациенти. Криптококовият менингит е най-честата проява на дисеминация и често води до абсцеси в мозъка. Клиничната проява включва главоболиe, виене на свят, скованост на шията. Състоянието често се греши с тумор на мозъка. По-късните симптоми включват кома, дихателна недостатъчност и смърт при неефектино лекуван менингит.

Антимикотици, нарушаващи пропускливостта на клетъчната мембрана Имидазоли: Ketoconazole (Nizoral®) Триазоли: Fluconazole (Mycomax®), Itraconazole (Orungal®), Voriconazole Алиламини: Terbinafine Полиенови антибиотици: Amphotericin B, Nystatin Антимикотици, инхибиращи синтеза на нуклеинови киселини: Flucytosine Антимикотици, увреждащи клетъчната стена Инхибитори на синтеза на бета-D-гликана: Capsofungin Антимикотици, потискащи хитиновия синтез: Griseofulvin

АНТИМИКОТИЦИ ЗА СИСТЕМНО ПРИЛОЖЕНИЕ

• Amphotericin B е активен агент срещу патогенните гъби, включително и тези причиняващи аспергилоза, бластмикоза, кандидоза, кокцидомикоза и хистоплазмоза. Има фунгицидно и фунгистатично действие в зависимост от концентрацията му в плазмата и възприемчивостта на гъбите. Amphotericin B е силно нефротоксичен токсичен и затова се използва за сериозни потенциално фатални инфекции и обикновено е иницииращо лекарство на избор. Назначава се 4–12 седмици, но може и по-дълго при някои пациенти.

Amphotericin B с липидна пенетрация достига високи концентрации в инфектирани и възпалени тъкани. Липидната форма е по-малко нефротоксична, не причинява втрисане и треска и е по-евтина от деоксихолатната форма. Amphotericin B не се резорбира добре при орално приложение и трябва да се прилага интравенозно за системни инфекции. След инфузия лекарството има бърз метаболизъм в черния дроб и се освобождава бавно в кръвообръщението.

Антимикотичният препарат има висoка концентрация в плевралната, перитонеалната и синовиалната течност, а също и във вътреочната течност при възпаление. Концентpацията му в ликвора е ниска със или без възпаление. Лекарството за около 24 h се преразпределя от кръвообръщението до тъканите. По-голяма част от него се метаболизира в тъканите и едва около 5 % се екскретира с урината като активен метаболит. Amphotericin B може да се открие в урината няколко седмици след спирането му. Нежеланите лекарствени реакции включват температура, треска и тахипнея, а също и реакции на свръхчувствителност.

При продължителна употреба главният нежелан ефект е нефротоксичността. Амфотерицин В уврежда бъбреците като свива аферентната артериола и редуцира реналния кръвоток. За намаляване на нефротоксичността пациентите се хидратират с 0.9% разтвор на натриев хлорид преди прилагане на Amphotericin B и се избягва приема на други нефротоксични лекарства (напр. аминогликозиди). Хипокалиемията и хипомагнезиемията също се срещат. Други НЛР са анорексия, анемия, флебити и тромбози (при периферна инфузия).

Ketoconazole (Nizoral®) е по-малко токсичен от Amphotericin B, но се назначава за орално приложение при амбулаторно болни.

• НЛР включват гадене, повръщане, алергии, анафилактичен шок, сърбеж – при р.о. употреба дразнене и парене – при локална употреба. Лекарството изискваналичие на стомашна киселина за разтваряне и абсорбция. Приложението му е проблемно при пациенти с ахлорхидрия и при комедикация с Н2 блокери и инхибитори на протонната помпа. Тези медикаменти се дават 2 h след антимикотика. Ketoconazole е хепатотоксичен и се измества от Fluconazole и Itraconazole при системни инфекции.

Fluconazole е синтетичен широкоспектърен агент, ефективен срещу кандидоза, криптококоза и кокцидомикоза и може да се използва като първостепенна или второстепенна терапия. Използва се също за продължителна терапия на криптококoв менингит при пациенти със СПИН. Ефективен е при третиране на кандидоза. Аспергилозата не реагира на Fluconazole и той е по-малко ефективен при бластомикоза и хистоплазмоза отколкото Itraconazole. Приема се перорално и интравенозно с отчетлив бърз ефект при венозна употреба. Изисква солна киселина за абсорбция и лесно достига терапевтични нива в повечето телесни течности и тъкани, включително и възпалени менинги. Екскретира се непроменен с урината и дозите се намаляват при пациенти с нарушена чернодробна функция.

НЛР са гадене, повръщане, диария, абдоминални болки, главоболие, кожни обриви се наблюдават при 3% от пациентите. Увеличава нивото на чернодробните ензими, а алопецията често се наблюдава при пациенти, приемащи продължително време и високи дози Fluconazole. Усилва ефекта на някои лекарства като Cyclosporine, Phenytoin,Warfarin.

• Flucytosine е нуклеотиден аналог и се превръща в 5-флуороурацил. 5-флуороурацил се метаболизира след това и влияе върху нуклеиновата синтеза. Flucytosine е малко ефективен срещу диморфни гъби, но има значителен ефект срещу кандида и криптококос. Не се използва сам, защото организмите проявяват резистентност.

• Flucytosine се абсорбира добре при перорална употреба и е широко представен в телесните течности, бронхиалния секрет, ликвора и други. Нивата му в цереброспиналната течност достигат до 60% от плазмените. Екскретира се непроменен с урината. Дозите се редуцират при бъбречна недостатъчност.Предизвиква

стомашно-чревни нарушения (гадене, повръщане, диария), потиска костния мозък и води до левкопения и тромбоцитопения.

Caspofungin (Candidas®) е фунгициден и се използва при кандидози, включително причинени от резистентни щамове кандиди, аспергилоза, бластомикоза и хистоплазмоза. Лекарството инхибира В-1,3D-глюкан синтезата и ензима, отговорен за превръщането на глюкозата в гликанни фибри, които образуват стената на гъбите. Изчерпването на гликана прави стената пропусклива, вътреклетъчнотосъдържимо се излива и клетката загива. Човешките клетки нямат стена и гликан и тези лекарства са по-малко токсични от синтетичните антимикотични средства.

• НЛР включват треска, главоболие, флебит или тромбофлебит, абнормни лабораторни резултати (левкоцитопения), намален хемоглобин и хематокрит. Циклоспорините са хепатотоксични и потенцират ефекта на Caspofungin, а лекарствата, които намаляват ефекта му са антиреровирусни средства (Nelfinavir, Efavirenz), антикоагуланти, фенитоин, карбамазепин и дексаметазон.

Благодаря за вниманието.