в онкологии

ЛИКОПИДВ ОНКОЛОГИИ

Москва 2008

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

Ликопид (ГМПД) – современный отечественный высокоэффективный иммуномодулятор ...................................................................................................... 3

Экспериментально-теоретическое обоснование применения иммуномоду-лятора Ликопид (ГМДП) в биотерапии опухолевых заболеваний .............. 12

Изучение влияния препарата Ликопид на показатели периферической крови онкологических больных (отчет о клинических испытаниях) ........ 21

Иммунотерапия сопровождения Ликопидом больных с распространенны-ми формами злокачественных новообразований ........................................... 29

Применение иммуномодуляторов для иммунотерапии инкурабельного рака поджелудочной железы ................................................................................. 39

Иммунотерапия в лечении рожистой инфекции у больных распростра-ненным раком молочной железы ......................................................................... 48

Комплексная иммунокорригирующая терапия в процессе лучевого и ком-бинированного лечения больных аденокарциномой эндометрия .............. 56

Использование нового иммуномодулятора Ликопид (ГМДП) при лечении больных папилломавирусной инфекцией шейки матки ................................ 64

Клинико-иммунологические аспекты применения Ликопида в комплекс-ном консервативном лечении больных с миомой матки ............................... 70

Медицинские показания и схемы лечения ........................................................ 76

3. .

ЛИКОПИД (ГМПД) – СОВРЕМЕННЫЙ ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЙ ИММУНОМОДУЛЯТОР

Т.М. Андронова, Б.В. Пинегин, И.Г. КозловИнститут биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Государственный научный центр – Институт иммунологии ФМБА, Российский государственный медицинский университет, Москва, Россия

ВВЕДЕНИЕ (история открытия)

В настоящее время наблюдается быстрый рост хронических инфек-ционно-воспалительных заболеваний, характеризующихся вялым непрерывно-рецидивирующим течением, малой эффективностью

антибактериальной и симптоматической терапии. Как правило, это связано с наличием у больных тех или иных дефектов в иммунной системе. Поэтому разработка и внедрение в клиническую практику эффективных иммунот-ропных лекарственных средств является актуальной задачей современной медицины. Среди иммунотропных лекарств наиболее перспективными яв-ляются препараты мурамилдипетидного ряда. Появление данных препара-тов было связано с поиском и идентификацией иммунноактивного компо-нента микобактерий, входящих в состав полного адъюванта Фрейнда.

Ликопид является лекарственной формой глюкозаменилмурамилди-пептида (ГМДП), который был охарактеризован в 1977 г. при изучении противоопухолевого препарата бластолизина – лизоцимного гидролизата Lactobacillus bulgaricus. ГМДП представляет собой универсальный мини-мальный компонент пептидогликана клеточных стенок практически всех известных бактерий и является естественным стимулятором иммунной системы человека. В организме здорового человека источником ГМДП слу-жит нормальная микрофлора кишечника. С ГМДП связано иммуностиму-лирующее действие многих препаратов бактериального происхождения.

4

ГМДП не только является сильным адъювантом, но и обладает другими иммуномодулирующими свойствами, повышает неспецифическую резис-тентность организма к инфекциям, вызывает сомногенный эффект.

В Институте биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчин-никова Российской академии наук длительное время проводились исследо-вания по изучению биологической активности ГМДП и способов получения его синтетических аналогов. Разработка лекарственной формы Ликопида и организация его производства проводились совместно с компанией Пептек (Великобритания) и при ее финансовой поддержке. Клинические испытания препарата проходили под патронажем Института иммунологии Минздрава России. Работа «Разработка и создание биотехнологического производства Ликопида – нового иммунокорригирующего лекарственного препарата» удостоена премии правительства Российской Федерации за 1996 год.

Общие сведения о препарате

Название: Ликопид (Likopid)Действующее вещество: N-ацетилглюкозаминил-(β1→4)-N-ацетил-

мурамоил-аланил-D-изоглутамин (ГМДП). Молекулярная формула: C27H45N5O16. Молекулярная масса: 695 Да. Белый лиофилизованный поро-шок, хорошо растворимый в воде и физиологическом растворе (до 1 г/мл). Имеет рH 4,2 (при концентрации 1 х 10-3 моль/л) и pK 5,48. Не рекоменду-ется хранить в растворе. Химическая структура:

GLcNAc( 1 4)Mur NAc

CH2OH CH2OHO

OO

O

O

O

H

H

NN

NAc NAcH

H

OH

COOH

HO

HO

H3CCH3

CONH2

ALa D-iGLn

5. .

Лекарственная форма: белые круглые таблетки без оболочки, общей массой 0,1 г, содержащие 0,01 или 0,001 г ГМДП. Препарат по 10 таблеток расфасован в ячейковую упаковку.

Гарантийный срок годности препарата: 5 лет со дня изготовления. Условия хранения: Препарат хранят в заводской упаковке с предосто-

рожностью (список Б) в сухом, прохладном, защищенном от света месте.Производство: Производство ГМДП – субстанции для получения пре-

парата Ликопид, включает три основных процесса: получение дисахарида (N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамовой кислоты) путем его выде-ления из биомассы Micrococcus lysodecticus, химический синтез дипептида (аланил-D-изоглутамина), конденсацию компонентов в гликопептид. Сов-ременная производственная база ЗАО «Пептек» позволяет выпускать вы-сокоочищенный препарат с контролируемым качеством, соответствующий принятому международному стандарту GMP (Good Medical Practice).

Фармакологические эффекты и механизм действия

Действующее вещество Ликопида – ГМДП, представляет собой мини-мальный биологически-активный фрагмент пептидогликана, который вхо-дит в состав клеточной стенки всех бактерий.

В естественных условиях ГМДП высвобождается из клеточной стенки бактерий при переваривании их макрофагами. Этот процесс в организме человека происходит непрерывно, за счет чего осуществляется поддержа-ние иммунной системы в активном состоянии и постоянной готовности к защите от чужеродных воздействий. Будучи природным модулятором иммунной системы, Ликопид активирует макрофагально-фагоцитарное, гуморальное и клеточное звенья иммунитета, и его действие в наибольшей степени приближено к процессу естественной иммунорегуляции.

Способность Ликопида активировать иммунную систему связана с на-личием в цитоплазме иммунокомпетентных клеток специфических NOD2-рецепторов для ГМДП. NOD2-рецепторы обнаружены, в основном, в фаго-цитирующих клетках – моноцитах/макрофагах, гранулоцитах, дендритных и эпителиальных клетках, которые обеспечивают начальные и конечные фазы иммунного ответа.

6

Связывание ГМДП с NOD2-рецепторами приводит к целой серии со-бытий внутри клетки, которая заканчивается активацией фактора транс-крипции NF-kB. Этот регуляторный белок проникает в ядро и включает множество генов, индуцирующих и поддерживающих воспаление и, в час-тности, генов провоспалительных цитокинов. Цитокины, в свою очередь, вызывают стимуляцию эффекторных функций фагоцитов (фагоцитоз, про-дукция активных форм кислорода, активность лизосомальных ферментов, презентация антигенов) и индуцируют размножение и созревание клеток приобретенного иммунитета – Т- и В-лимфоцитов. У активированных Т-клеток наблюдается усиление цитотоксического потенциала, а В-лимфоци-ты увеличивают синтез иммуноглобулинов. Через продукцию колониести-мулирующих факторов ГМДП индуцирует лейкопоэз и восстанавливает количество гранулоцитов.

Таким образом, ГМДП активирует все звенья иммунной системы, что в конечном итоге приводит к усилению противоинфекционного (антибакте-риального, противовирусного, противогрибкового) и противоопухолевого иммунитета.

При применении Ликопида в высоких дозах наблюдается выраженный противовоспалительный эффект, молекулярный механизм которого оста-ется до сих пор неизвестным.

7. .

Из несвязанных с иммунной системой биологических эффектов ГМДП следует упомянуть стимуляцию в печени цитохрома Р-450 (детоксициру-ющее действие), успокаивающий (транквилизирующий) эффект на цент-ральную нервную систему и способность препарата ускорять репаратив-ные процессы.

Безвредность

Острая токсичность: При однократном внутрибрюшинном введении Ликопида белым мышам значение LD50 составляет 7000 мг/кг.

Хроническая токсичность: При пероральном введении Ликопида в те-чение 28 дней ежедневно были установлены следующие дозы, не вызыва-ющие каких-либо токсических проявлений: у кроликов – 1,0 мг/кг в день у крыс – 0,5 мг/кг в день у собак – 2,1 мг/кг в день.

Нейро- и кардиотоксичность: Ликопид, при пероральном способе вве-дения в дозах в 50–100 раз превышающих терапевтическую, не оказывает токсического влияния на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.

Действие на кожу и слизистые: Ликопид не обладает местнораздража-ющим действием на кожу, слизистые оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта.

Эмбриотоксичность и тератогенное действие: Ликопид в дозах, пре-вышающих терапевтическую в 1000 раз (до 50 мг/кг), не оказывает эмбрио-токсического и тератогенного действия.

Мутагенное действие: Ликопид не вызывает хромосомных, генных и геномных мутаций.

Оценка безопасности в испытаниях с участием добровольцев: В испы-таниях участвовали 57 взрослых мужчин. Однократный прием таблеток в дозе до 50 мг на человека (0,7 мг/кг) не вызывал побочных эффектов. Однократное применение Ликопида в дозах 30-50 мг вызывало статистически значимое по-вышение функциональной активности фагоцитарных клеток крови.

В соответствии с классификацией токсичности лекарственных ве-ществ, принятой в Российской Федерации, препарат Ликопид является практически безвредным.

8

Фармакокинетика

Фармакокинетика Ликопида у животныхИзучение фармакокинетики Ликопида было проведено на кроликах (в

России), крысах и собаках (в Великобритании) с использованием радиохи-мически чистого 14С-Ликопида (14С-ГМДП).

Исследование на кроликах показало, что препарат при внутривенном и пероральном введении метаболизируется и выводится из организма кро-ликов полностью в течение 120 часов. Интактный 14С-Ликопид циркули-рует в кровотоке в течение 8 часов после введения, далее обнаруживаются лишь его метаболиты. Экскреция метаболитов из организма осуществля-ется преимущественно через почки с мочой. Абсолютная биологическая доступность 14С-Ликопида при пероральном введении составляет 76,7%.

При пероральном введении собакам 14С-Ликопид всасывается доволь-но медленно: максимальная концентрация интактного препарата в плаз-ме крови достигается через 1,7 часа, причем его количество значительно ниже по сравнению с выявляемой в плазме общей радиоактивностью. Радиоактивно-меченые продукты обнаруживаются в плазме в течение длительного времени: половина радиоактивной метки исчезает из крово-тока за 112 часов. Экскреция метаболитов 14С-Ликопида осуществляется как с мочой и фекалиями, так и в значительной степени с выдыхаемым воздухом. Абсолютная биологическая доступность 14С-Ликопида у собак составила 6,7%.

В случае перорального введения 14С-Ликопида крысам общие законо-мерности распределения и выведения препарата сохранялись, хотя абсо-лютная биологическая доступность была выше, чем у собак (13%). Среднее время полураспада 14С-Ликопида у крыс составило 4,5 часа.

Фармакокинетические особенности Ликопида у человекаБиодоступность Ликопида у человека при приеме per os составляет 83%.

Степень связывания с альбуминами крови слабая. Сmax достигается через 1,5 часа после приема. Активных метаболитов не образует. Выводится из организма в неизменном виде, в основном через почки.

9. .

Лекарственные взаимодействияПрепарат потенциирует действие антибиотиков из группы полусинте-

тических пенициллинов, фторхинолов, цефалоспоринов, полиеновых про-изводных, отмечается синергизм в отношении всех известных противови-русных и антигрибковых препаратов. Антациды и сорбенты значительно снижают биодоступность препарата. Глюкокортикоиды снижают фарма-кологический эффект ГМДП. Нецелесообразно совместное назначение с сульфаниламидными препаратами и тетрациклинами.

Клинические испытания

Клинические испытания таблетированной формы препарата Ликопид проведены более чем на 1000 больных с различными формами вторичной иммунологической недостаточности в восьми лечебно-профилактических учреждениях г. Москвы. Ликопид применялся для лечения и профилакти-ки постоперационных гнойно-септических осложнений, лечения хрони-ческих неспецифических заболеваний легких, туберкулеза, герпетических кератитов, поражений шейки матки, вызванных вирусом папилломы чело-века (ВПЧ), неспецифического язвенного колита, псориаза и стимуляции лейкопоэза после курса радио- и химиотерапии у раковых больных. Все клинические испытания препарата Ликопид проводились в соответс-твии с правилами GCP (Good Clinical Practice), используя рандомизиро-ванный двойной слепой контроль. Положительный клинический эффект Ликопида был выявлен практически при всех нозологиях, подвергшихся изучению, и во всех случаях он сопровождался существенным улучшением показателей иммунного статуса.

В процессе проведения всех клинических испытаний серьезных по-бочных эффектов у препарата не наблюдалось. В 1995 г. решением Госу-дарственного фармакологического комитета РФ Ликопид рекомендован к медицинскому применению у взрослых (регистрационное удостоверение 95/211/4). В декабре 1998 г. на основании клинических испытаний, прово-дившихся на базе Института иммунологии МЗ РФ и Российского государс-твенного медицинского университета, получено разрешение на примене-ние Ликопида в педиатрии.

10

Заключение

Клиническая эффективность Ликопида связана с его выраженной спо-собностью стимулировать противоинфекционный иммунитет и, прежде всего, бактерицидную и противовирусную активность клеток моноцитар-но-макрофагальной системы.

В настоящее время хорошо известно, что иммунная система пациентов с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями в значи-тельной степени ослаблена за счет патогенного действия инфекционных агентов. Кроме того, данное иммунодефицитное состояние еще более усу-губляется в результате стандартной терапии хронических инфекционных заболеваний антибиотиками и противовирусными препаратами. Лече-ние Ликопидом направлено на восстановление угнетенного иммунитета больного и стимулирование защитных сил организма на самостоятельную борьбу с инфекцией.

Результаты клинических испытаний Ликопида свидетельствуют о высо-кой эффективности препарата для лечения хронических инфекционно-вос-палительных процессов как бактериальной природы (хронические бронхиты и пневмонии, туберкулез, гнойно-септические постоперационные осложне-ния, трофические язвы), так и вирусного происхождения (ВПЧ-инфекции шейки матки, герпетические поражения кожи и слизистых оболочек).

В педиатрической практике доказана эффективность Ликопида для ле-чения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций у часто и длительно болеющих детей. Лечение Ликопидом приводит к значитель-ному улучшению в клинической картине и динамике лабораторных пока-зателей у детей, страдающих рецидивирующими гнойными инфекциями кожи, хроническими вирусными гепатитами, различными формами герпе-тической инфекции, дисбиотическими состояниями.

Включение Ликопида в комплексную терапию различных патологичес-ких процессов инфекционной природы обеспечивает:

• значительное повышение эффективности стандартной терапии;• существенное снижение курсовой дозы антибактериальных и проти-

вовирусных лекарственных препаратов;• сокращение числа койко-дней;• снижение частоты рецидивов.

11. .

В связи с этим Ликопид целесообразно применять практически во всех случаях лечения антибактериальными, противогрибковыми и противови-русными препаратами.

Подводя итог представленным в этом издании данным, можно заклю-чить, что Ликопид является высокоэффективным и безопасным иммунот-ропным лекарственным средством, практически не дающим побочных эф-фектов и удобным в применении для лечения как взрослых, так и детей. Это позволяет широко использовать препарат в клинической практике.

12

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО−ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРА ЛИКОПИД (ГМДП) В БИОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

И.Г. Козлов, Т.М. Андронова, В.А. НесмеяновРоссийский государственный медицинский университет Росздрава, Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, ЗАО «Пептек», Москва, Россия

Ренессанс иммунотерапии

Первый смелый и очень успешный опыт вакцинации против оспы, проведенный Эдвардом Дженнером в 1796 году, привлек огром-ное внимание к возможности терапевтических воздействий на

иммунную систему и привел к быстрому развитию этой области в последу-ющее столетие. Наряду с активной (вакцинация) были заложены основы пассивной иммунотерапии (антитоксин, Беринг и Кох, 1890 г.) и намече-ны абсолютно новые для того времени принципы борьбы с инфекцион-ными заболеваниями. Спустя почти столетие после открытия Э. Дженне-ра, в 1893 году американский хирург Вильям Колей впервые использовал в медицинской практике неочищенный экстракт лизированых бактерий, получивший впоследствии название «Колей-токсин». С помощью данного препарата Колей провел курс иммунотерапии 894 пациентам с подтверж-денным диагнозом «карцинома» или «саркома» и добился 45%-го увеличе-ния пятилетней выживаемости больных по сравнению с традиционными способами лечения. Таким образом, была намечена вторая группа заболе-ваний, для которых иммунотерапия могла значительно повысить эффек-тивность существующих в то время методов лечения.

Трагичными для дальнейшего развития иммунотерапии событиями, можно считать почти одновременное открытие в 30-х годах прошлого сто-

13. .

летия антибиотиков и цитостатиков. Обе группы препаратов в силу своей очевидной эффективности вытеснили иммунотерапию сначала из области инфекционных заболеваний (за исключением вакцинопрофилактики), а впоследствии и из онкологии. Во многом этому способствовало «отстава-ние» фундаментальных знаний об иммунологических механизмах защиты и отсутствие понимания роли иммунной системы в гомеостазе организма.

Однако несколько десятилетий применения в медицине антиинфек-ционных этиотропных и противоопухолевых цитостатических лекарс-твенных препаратов в очередной раз не оправдали «больших ожиданий». Безусловно, удалось достигнуть убедительного прогресса в борьбе с эпиде-миями и особо опасными инфекциями, но, вместе с тем, и сегодня инфек-ционные заболевания остаются лидирующими по частоте возникновения и, по-прежнему, «омрачают» статистику смертности. Опять же очевидно, что применение цитостатиков в значительной степени повысило среднюю выживаемость онкологических больных и продемонстрировало возмож-ность излечения от опухолей, но не решило проблему в целом. Самые современные схемы цитостатической терапии имеют ограничения и не гарантируют 100-процентного эффекта при целом ряде опухолевых забо-леваний. Параллельно с все возрастающим у инфекционистов и онкологов пониманием недостатков и ограничений имеющихся методов терапии, в экспериментальной иммунологии произошло значительное накопление информации о молекулярных и клеточных механизмах антиинфекцион-ного и противоопухолевого иммунитета, что позволило выделить «ключе-вые точки», наиболее перспективные для практического использования в медицине.

Все это привело к тому, что в конце 80-х годов прошлого столетия во многих лабораториях и клиниках были инициированы многоплановые исследования, целью которых являлось разработка новых методов имму-нотерапии, способных повысить эффективность имеющейся этиотропной (антиинфекционной) и цитостатической (противоопухолевой) терапии. Кроме того, иммунотерапия стала рассматриваться как серьезная альтер-натива при лечении пациентов с заболеваниями, резистентными к тради-ционному лечению.

Такова предыстория «ренессанса иммунотерапии», который продолжа-ется уже более четверти века.

14

Стратегические направления противоопухолевой иммунотерапии

Современная стратегия противоопухолевой иммунотерапии базируется на огромном фактическом материале и подробном исследовании различных способов, с помощью которых иммунная система в нормальном организме уничтожает постоянно возникающие в процессе жизни опухолевые клетки. Значительным подспорьем при разработке методов противоопухолевой те-рапии служит все возрастающий прогресс в области молекулярной и кле-точной биотехнологии. Однако следует отметить, что пока ни в одном из направлений противоопухолевой иммунотерапии не достигнуто конечного (оптимального) результата и многие из предлагаемых способов или еще не внедрены в клинику, или не достаточно широко и долго применяются для того, чтобы сделать однозначное заключение об их эффективности.

В настоящее время все опубликованные методы иммунотерапии опу-холей можно разделить на активные и пассивные, специфические и неспе-цифические (табл. 1).

Таблица 1. Стратегические направления противоопухолевой иммунотерапии

Активная иммунотерапия – индукция противоопухолевого иммуните-та за счет стимулирующего воздействия на одно или несколько звеньев иммунной системы

I. Специфическая – формирование противоопухолевых антиген-специфических клонов клеток

1. Противоопухолевые вакцины2. Лимфокин-активированные киллеры3. Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты

II. Неспецифическая (адъювантная) – антиген-независимая активация иммунной системы, направленная на усиление противоопухолевого иммунитета)

1. Цитокины (интерферон-гамма, колониестимулирующие факторы, интерлейкин-2)

2. Нецитокиновые адъюванты (мурамилпептиды, БЦЖ, гидроксид алюминия, неполный адъювант Фрейнда, динитрофенил, левамизол)

15. .

Пассивная иммунотерапия (заместительная) – введение в организм па-циентов противоопухолевых иммунопрепаратов; не рассчитана на вклю-чение в процесс элиминации опухолей собственной иммунной системы

I. Специфическая – моноклональные терапевтические антитела против опухолевых антигенов (алемтузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб и др.)

II. Неспецифическая – цитокины с прямым противоопухолевым действием (интерферон-альфа и -бета, фактор некроза опухолей-альфа)

Конечной целью активной специфической иммунотерапии является формирование адаптивного иммунного ответа с образованием большо-го количества цитотоксических опухоль-специфических Т-лимфоцитов. Главная проблема при разработке эффективных методов в этом направле-нии состоит в слабой иммуногенности многих типов опухолей, что обус-ловлено низким уровнем экспрессии специфических опухолевых антиге-нов (или даже полным их отсутствием).

Активная неспецифическая иммунотерапия менее селективна по срав-нению со специфической и преследует своей целью активировать работу всей иммунной системы с расчетом на усиление, в том числе, и противо-опухолевого иммунитета. Основными слабыми точками данного подхода являются недостаточная активность и ограниченный спектр имеющихся стимуляторов и «распыленность» ответа на них, что может привести к не-эффективному расходованию ресурсов иммунной системы и преждевре-менному ее истощению.

Пассивная специфическая иммунотерапия является наиболее дина-мичным направлением развиваемым сегодня. Более 15 моноклональных терапевтических антител (МКАТ) за последние годы внедрено в онкологи-ческую практику. Однако МКАТ-технология остается достаточно дорогос-тоящей, а сам метод имеет те же ограничения, что и активная специфичес-кая иммутерапия.

Наконец, как показывает опыт, пассивная неспецифическая иммуно-терапия может использоваться лишь при очень ограниченном количестве онкологических заболеваний. Это связано, прежде всего, с узким спектром

16

существующих препаратов и, к сожалению, расширения этого спектра в ближайшее время ожидать не приходится.

Среди наиболее привлекательных вариантов иммунотерапии опухолей можно выделить методы с применением нецитокиновых адъювантов и, в частности, мурамилдипептидов (МДП). В отличие от цитокиновых адъ-ювантов МДП – это относительно небольшие молекулы, которые могут быть получены синтетическим путем, что значительно снижает стоимость производства. Кроме того, у данной группы препаратов есть целый ряд фармакокинетических преимуществ по сравнению с цитокинами: возмож-ность энтерального приема (per os, сублингвально), более длительный пе-риод полувыведения (уменьшение кратности приема), малая токсичность, низкая частота и выраженность побочных реакций.

Экспериментальные исследования противоопухолевой активности ГМДП in vitro и in vivo

Экспериментальные исследования противоопухолевой активности ГМДП имеют многолетнюю историю. За этот промежуток были получены убедительные доказательства угнетающего действия ГМДП на рост экспе-риментальных опухолей различного тканевого происхождения (табл. 2).

Таблица 2. Действие ГМДП на перевиваемые опухоли мышей

Опухоль Торможения роста (%)Саркома Крокера S-180 60Фибросаркома Meth А 50Саркома-37 50Саркома S-298 50Саркома крыс Иенсене 50Меланома В-16 50Карцинома молочной железы Са-755 28Карцинома Льюиса LLC 30

17. .

Анализ накопленного фактического материала позволил к настоящему времени выделить несколько механизмов, лежащих в основе противоопу-холевой активности ГМДП.

Безусловно, лидирующим механизмом является активация ГМДП врожденного и приобретенного иммунитета. Сегодня этот механизм изучен наиболее подробно (рис. 1). ГМДП, представляет собой мини-мальный биологически-активный фрагмент пептидогликана, являюще-гося структурным компонентом клеточной стенки всех бактерий. Спо-собность ГМДП активировать иммунную систему связана с наличием в цитоплазме иммунокомпетентных клеток специфических NOD2-ре-цепторов, которые наряду с Toll-подобными рецепторами объединены в группу так называемых «паттерн-распознающих рецепторов врожденно-го иммунитета». NOD2-рецепторы обнаружены, в основном, в фагоцити-рующих клетках – моноцитах/макрофагах, гранулоцитах и дендритных клетках, обеспечивающих, как известно, начальные и конечные фазы иммунного ответа.

Связывание ГМДП с NOD2-рецепторами приводит к целой серии событий внутри клетки, которая заканчивается активацией фактора транскрипции NF-kB. Этот регуляторный белок проникает в ядро и включает множество генов, индуцирующих и поддерживающих иммун-ный ответ и, в частности, генов провоспалительных цитокинов. Цито-кины, в свою очередь, вызывают стимуляцию эффекторных функций самих фагоцитов (фагоцитоз, цитотоксичность, продукция активных форм кислорода, повышение синтеза лизосомальных ферментов, пре-зентация антигенов) и индуцируют размножение и созревание клеток приобретенного иммунитета – Т- и В-лимфоцитов. У активированных Т-клеток наблюдается усиление цитотоксического потенциала, а В-лим-фоциты увеличивают синтез иммуноглобулинов (антител). Интересно отметить, что эффекты ГМДП усиливаются при комбинировании с пат-тернами, распознаваемыми Toll-подобными рецепторами (ЛПС, синте-тический липид А).

Таким образом, ГМДП активирует все звенья иммунной системы, что в конечном итоге приводит к усилению противоинфекционного (антибак-териального, противовирусного, противогрибкового) и противоопухоле-вого иммунитета.

18

Рисунок 1. Механизм иммуностимулирующей активности ГМДП

Помимо активации противоопухолевого иммунитета ГМДП оказывает

действие на целый ряд опухолевых клеток. Эффекты ГМДП проявляются в виде индукции поверхностной экспрессии опухоль-ассоциированных ан-тигенов на трансформированных клетках, что увеличивает их иммуноген-ность и существенно повышает шансы развития эффективного противо-опухолевого иммунного ответа. Результаты одной из серий экспериментов приведены на рисунке 2.

150 мкг/животное500 мкг/животное

Часы после введения ГМДП

Изм

енен

ие ч

исла

анти

ген

+кл

еток

(%)

Доза ГМДП

4836246

60

40

20

0

-20

Рисунок 2. Влияние ГМДП на экспрессию опухолевого антигена BRO-меланомы

Наряду с предыдущими двумя механизмами, которые обеспечивают противоопухолевую активность ГМДП, существует еще один. В несколь-ких экспериментальных моделях было продемонстрировано, что ГМДП потенцирует действие цитостатиков при одновременном добавлении в

19. .

культуры клеток или комбинированном введении животным с привитыми опухолями. Учитывая, что многие цитостатики являются мощными имму-носупрессантами, механизм потенцирующего действия ГМДП остается до конца неясным. Однако доказано, что комбинация «ГМДП + цитостатик» позволяет существенно снизить дозы цитостатиков и повысить эффек-тивность противоопухолевой терапии. Результаты одной из серий экспе-риментов приведены на рисунке 3.

контрольГМДПциклофосфанГМДП+циклофосфан

Дни25

23

21,523,6

33,2

201510

10

7,5

5

2,5

50

Продолжительностьжизни (в днях)

Объ

ем о

пухо

ли (м

м3)

Рисунок 3. Противоопухолевый эффект ГМДП совместно с циклофосфаном на карциному Льюиса LLC

Наконец, последнее, на чем следует остановиться при обсуждении возможного применения ГМДП в терапии опухолей – это выраженная гемопоэтическая активность этого вещества. Данная активность ГМДП обеспечивается его способностью индуцировать секрецию макрофага-ми гемостимулирующих цитокинов и, в частности, колониестимулиру-ющих факторов и интерлейкина-1. Экспериментально доказано, что у животных с цитопенией, вызванной облучением или введением высоких доз цитостатиков (одно из наиболее частых последствий химиолучевой терапии в онкологии), при введении ГМДП происходит более быстрое восстановление клеточного состава крови по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования обос-новывают возможность использования ГМДП в терапии опухолей, успех которой обеспечивается 4-мя механизмами действия данного вещества:

20

• Активация иммунитета через стимуляцию макрофагов• Индукция экспрессии специфических антигенов на поверхности

опухоль-трансформированных клеток• Потенцирование эффекта цитостатиков• Гемопоэтическая активность для восстановления показателей имму-

нитета после цитотоксической и лучевой терапии

Литература[1] Тер-Григоров B.C. Исследование иммунологических механизмов противоопу-

холевого действия соединений – гликопептидов типа мурамилпептидов. От-четы научно-исследовательского института по биологическим испытаниям химических соединений за 1982, 1983, 1984 гг.

[2] Andronova Т., Ivanov V. Th e structura and immunomodulating function of glucosaminylmuramyl peptides. Sov. Medical Review D. Immunology 1991, 4, 1-63.

[3] Girardin S.E., Travassos L.H., Herve M., Blanot D., Boneca I. G. et al. Peptidoglycan molecular requirements allowing detection by Nod1 and Nod2. J. Biol. Chem. 2003, 278 (43), 41702–41708.

[4] Nesmeyanov V.A., Khaidukov S.V., Komaleva R.L., Andronova T.M., Ivanov V.T. Muramylpeptides augment expression of Ia-antigens on mouse macrophages. Biomedical Science 1990, 1, 151-154.

[5] Ogura Y., Inohara N., Benito A., Chen F. F., Yamaokai S., Nunez G. Nod2, a Nod1/Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kB. J. Biol. Chem. 2001, 276 (7), 4812–4818.

[6] Petrova E.E., Valyakina T.I., Simonova M.A., Komaleva R.L., Khaidukov S.V., Makarov E.A., Blokhin D.Y., Ivanov P.K., Andronova T.M., Nesmey-anov V.A. Muramyl peptides augment cytotoxic eff ect of tumor necrosis factor-alpha in combination with cytotoxic drugs on tumor cells. Int. Immunopharmacol. 2006, 6 (9), 1377-1386.

[7] Shimizu T., Iwamoto Y., Yanagihara Y., Ikeda K., Achiwa K. Combined eff ects of synthetic lipid A analogs or bacterial lypopolysaccharide with glucosaminylmuramyl dipeptide on antitumor activity against meth A fi bro-sarcoma in mice. Int. Immunopharmacol. 1992, 14 (8), 1415-1420.

[8] Utsugi Т., Schroit A.J., Connor J., Bucana CD., Rider I.J. Elevated expres-sion of phosphatidylserine in the outer membrane leafl et of human tumor cells and recognition by activated human blood monocytes. Cancer Res. 1991, 51, 3062-3066.

[9] Vasselon T., Detmers P.A. Toll receptors: a central element in innate immune responses. Infec. Immun. 2002, 1033-1041.

[10] Waldmann T.A. Immunotherapy: past, present and future. Nature Med. 2003, 9 (3), 269-277.

21. . .

ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТА ЛИКОПИД НА ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ (ОТЧЕТ О КЛИНИЧЕСКИХ

ИСПЫТАНИЯХ)

ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росздрава

Введение

Гомеостаз больных с распространенным опухолевым процессом харак-теризуется существенными сдвигами в иммунной системе. Супрессия механизмов клеточного и гуморального иммунитета, ассоциирован-

ная с онкологическим заболеванием еще более усиливается под влиянием консервативного противоопухолевого лечения, побочное действие которого наиболее ярко проявляется в отношении гемопоэтических тканей, что в пер-вую очередь сказывается на клеточном составе периферической крови.

Развитие лейкопении приводит к ухудшению общего состояния боль-ных, повышает риск развития инфекционных заболеваний и местных побочных реакций специфического лечения. Гематотоксичность опреде-ленных схем химио- и химиолучевой терапии, эффективных в отношении злокачественных опухолей различной локализации, является серьезным препятствием к их применению, а нередко и вызывает необходимость пре-рывать специфическое лечение или изменять курс на более щадящий, что снижает эффективность противоопухолевой терапии.

В настоящее время разработаны и применяются в клинической практике несколько препаратов, обладающих гемостимулирующей активностью. Это различные колониестимулирующие факторы: гранулоцитарный (Г-КСФ), гранулоцит-макрофагальный (ГМ-КСФ), эритропоэтин, а также интер-

22

лейкин-1 (ИЛ-1), обладающий кооперативной колониестимулирующей ак-тивностью. Показана их высокая эффективность как гематопротекторов в сочетании с антибластомными средствами и лучевой терапией. Однако эти препараты имеют ряд недостатков, ограничивающих их применение:1. Выраженные побочные реакции в виде лихорадки и костных болей – у

50% больных, повышение капиллярной проницаемости и кожная сыпь – у 20% больных

2. Наличие только инъекционных форм препаратов3. Высокая стоимость

Поэтому в настоящее время продолжается поиск гемостимулирующих соединений и разработка лекарственных средств на их основе.

Одним из классов соединений, перспективных для иммуно- и гемостиму-ляции, являются производные мурамилдипептида – синтетические аналоги гликопептидов бактериальной стенки. Показано, что применение мурамил-дипептида и его аналогов приводит к изменению морфологических, биохи-мических и функциональных характеристик макрофагов. Под их влиянием повышается способность клеток к адгезии, усиливается синтез простаглан-динов, коллагеназы, различных медиаторов: ИЛ-1, дифференцирующего фактора, колониестимулирующих факторов, что, в свою очередь, оказывает стимулирующее действие на продукцию антител и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов в присутствии митогенов, а также активирует гемопоэз.

В Институте биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Ов-чинникова РАН синтезирован препарат Ликопид – N-ацетилглюкозаминил-(β1→4)-N-ацетилмурамоил-аланил-D-изоглутамин, который в настоящее время разрешен для медицинского применения при ряде вторичных имму-нодефицитов.

Целью данного исследования явилось изучение эффективности приме-нения препарата Ликопид у больных со злокачественными новообразова-ниями для купирования ятрогенных лейкопений.

Материалы и методыОбследовано 29 больных с различной локализацией и распространен-

ностью опухолевого процесса, находившихся на химиотерапевтическом, лу-чевом и химио-лучевом лечении в МНИОИ им. П.А. Герцена, которые были разбиты на 2 группы:

23. . .

• 1 группа – пациенты (n=15), получавшие Ликопид после или между кур-сами противоопухолевого лечения.

• 2 группа – пациенты (n=14), получавшие Ликопид во время проведения противоопухолевого лечения.

Показаниями к назначению Ликопида у больных 1 группы являлось воз-никновение лейкопений II-III степени (93% больных) по окончании курса специфической терапии; у больных 2 группы – развитие лейкопении I-II сте-пени (86% больных) в процессе проведения противоопухолевого лечения. Все больные получали Ликопид перорально 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 10 дней в разовой дозе 10 мг (суммарная курсовая доза 200 мг).

Эффективность применения Ликопида оценивали по результатам кли-нического и лабораторного обследования больных. Клинические наблю-дения проводили ежедневно и включали в себя измерение температуры тела, осмотр кожных покровов, оценку общего состояния больного. Лабо-раторное обследование включало динамическое определение содержания форменных элементов крови на 3, 5, 7 и 10 сутки после начала гемостиму-лирующей терапии.

Статистический анализ полученных данных проводили по методу Фи-шера-Стъюдента с использованием статистических программ. Различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждениеКонсервативное противоопухолевое лечение оказывает значительное

супрессивное действие на гемопоэтические ткани онкологических боль-ных, что приводит к развитию у них лейкопений различной степени тяжес-ти. Развитие лейкопении ухудшает общее состояние больных, повышает риск развития инфекционных заболеваний и местных побочных реакций специфического лечения, что в конечном итоге требует прерывания спе-цифической терапии и проведения гемокоррекции.

В настоящей работе изучена эффективность применения препарата Ликопид у больных со злокачественными новообразованиями для купи-рования ятрогенных лейкопений. Результаты проведенных исследований представлены в таблицах.

24

Таблица 1. Изменение количества лейкоцитов в периферической крови онкологи-ческих больных, получавших Ликопид по окончании курса противоопухолевого лечения (1 группа)

Общее количестволейкоцитов

Число больных, %До приема Ликопида1

7-10 суткиприема Ликопида

Норма 0 27Лейкопения I степени 7 47Лейкопения II степени 53 20Лейкопения III степени 27 6Лейкопения IV степени 13 0

(1) – после химиотерапевтического, лучевого или химио-лучевого лечения.

Как видно из таблицы 1, по окончании противоопухолевой терапии у 93% обследованных больных отмечается лейкопения II-IV степени. В среднем по группе уровень лейкоцитов составил 2,0±0,2х109 кл/л (норма 4,0-9,0x109 кл/ л), что в 2 раза меньше нижней границы нормальных значений этого по-казателя. Специфическое лечение приводило к снижению количества фор-менных элементов крови (таблица 2). Так, количество лимфоцитов состави-ло 1,2±0,2х109 кл/л (норма 2,0-5,8x109 кл/л), а нейтрофилов 0,5±0,08x109 кл/л (норма 1,2-3,0x109 кл/л).

Прием Ликопида приводил к достоверному увеличению общего коли-чества лейкоцитов в периферической крови онкологических больных: сред-нестатистический уровень лейкоцитов после курса гемостимулирующей терапии в 1,8 раз превышал таковой до приема Ликопида. При этом полная нормализация этого показателя отмечена у 27% пациентов, а у 47% обсле-дованных сохранилась лейкопения I степени, в то время как до приема пре-парата большинство больных (93%) имели лейкопению II-IV степени. Лей-копения II-III степени после приема препарата Ликопид сохранилась у 26% обследованных больных, а лейкопения IV степени не зафиксирована ни у одного пациента этой группы.

25. . .

Таблица 2. Динамика изменения количества форменных элементов крови у он-кологических больных, получавших Ликопид по окончании курса противоопу-холевого лечения (1 группа)

Срок обследования

Лейкоциты, 109 кл/л

Нейтрофилы, 109 кл/л

Моноциты, 109 кл/л

Лимфоциты, 109 кл/л

До приема Ликопида1 (n=15) 2,0±0,2 1,2±02 0,16±0,03 0,5±0,08

4-5 сутки приема Ликопида (n=11) 2,9±0,3* 1,9±0,3 0,27±0,05 0,8±0,09

8-10 сутки приема Ликопида (n=12) 3,5±0,2* 2,1±0,2* 0,22±0,01 1,0±0,1*

Норма 4,0-9,0 2,0-5,8 0,09-0,6 1,2-3,0

(±) – среднеквадратичная ошибка(*) – достоверное отличие от исходного уровня(1) – после химиотерапевтического, лучевого или химио-лучевого лечения

Анализ содержания лимфоцитов и нейтрофилов в периферической крови выявил, что количество нейтрофилов в среднем по группе увели-чилось в 1,8 раз относительно исходного и составило 2,1±0,2x109 кл/л, а лимфоцитов в 2,0 раза – 1,0±0,1х109 кл/л. Таким образом, после курса ле-чения Ликопидом морфологические показатели крови больных 1 группы достигли нижней границы нормы.

Однако, проведение открытого исследования и, соответственно, от-сутствие аналогичной группы больных, принимавших плацебо в том же режиме, что и Ликопид, не позволяет сделать окончательный вывод об эф-фективности препарата, поскольку за 10-дневный срок степень ятрогено-ой лейкопении у больных без применения специфической гемостимулиру-ющей терапии может уменьшается с III-IV до I-II.

В таблицах 3 и 4 представлены результаты обследования больных, по-лучавших Ликопид в процессе проведения специфической противоопухо-левой терапии (2 группа).

26

Таблица 3. Изменение количества лейкоцитов в периферической крови онкологи-ческих больных, получавших Ликопид в процессе противоопухолевого лечения (2 группа)

Общее количестволейкоцитов

Число больных, %До приема Ликопида

7-10 суткиприема Ликопида

Норма 7 (n=1) 27Лейкопения I степени 21 46Лейкопения II степени 65 27Лейкопения III степени 7 0Лейкопения IV степени 0 0

Таблица 4. Динамика изменения количества форменных элементов крови у онко-логических больных, получавших Ликопид в процессе проведения противоопу-холевого лечения (2-ая группа)

Срок обследования

Лейкоциты 109 кл/л

Нейтрофилы 109 кл/л

Моноциты 109 кл/л

Лимфоциты 109 кл/л

До приема Ликопида(n=14) 2,4±0,2 1,8±0,2 0,13±0,02 0,6±0,04

4-5 сутки приема Ликопида (n=11) 2,6±0,3 1,8±0,4 0,18±0,02 0,5±0,08

8-10 сутки приемаЛикопида(n=9) 3,7±0,4* 2,9±0,3* 0,32±0,06* 0,5±0,08

Норма 4,0-9,0 2,0-5,8 0,09-0,6 1,2-3,0 (±) – среднеквадратичная ошибка(*) – достоверное отличие от исходного уровня

Показаниями к назначению гемостимулирующей терапии у больных этой группы являлось развитие в процессе противоопухолевого лечения лейкопении I-II степени. Как видно из таблицы 4, в среднем по группе уро-вень лейкоцитов составлял 2,4±0,2х109 кл/л (норма 4,0-9,0), а нейтрофилов и лимфоцитов – 1,8±0,2x109 кл/л (норма 2,0-5,8х109 кл/л) и 0,6±0,04х109 кл/л (норма 1,2-3,0x109 кл/л), соответственно.

27. . .

Лейкопения I-II степени является лимитирующим фактором для кон-сервативного противоопухолевого лечения. Химио-лучевое, химиотерапев-тическое и лучевое лечение, проводимое на фоне лейкопении I-II степени, приводит к еще большему снижению уровня лейкоцитов периферической крови, то есть развитию более глубоких лейкопений степени. Это в свою очередь требует прерывания специфической терапии и проведения гемос-тимулирующих мероприятий.

Анализ индивидуальных данных больных показал, что Ликопид спо-собствовал поддержанию количества лейкоцитов на исходном уровне в те-чение всего курса гемостимулирующей терапии, проводимой у этой группы больных во время противоопухолевого лечения, что позволило закончить его в запланированном объеме. Так к 7-10 дню приема Ликопида у 73% об-следованных больных сохранялась лейкопения I-II степени, а у 27% паци-ентов этой группы отмечена нормализация общего количества лейкоцитов периферической крови. К 7-10 дню приема препарата лейкопения степени не зафиксирована ни у одного из пациентов этой группы обследованных.

В среднем по группе уровень лейкоцитов к окончанию курса гемостиму-лирующей терапии составлял 3,7±0,4х109 кл/л.

Анализ морфологических показателей периферической крови выявил, что прием Ликопида в процессе проведения противоопухолевого лечения приводил к увеличению количества нейтрофилов у 70% обследованных, а у 20% пациентов этот показатель к концу гемостимулирующей терапии оста-вался на исходном уровне. В среднем по группе количество нейтрофилов к концу курса Ликопида составило 2,9±0,2x109 кл/л.

Увеличение количества лимфоцитов к концу курса гемостимулирующей терапии отмечено только у 8% пациентов 2 группы, что, вероятнее всего, обусловлено более сильным угнетающим действием противоопухолевой те-рапии на лимфоциты, чем на нейтрофилы периферической крови. Однако у 69% обследованных пациентов уровень лимфоцитов к концу гемостимули-рующей терапии остается на исходном уровне, что свидетельствует о про-текторном действии препарата Ликопид.

Проведенные исследования показали хорошую переносимость препа-рата Ликопид онкологическими больными. Ни у одного пациента не было зарегистрировано ухудшения самочувствия и побочных реакций после ра-зового и курсового приема препарата.

28

Выводы

1. Проведение гемостимулирующей терапии препаратом Ликопид у онко-логических больных с лейкопенией III-IV степени, развившейся по окон-чании курса консервативного противоопухолевого лечения, приводит к увеличению уровня лейкоцитов периферической крови, количества ней-трофилов и лимфоцитов.

2. Проведение гемостимулирующей терапии препаратом Ликопид у онко-логических больных с лейкопенией I-II степени, развившейся в процессе проведения противоопухолевого лечения, способствует поддержанию ко-личества форменных элементов периферической крови на исходном уров-не, что позволяет проводить специфическое лечение в полном объеме.

3. Прием препарата Ликопид в разовой и курсовой дозах не приводит к воз-никновению побочных реакций у онкологических больных

29. . , . .

ИММУНОТЕРАПИЯ СОПРОВОЖДЕНИЯ ЛИКОПИДОМ БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМИ ФОРМАМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Л.Ф. Чернецова, П.Б. ЗотовТюменская государственная медицинская академия

П овышение качества жизни больных с распространенными форма-ми злокачественных новообразований является одной из основных задач паллиативной терапии. Контролирование хронической боли,

коррекция психоэмоциональных нарушений и лечение других тягостных синдромов составляют основу данного направления онкологической помощи [6, 10, 11]. Вместе с тем известно, что прогрессирование опухоли в большинст-ве случаев сопровождается развитием вторичного иммунодефицитного со-стояния, коррекция которого является не менее важной задачей [4, 9]. Тем не менее вопрос о проведении иммунотропной терапии онкологических боль-ных однозначно не решен и требует более тщательного изучения [1, 3-5].

Клинико-иммунологический мониторинг больных с распространен-ными формами рака легкого – РЛ (n = 228) и желудочно-кишечного трак-та – РЖКТ (n = 246) в период с 1996 по 2001 г. позволил нам объективно оценить показания к иммунотерапии сопровождения у данной категории больных и проанализировать ее эффективность.

Целями настоящего исследования были: 1) ретроспективный анализ структуры иммунопатологических синдромов (ИПС) у онкологических больных за 10-15 лет до выявления у них злокачественной опухоли; 2) оценка динамики ИПС на фоне прогрессирования рака; 3) оценка иммун-ного статуса больных с распространенными формами злокачественных новообразований; 4) обоснование возможности применения иммуно-тропных лекарственных препаратов при иммунотерапии сопровождения

30

у данной категории больных; 5) клинико-лабораторная оценка эффектив-ности предложенной иммунотерапии сопровождения.

На первом этапе проводили клинико-анамнестическое обследование больных с подробным выяснением иммунологического анамнеза. Это позволило ретроспективно оценить распространенность и структуру ве-дущих ИПС – инфекционного, аллергического, аутоиммунного. Инфек-ционный синдром включал инфекционно-воспалительные заболевания различной этиологии и локализации, рецидивирующего или непрерывно рецидивирующего характера течения. Аллергический синдром – наличие признаков аллергической патологии. Аутоиммунный синдром регистри-ровался при выявлении у больных аутоиммунного компонента на фоне длительно текущего патологического процесса либо самостоятельной нозологической формы.

Оценку ИПС проводили отдельно у больных РЛ и РЖКТ.Исследование больных РЛ показало, что до выявления у них злокачест-

венного новообразования ИПС как фоновые состояния наблюдали у 58,8% человек. В общей структуре ИПС доминировал инфекционный синдром – 52,2%, причем у 10,5% больных он сочетался с другими ИПС. Аутоиммун-ный синдром наблюдали у 14%, аллергический – у 7,5%.

Интересным был факт увеличения доли инфекционного синдрома у лиц старше 60 лет (57,4%) в сравнении с пациентами более молодого воз-раста (48,3% в возрастной группе 40-60 лет), что, на наш взгляд, может сви-детельствовать о влиянии фактора возрастной иммуносупрессии.

Аллергический синдром в рассматриваемых возрастных группах выяв-ляли приблизительно с одинаковой частотой: в группе 40-60 лет – 6,7%, старше 60 лет – 8,7%.

Аутоиммунный ИПС значительно чаще наблюдали у больных старше 60 лет – 19,4% (в возрастной группе 40-60 лет – 9,2%). Практически вся аутоиммунная патология сформировалась в период, непосредственно предшествующий клинической реализации опухолевого заболевания, что, согласно литературным данным, может свидетельствовать о паранеоплас-тическом характере этих нарушений.

Анализ динамики ИПС на фоне прогрессирования РЛ показал увели-чение их удельного веса (за счет инфекционного) до 77,6%. При этом доля инфекционного синдрома в обеих возрастных группах практически срав-

31. . , . .

нялась и составила в группе 40-60 лет 73,3%, в группе старше 60 лет 69,4%. У всех больных тяжесть инфекционного синдрома возрастала за счет по-явления таких заболеваний, как рецидивирующие ОРВИ, гайморит, брон-хит, пневмония, бактериальные инфекции кожи (фурункулез, абсцессы, рожа), гангрена, микозы, дисбиотические состояния.

В целом полученные результаты позволяют предположить, что возраст-ная иммуносупрессия является составным фактором иммунодефицит-ного состояния у больных РЛ только на начальном этапе заболевания. С распространением злокачественного процесса данный компонент ниве-лируется развивающейся опухолевой иммуносупрессией.

Аналогичный анализ ИПС был выполнен у больных распространен-ным РЖКТ. Результаты анализа показали, что ИПС выявляют на стадии прогрессирования злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в 75,2% случаев. Наибольший удельный вес имел инфекци-онный синдром – 58,5%. Аллергический синдром определили у 7,3% боль-ных, аутоиммунный – у 9,3%. В 8,5% случаев наблюдали сочетание двух, в 0,8% – сочетание трех ИПС. При анализе распределения ИПС в различных возрастных группах получены результаты, соотносимые с цифрами, полу-ченными при РЛ.

Следующим этапом исследования являлась оценка иммунного статуса больных. Иммунологическую лабораторную диагностику осуществляли методом проточной лазерной цитометрии, определяли показатели CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD16+, CD22+. Методом радиальной иммунодиф-фузии в геле определяли концентрацию сывороточных иммуноглобулинов (А, М, G). Кроме того, оценивали содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и нейтрофильный фагоцитоз.

Иммунный статус больных распространенным РЛ характеризовался ведущими нарушениями в T-клеточном звене иммунитета за счет сниже-ния CD4+, CD4+/CD8+. Регистрируемое напряжение гуморального имму-нитета свидетельствовало о наличии инфекционной антигенной нагрузки и косвенно указывало на преобладание Th 2-ответа. Определялось также снижение CD16+-клеток с цитотоксической активностью и угнетение мик-робоцидного потенциала нейтрофилов. Высокий уровень ЦИК отражал

32

Рисунок 1. Иммунный профиль больных распространенным РЛ (n = 228)

степень антигенной нагрузки на организм и замедленную элиминацию ЦИК фагоцитирующими клетками (рис. 1). Аналогично осуществляли оценку иммунного статуса больных распространенным РЖКТ. Иммун-ный статус пациентов этой группы характеризовался иммунодефицитным состоянием. Отмечалось снижение CD3+, CD4+, CD4+/CD8+, а также вы-раженное угнетение функциональной активности клеток фагоцитарного ряда. При этом выявляли напряжение гуморального звена иммунитета в виде увеличения продукции иммуноглобулинов (в основном за счет IgA) и повышения содержания ЦИК (рис. 2). Лабораторные иммунологические исследования включали определение стандартных показателей иммунной системы, применяемых для оценки состояния противоопухолевого и про-тивоинфекционного иммунитета. Учитывая наличие распространенного опухолевого процесса у обследуемых больных, при оценке нарушений противоопухолевого иммунитета следует проводить расширенные им-

33. . , . .

Рисунок 2. Иммунный профиль больных с распространенными формамиРЖКТ (n = 246)

мунологические исследования, отражающие количественные и функцио-нальные характеристики специфических и неспецифических механизмов противоопухолевой защиты. Поэтому, на наш взгляд, стандартные им-мунологические параметры в данном случае больше отражают состояние противоинфекционного иммунитета. В этой связи, несмотря на различия РЛ и РЖКТ (гистологические, морфологические, клинические, патогене-тические и др.), иммунный статус на стадии распространенной опухоли характеризуется однонаправленными изменениями:

– T-клеточная иммуносупрессия, косвенные признаки преобладания Th 2-ответа;

– иммунологические признаки антигенной инфекционной нагрузки;– угнетение нейтрофильного фагоцитоза.По нашим наблюдениям, данные изменения в иммунном статусе кор-

релируют с частотой, выраженностью и этиологическим многообразием

34

(вирусные, бактериальные, грибковые) инфекционно-воспалительных за-болеваний у больных с распространенным опухолевым процессом.

Проведенный клинико-иммунологический анализ показал, что инфек-ционные осложнения вследствие опухолевой иммуносупрессии носят уни-версальный характер и формируют самостоятельный клинический аспект у данного контингента больных. Именно инфекционные осложнения во многом определяют тяжесть состояния этих больных и влияют на качес-тво жизни. В этой связи иммунотерапия сопровождения у больных с рас-пространенным опухолевым процессом является обоснованной и должна быть направлена на профилактику и лечение инфекционных осложнений.

С целью коррекции инфекционного ИПС у части больных распро-страненным РЛ (n = 93) в составе комплексной паллиативной терапии применяли отечественный иммуномодулятор Ликопид (по 10 мг утром натощак сублингвально 1 раз в день в течение 7-10 дней). Через 2 недели после окончания курса иммунотерапии оценивали иммунологические показатели.

Ближайший период после приема Ликопида характеризовался поло-жительной динамикой иммунологических показателей в виде тенденции к увеличению CD3+, CD4+, CD4+/CD8+, усилением поглотительной и пе-реваривающей функции нейтрофилов, что не отмечалось в контрольной группе. В наблюдаемый период времени наметилась положительная кли-ническая динамика: у части больных была достигнута ремиссия инфек-ционно-воспалительных заболеваний, уменьшилась тяжесть и выражен-ность воспалительных проявлений, снизилось до минимума число острых респираторных инфекций, уменьшилось число пациентов, получающих антибактериальные средства.

Более полная оценка клинической эффективности Ликопида в рамках иммунотерапии сопровождения была выполнена у больных с распростра-ненным опухолевым процессом ЖКТ. Данный анализ включал изучение различных схем применения Ликопида с учетом продолжительности его профилактического и лечебного действия в отношении инфекционных ос-ложнений в катамнестическом периоде.

35. . , . .

Рисунок 3. Иммунный профиль больных РЖКТ, получивших курс базисной симптоматической терапии (контрольная группа n = 78)

В соответствии с полученными клинико-лабораторными результатами в рамках иммунотерапии сопровождения у больных распространенным РЖКТ на фоне базисной паллиативной терапии для профилактики и лече-ния инфекционных осложнений мы применяли отечественный иммуномо-дулятор Ликопид в курсовой дозе 70 мг (10 мг 1 раз в день в течение 7 дней) [2, 7, 8]. Клинико-иммунологический мониторинг проводили в 3 группах больных с распространенным опухолевым процессом ЖКТ: получавшие только базисное лечение (n = 82), получавшие 1 курс лечения Ликопидом (n = 86) и 2 курса иммунотерапии Ликопидом по 70 мг с 10-дневным ин-тервалом (n = 78). В группе пациентов, получивших базисную симптома-тическую терапию, не содержащую иммунотропные препараты, на 100-й (контрольная группа) день исследования прослеживалась отрицательная динамика – нарастание явлений иммунодефицита (рис. 3).

36

Рисунок 4. Иммунный профиль больных РЖКТ, получивших 1 курс лечения Ликопидом на фоне базисной симптоматической терапии (n = 86)

У больных, прошедших 1 курс лечения Ликопидом, отмечали незна-чительные положительные сдвиги в иммунном статусе, которые не про-являлись клинически (рис. 4). Наибольшую клинико-лабораторную эф-фективность иммунотерапии Ликопидом на 100-й день исследования (катамнестический период) определяли в группе больных, получивших 2 курса иммунотерапии Ликопидом. При этом положительная динамика иммунологических показателей полностью коррелировала с клинической динамикой инфекционных осложнений, что отражалось и в субъективном улучшении состояния больных (рис. 5).

Четкая тенденция к нормализации иммунологических показателей, ко-торая прослеживается у онкологических больных, получавших повторный курс Ликопида, на наш взгляд, подтверждает положение о том, что стандар-тный набор показателей иммунного статуса отражает в большей степени именно состояние противоинфекционной резистентности организма и не

37. . , . .

Рисунок 5. Иммунный профиль больных РЖКТ, получивших 2 курса лечения Ликопидом на фоне базисной симптоматической терапии (n = 78)

раскрывает механизмов противоопухолевой защиты. В связи с этим мы не можем судить по результатам данного исследования о влиянии иммуномо-дуляции Ликопидом на противоопухолевый иммунитет.

Выводы

1. ИПС присутствуют у 3 из 4 больных РЛ и РЖКТ в распространенной стадии заболевания (77,6 и 75,2% соответственно), что позволяет пред-полагать закономерный характер данного процесса.

2. Ведущее значение в структуре ИПС у больных с распространенными формами злокачественных новообразований имеет инфекционный син-дром (РЛ – 71,5%, РЖКТ – 58,5%).

3. Доминирующая роль инфекционного синдрома у больных РЛ и РЖКТ на стадии распространения опухолевого процесса определяет однонаправ-ленный характер изменений стандартных показателей иммунного статуса.

38

4. Стандартные иммунологические показатели в большей степени характе-ризуют состояние противоинфекционной резистентности и недостаточно информативны для оценки состояния противоопухолевого иммунитета.

5. Ведущая роль инфекционного синдрома в структуре ИПС и тяжесть ин-фекционных осложнений обосновывают применение иммунотерапии сопровождения в комплексе мер паллиативной помощи у данной кате-гории больных.

6. Доказана эффективность иммуномодулятора Ликопид в комплексной терапии больных с распространенными формами злокачественных но-вообразований ЖКТ по результатам клинико-иммунологического мо-ниторинга.

7. С целью профилактики и лечения развившихся инфекционных ослож-нений у больных с распространенным опухолевым процессом ЖКТ и легкого может быть рекомендован иммуномодулятор Ликопид по сле-дующей схеме: повторные курсы иммунотерапии Ликопидом по 70 мг (10 мг 1 раз в день в течение 7-10 дней с 2-недельным интервалом).

Литература[1] Агамов А.Г., Чепоров В.А., Романов В.А., Лупов В.И. // Паллиатив. мед. и реабил.

1998. №2–3. с. 86–87.[2] Андронова Т.М., Пинегин Б.В. // Terra Medica. 1999.№2. с. 28–29.[3] Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г., Заботина Т.Н., Короткова О.В. // Тезисы I съезда

онкологов стран СНГ. Москва, 3–6 декабря 1996 г. М., 1996. с. 145.[4] Кузнецов В.П., Коробкова А.И., Беляев Д.Л. и др. // Паллиатив. мед. и реабил.

1997. №6. с. 9–11.[5] Моисеенко В.М. // Вопр. онкол. 1998. Т. 44, №1. с. 120–125.[6] Новиков Г.А., Осипова Н.А., Старинский В.В. и др. // РМЖ. 1995. №1 с. 13–18.[7] Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Хаитов Р.М. // Medical Market. 1996. №5–6. с.

10–13.[8] Хаитов Р. М., Пинегин Б.В., Андронова Т. М. // Лечащий врач. 1998. – №1. с.

46–51.[9] Biologic therapy of cancer // De Vita V.Т., Hellman S., Rosenberg S. A. et al.

Philadelphia, 1995.[10] Sounders C. Th e Management of Terminal Malignant Disease. 1993.[11] Twycross Я. Introducing Palliative Care. Oxford; New York, 1995.

39. .

ПРИМЕНЕНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ ДЛЯ ИММУНОТЕРАПИИ ИНКУРАБЕЛЬНОГО РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.А. Бутаков, Т.Л. Щельцына, Т.М. АндроноваИнститут иммунологии Минздрава Российской Федерации, Москва

Введение

Иммунотерапия опухолевых заболеваний является сегодня одним из наиболее перспективных и быстроразвивающихся направле-ний в нехирургической онкологии. ЛАК-терапия, радиоиммуно-

терапия, получение и последующее введение больному цитотоксических лимфоцитов, применение различных цитокинов, начиная от различных фракций интерферона до туморнекротического фактора – вот только не-которые из видов этой терапии, появившееся за последнее десятилетие [Steller E.Р., 1988; Hayakawa М., 1990]. Несмотря на высокую стоимость и трудоемкость проведения специфической противоопухолевой терапии, эффективность ее все же не так высока, как хотелось бы [Nanbara S., 1989; Colborn D., 1989].

В связи с этим определенный интерес для онкологических больных мо-жет представлять классическая иммуностимулирующая терапия, тем бо-лее что на сегодняшний день спектр иммуномодуляторов, применяемых в клинике достаточно широк и количество их постоянно увеличивается. Наиболее широко из иммуностимуляторов в настоящее время распростра-нены препараты тимуса, стимуляторы неспецифической резистентности, а также препараты цитокинового ряда (альфа-, бета- и гамма-интерферо-ны, интерлейкины). В то же время одним из перспективных направлений

40

в иммунофармакологии является создание иммуностимулирующих пре-паратов на основе естественных или синтетических фрагментов клеточ-ной стенки бактерий. Одним из таких фрагментов пептидогликана клеточ-ной стенки грамм-положительной флоры являются мурамилдипептиды [Dziarski R., 1988]. При исследовании in vitro и в экспериментах на живот-ных было показано, что мурамилдипептиды не только способны к поли-клональной активации иммунной системы и индукции неспецифической резистентности, но и обладают цитостатической и цитолитической актив-ностью в отношении опухолевых клеток, а также предотвращают развитие метастатического процесса [Chedid, 1983]. Использованный в настоящем исследовании препарат глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) также обладает противоопухолевыми свойствами, характерными для других производных мурамилдипептидов [Balitsky K.P., 1989]. Для сравнительной оценки эффективности Ликопида (ГМДП) использовали препарат полу-ченный из костного мозга миелопид, иммуностимулирующие свойства ко-торого были изучены ранее [Miknailova A.A.,Petrov R.V.,1988].

Материалы и методыИммуностимулирующая терапия была применена у 32 больных раком

поджелудочной железы IV стадии, с неудалимыми метастазами в печень, парааортальные лимфоузлы или же с неудалимой по местному распростра-нению опухолью. Паллиативная операция в объеме радикальной (панкре-ато-дуоденальная резекция) выполнена лишь у одного больного 31 года, с метастазами в парааортальные лимфоузлы. 25 (80,6%) больным выполнены паллиативные операции наружного и внутреннего дренирования желчевы-водящих путей по поводу механической желтухи. 3 больным (9,4%) произ-ведена только эксплоративная лапаротомия в связи с наличием отдаленных метастазов и отсутствием сдавления желчевыводящих путей. 3 больных были не оперированы. Диагноз рака хвоста поджелудочной железы с мно-жественными метастазами в печень установлен на основании данных уль-трасонографии и компьютерной томографии. Всем больным была проведена иммуностимулирующая терапия, начинали которую не ранее чем через 1 ме-сяц после операции. Больные были распределены на следующие группы:

41. .

1-ая группа (13 больных) получала Ликопид (ГМДП) (Институт биоор-ганической химии им. М.М. Шемякина РАН, Москва) по 1 мг 3 раза в день per os, в течение 10 дней (курсовая доза составила 30 мг).

2-ая группа (14 больных) в качестве иммуностимулирующей терапии по-лучала миелопид (Институт иммунологии Минздрава РФ, Москва) по 3 мг в день, внутримышечно, в течение 5 дней (курсовая доза составила 15 мг).

3-я группа (5 больных) была подвергнута экстракорпоральной обра-ботке лимфолейкомассы Ликопидом (ГМДП) в дозе 10 мкг/мл, в течение 90 минут, с последующей отмывкой от препарата и реинфузией обрабо-танных иммуностимулятором клеток в кровяное русло. На курс лечения проводили 2-3 процедуры.

У всех больных определяли параметры иммунного статуса перед нача-лом лечения и на 3-4 сутки после окончания терапии.

Результаты и обсуждениеДинамика показателей иммунного статуса имела довольно выражен-

ные различия в зависимости от вида проводимой терапии. Так у больных, получавших терапию Ликопидом per os, отмечено значительное повыше-ние общего количества лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови, в то время как у больных получавших терапию миелопидом эти изменения носили менее выраженный характер (рис. 1).

Больные леченные ликопидом

Коли

чест

во к

лето

к в

106 /л

итр

1 2

а

б

аб

6000

8000

4000

2000

10000

Больные леченные миелопидом1 2

а

б

аб

6000

8000

4000

2000

100001 – лейкоциты2 – лимфоциты

а – до леченияб – после лечения

Рисунок 1. Изменение абсолютного количества лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови

42

Анализируя динамику процентного содержания субпопуляций лимфо-цитов, следует отметить увеличение CD3+, CD4+ и CD21+ клеток у больных, получавших Ликопид, в то время как у больных леченных миелопидом по-добных изменений в субпопуляционном составе не отмечали (рис. 2).

Больные леченные ликопидом

Про

цент

соде

ржан

ия

субп

опул

яций

лим

фоц

итов

1 2 3 4 5 6

а

аа

ааа

б

б

б

б б б

30

40

20

10

50

60

70

1 2 3 4 5 6

а

а

а

аа

а

б

бб

бб б

30

40

20

10

50

60

70

Больные леченные миелопидом

1 – CD3+

2 – CD4+

3 – CD8+

4 – CD21+

5 – CD16+

6 – HLA-DR+

а – до леченияб – после лечения

Рисунок 2. Изменение процентного содержания субпопуляций лимфоцитов периферической крови

Пролиферативный ответ лимфоцитов под влиянием иммуностиму-лирующей терапии также более значительно повышался у больных, по-лучавших Ликопид (рис. 3). Так, отмечено усиление пролиферативного ответа лимфоцитов периферической крови на фитогемагглютинин (ФГА) и митоген лаконоса, снижение супрессорного действия аутосыворотки на пролиферативный ответ лимфоцитов. У больных, получавших миелопид, также отмечена положительная динамика в этих показателях, однако до-стоверным было только снижение супрессорного действия аутосыворотки на пролиферацию лимфоцитов, индуцированную ФГА.

Динамика параметров функциональной активности фагоцитирующих клеток также была более благоприятной в группе больных получавших Ликопид. Несмотря на отсутствие достоверного повышения хемилюми-несцентного ответа и адгезии клеток на пластик отмечена тенденция к не-значительному повышению этих параметров в 1-й группе, в то время как у больных, леченных миелопидом, имелась тенденция к снижению этих показателей (рис. 4).

43. .

Больные леченные ликопидом

Коли

чест

во и

мпул

ьсов

в м

инут

у

1 2 3 4

а б

а

аа

б

бб

60000

80000

40000

20000

100000

Больные леченные миелопидом1 2 3 4

а б

а

аа

б

б

б60000

80000

40000

20000

100000

Рисунок 3. Изменение пролиферативного ответа лимфоцитов периферической крови

1 – фоновое включение Н3-тимидина2 – включение Н3-тимидина при стимуляции клеток ФГА (72 ч)3 – включение Н3-тимидина при стимуляции клеток митогеном лаконоса (72 ч)4 – включение Н3-тимидина при стимуляции клеток ФГА

(72 ч при З0% концентрации аутосыворотки)

Больные леченные ликопидом

Пик

овы

е зна

чени

я хе

милю

мине

сцен

ции

в мВ

1 2

а б

а б60

80

40

20

100

Больные леченные миелопидом1 2

а б

а

б

60

80

40

20

100

Рисунок 4. Изменение хемилюминесцентного ответа нейтрофилов перифери-ческой крови

Существенных различий в уровнях иммуноглобулинов сыворотки кро-ви до и после лечения не отмечено в обеих группах, хотя стоит отметить

а – до леченияб – после лечения

а – до леченияб – после лечения

1 – спонтанная люминолзависимая хемилюминесценция2 – индуцированная опсонизированным зимозаном люминолзависимая хемилюминесценция

44

незначительное повышение IgА у больных, получавших миелопид, и тен-денцию к повышению IgG в обеих группах (рис. 5).

Больные леченные ликопидомСоде

ржан

ие и

ммун

огло

булл

инов

в м

г %

1 2 3

аа

а

б б

б

600

800

400

200

1000

1200

1 2 3

аа

а

б

б

б

600

800

400

200

1000

1200

Больные леченные миелопидом

1 – IgA2 – IgM2 – IgG

а – до леченияб – после лечения

Рисунок 5. Изменение содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови

Хотелось бы подчеркнуть, что в группе, получавшей Ликопид per os, более выраженная положительная динамика показателей иммунного ста-туса отмечена у больных с наиболее сниженными исходно параметрами. Исходные показатели у больных, леченных миелопидом, были несколько выше и в этой группе не наблюдалось значительного компенсирования нарушенных функций после проведенной терапии. Несмотря на незна-чительный срок клинического наблюдения (в среднем около 3-х месяцев) следует отметить, что у ряда больных после проведенной терапии Ликопи-дом отмечалось выраженное перифокальное воспаление вокруг опухоли или метастатических очагов, проявляющееся усилением болевого синдро-ма, повышением температуры тела, лейкоцитозом с преобладанием ней-трофильных гранулоцитов, также подтверждающееся при физикальном исследовании (например, уплотнение и увеличение печени при ее метаста-тическом поражении), ультрасонографии и компьютерной томографии. Мы склонны рассматривать эту реакцию как свидетельство положитель-ного эффекта иммунотерапии, так как развивающееся воспаление может препятствовать опухолевому росту. В настоящее время из 4-х больных, наблюдаемых нами от 10 месяцев до года, живы трое и лишь у одного из

45. .

них отмечено значительное (более чем в 2 раза) увеличение метастазов в печени). При этом надо отметить, что только у одного из этих больных был удален основной опухолевый очаг, а у двух больных имелась неболь-шая опухоль хвоста поджелудочной железы с обширными метастазами в печень. У умершего больного имелась опухоль головки поджелудочной же-лезы с метастазами в печень и парааортальные лимфоузлы, механическая желтуха, по поводу которой ему был выполнен холецистоеюноанастомоз. Смерть больного наступила только через 7 месяцев после операции от прогрессирования опухолевого процесса.

Особое внимание хотелось бы обратить на группу больных, которым проводили экстракорпоральную иммунотерапию Ликопидом. Динамика параметров иммунного статуса в этой группе не сильно отличалась от та-ковой в группе больных, леченных Ликопидом per os.

а. Количество лейкоцитов и лимфоцитов

б. Субпопуляционный состав лимфоцитов в. Пролиферативный ответ лимфоцитов на ФГА и митоген лаконоса

1 2

а

б

а б

12000

8000

4000

1 – лейкоциты2 – лимфоциты

а – до леченияб – после лечения

г. Хемилюминесцентный ответ нейтрофилов

Пик

овы

е зна

чени

яхе

милю

мине

сцен

ции

в мВ

Коли

чест

во к

лето

к в

106 /л

итр

1 2а б

а б100

50

00

0

1 – спонтанная люминолзависимая хемилюминесценция2 – индуцированная

опсонизированным зимозаном люминолзависимая хемилюминесценция

а – до леченияб – после лечения

Про

цент

соде

ржан

ия

субп

опул

яций

лим

фоц

итов

1 2 3 4 5 6

а аа

ааа

б бб

б б б

100

50

4 – CD21+

5 – CD16+

6 – HLA-DR+

а – до леченияб – после лечения

1 – фон2 – ФГА3 – митоген лаконоса4 – ФГА+сывороткаа – до леченияб – после лечения

Коли

чест

во и

мпул

ьсов

в ми

нуту

1 2 3 4а б

а

аа

б

б б

120000

80000

40000

1 – CD3+

2 – CD4+

3 – CD8+

Рисунок 6. Изменение параметров иммунного статуса после экстракорпораль-ной иммунофармакотерапии ГМДП

46

Также как и в первой группе отмечено увеличение количества лейкоци-тов и лимфоцитов периферической крови, процентного содержания CD4+, CD21+, CD16+ клеток, увеличение пролиферативного ответа лимфоцитов периферической крови на ФГА и митоген лаконоса (рис. 6). Также отмече-на тенденция к повышению функциональной активности фагоцитирую-щих клеток. Существенной динамики в уровнях иммуноглобулинов сыво-ротки крови до и после лечения отмечено не было.

Преимуществом данного метода иммуностимулирующей терапии яв-ляется возможность достаточно быстрой и эффективной коррекции на-рушений иммунитета и она может применяться у тяжелых больных в кри-тических состояниях у хирургических и онкологических больных [Khaitov R.М., 1992].

Таким образом, проведенное исследование показало возможность про-ведения иммуностимулирующей терапии, с выраженной положительной динамикой параметров иммунного статуса даже у инкурабельных онко-логических больных. Наиболее значимый эффект от проводимой терапии отмечен при применении препарата ГМДП, являющегося синтетическим производным пептидогликана клеточной стенки бактерий. Несколько ме-нее мощным, но все же достаточно выраженным иммуностимулирующим эффектом обладает препарат миелопид, получаемый из костного мозга.

Применение иммунотерапии может быть достаточно эффективным в лечении метастатических опухолей желудочно-кишечного тракта, резис-тентных к химио- и лучевой терапии, особенно при удаленном основном опухолевом очаге, а также в комплексной терапии онкологических заболе-ваний в сочетании с химио- и лучевой терапией.

Литература[1] Hayakawa M., Sisido S., Higa I., Hatano T., Osawa A. Study on adoptive immunotherapy

with tumor infi ltrating limphocytes (TIL) for renal cell carcinoma – application of IL-2 elected TIL proliferation by OKT-3 monoclonal antibody. Nippon Hinyokika Gakkai Zassi, 1990, 81, 103-109.

[2] Nanbara S., Arinaga S., Akiyoshi T. Augmentation of generation of limphokine activated killer cells aft er a single doses of mitomycin C in cancer patients. Cancer Immunol. Immunother., 1989, 29, 237-241.

47. .

[3] CoIborn D., Rinehart J., Zwilling B., Irr J. Expansion of limphokine – activated killer cells for clinical use utilising a novel culture device. J. Immunol. Meth., 1989, 119, 247-254.

[4] Steller E.P., Ottow R.T., Eggermont A.M., Marguet R.L., Sugarbaker P.H. Local conditions in the host infl uence immunotherapy with interleukin-2 and LAK-cells. Cancer Detect. Prev., 1988, 12, 81-90.

[5] Chedid S.L., Morin A., Phillips N. Potential use of muramilpeptide in cancer therapy and prevention. Bacteria and Cancer, 1983, 8, 49-86.

[6] Dziarski R. Enchancement of B-cell stimulation by muramyl peptide through a mechanism not involving interleukin 1 or increased Ca++ mobilisation or protein kinase C activation. Cell. Immunol., 111, 10-28.

[7] Khaitov R.M., Luss L.V., Prokopenko V.D., Poroshina Yu.A., Fedenko E.S., Latysheva T.V., Polsacheva O.V. Extracorporal methods of therapy in allergic diseases. Allergy & Clinical Immunology News, 1992, 4, 11-15.

[8] Balitsky K.P., Umansky V.Y. Glucosaminilmuramildipeptide-induce changes in murine macrophage metabolism. Int. J. Immunol., 1989, 11, 429-434.

[9] Mikhailova A.A., Petrov R.V. Regulation role of the bone marrow in the immune response and bone marrow mediators (myelopeptides). Sov. Med. Rev. D. Immunol., 1987, 1, 151-237.

48

ИММУНОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РОЖИСТОЙ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Л.Ф. Чернецова, П.Б. Зотов, М.М. НаумовТюменская государственная медицинская академия Тюменский областной онкологический диспансер

Рожистая инфекция встречается достаточно часто. В общей попу-ляции она регистрируется у 20-200 человек на 100’000 населения и уступает по распространенности только гриппу, вирусному ге-

патиту и острым кишечным инфекциям [2, 3]. У онкологических больных эта патология встречается с не меньшей частотой, обычно являясь ослож-нением распространенного опухолевого процесса [1].

Цель исследования: оценить эффективность иммунотерапии в комп-лексном лечении и профилактике рецидивирующего рожистого воспале-ния у больных раком молочной железы.

Материал и методы исследованияОбследовано 93 женщины, больных распространенным раком молоч-

ной железы в возрасте от 43 до 78 лет. У всех женщин диагноз был под-твержден морфологически.

Лабораторное иммунологическое обследование больных проводилось методом проточной лазерной иммуноцитофлюориметрии. Анализ клеточ-ных популяций проводился при помощи стандартного набора монокло-нальных антител для иммунофенотипирования клеток крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD56+). Иммунограмма так же включала определение кон-центрации сывороточных иммуноглобулинов (IgА, IgM, IgG), циркулиру-ющих иммунных комплексов (ЦИК), оценку нейтрофильного фагоцитоза и бактерицидного потенциала этих клеток.

49. . , . . , . .

В качестве контрольных значений использовались нормативные по-казатели, полученные в лаборатории Тюменского областного центра кли-нической иммунологии при обследовании групп практически здорового населения, и рекомендованные в качестве региональной нормы.

Иммунологический мониторинг включал изучение иммунного статуса больных вне рецидива рожистой инфекции, на фоне развернутой клиники рожи и через 10-14 дней после окончания лечебного и профилактического курсов иммунотерапии.

В зависимости от проводимой терапии наблюдаемые женщины были распределены на 2 группы: основную и контрольную. В основной группе (n=39) на фоне базисной паллиативной терапии с первых дней рожистого воспаления проводилось комплексное лечение, включающее этиотропные препараты и отечественный иммуномодулятор Ликопид. Ликопид с лечеб-ной целью назначался по 1 мг 2 раза в день в течение 10 дней. В контроль-ной группе (n=54) пациентам так же проводилось базисное паллиативное лечение, но терапия рожистого воспаления назначалась традиционная, без применения иммунотропных средств. Клинический материал сравнивае-мых групп подбирался с учетом критериев сопоставимости по возрасту, нозологической принадлежности, распространенности процесса, сопутс-твующей патологии и проводимой базисной терапии.

Оценка эффективности применяемых схем лечения в группах срав-нения проводилась по результатам клинической динамики рожистого воспаления, иммунологического мониторинга, и количеству рецидивов рожистой инфекции в катамнестический период (через 4-6 месяцев после завершения лечения).

Результаты исследования и обсуждениеИммунологическое исследование на фоне развернутой клиники рожис-

того воспаления проводилось с целью изучения особенностей иммунного ответа на рецидивирующую стрептококковую инфекцию у больных рас-пространенным раком молочной железы и решения вопроса о целесооб-разности применения в терапии рецидивирующей рожи иммунотропных средств.

50

Анализ результатов лабораторного обследования показал, что имму-нологические показатели на фоне стрептококковой инфекции достоверно отличались от средних значений иммунного статуса больных раком мо-лочной железы в относительно благополучный период отсутствия инфек-ционного воспаления (рецидивов рожи или другого инфекционно-вос-палительного заболевания). На фоне развернутой клинической картины рожистого воспаления отмечались признаки гипореактивности Т-клеточ-ного звена иммунной системы: отсутствие значимого повышения общего количества Т-лимфоцитов (1002±120 кл/мкл), Т-хелперов (512±78 кл/мкл) и низкое значение иммунорегуляторного индекса (1,1±0,08). Наблюдалось также угнетение функциональной активности нейтрофильных фагоцитов (снижение фагоцитарного индекса, истощение бактерицидного потенци-ала) и спонтанного НСТ-теста (13±2,4%). Выявлялось нарастание кон-центрации мелкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов (218±29 опт.ед.). Эти результаты позволили сделать вывод об ограничении возможностей иммунологических механизмов защиты от стрептококко-вой инфекции у больных распространенным раком молочной железы и наличие вторичной опухолевой иммуносупрессии.

Учитывая стойкий характер иммунологических нарушений вследс-твие опухолевой иммуносупрессии и невозможности эрадикации причи-ны вторичного иммунодефицита для контроля со стороны организма над персистирующей эндогенной стрептококковой инфекцией и пролонги-рования ремиссии рецидивирующего рожистого воспаления, нами было предложено включить в лечение рожи иммуномодулятор Ликопид.

Традиционные средства включали этиотропную антибактериальную терапию, которая применялась у всех больных. Назначался бензилпени-циллин по 500 тыс.ед в/м каждые 4 часа в течение 10 суток. В основной группе больные дополнительно получали иммуномодулятор Ликопид по 1 мг 2 раза в день в течение 10 дней.

Клинический анализ показал, что больные основной группы на 5-7 день от начала лечения отмечали улучшение общего самочувствия, нормали-зацию температуры, уменьшение интоксикации. У этих больных, раньше, чем в группе сравнения исчезали кожная эритема и геморрагии, а также локальные болезненные ощущения (табл. 1).

51. . , . . , . .

Таблица 1. Клиническая динамика стрептококковой инфекции на фоне лечения (на 7-й день болезни)

Клинический признакОсновная группа

(n=39)Контроль

(n=54)Абс. % Абс. %

Улучшение самочувствия 31* 79,5 21 38,9Нормализация температуры 25* 64,1 17 31,5Уменьшение интоксикации 31* 79,5 21 38,9Исчезновение отека в очаге поражения 33* 84,6 24 44,4

Исчезновение болезненности кожи 27* 69,2 16 29,6

Исчезновение эритемы 29* 74,4 19 35,2Примечание: *Р<0,001 – достоверные различия в сравнении с показателями контрольной группы.

Иммунологическое обследование проводилось на 7-10 день после окон-чания курса иммунотропной терапии (на 18-21 день от начала болезни). Анализ иммунограмм у женщин, получавших Ликопид, выявил положи-тельную динамику. Наблюдалось отсутствие признаков острого инфекци-онного процесса, отмечались положительные тенденции в Т-клеточном звене иммунной системы: увеличение числа Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хел-перов (CD4+), возрастание иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+).

Регистрировалось достоверное повышение функциональной активнос-ти нейтрофилов: фагоцитарный индекс увеличился на 20,5% (с 66% до 83%, Р<0,02); появился резервный бактерицидный потенциал у нейтрофилов (по результатам HCT-теста).

В иммунограммах больных контрольной группы того же периода также наблюдалось исчезновение признаков острого инфекционно-воспалитель-ного заболевания: снизился уровень мелкомолекулярных ЦИК и процент нейтрофилов, генерирующих активные радикалы кислорода (спонтанный НСТ-тест), но изменения носили не достоверный характер. Сохранялись количественное снижение показателей Т-клеточного звена иммунитета, признаки угнетения фагоцитоза и бактерицидной функции нейтрофилов.

52

Таким образом, несмотря на положительную клиническую динамику в обеих группах более выраженная клинико-иммунологическая эффектив-ность наблюдалась у женщин основной группы, которые в комплексной терапии рецидива стрептококковой инфекции получали Ликопид. Незна-чительная положительная иммунологическая динамика в результате сти-хания воспалительного процесса у женщин контрольной группы, получав-ших только антибактериальную терапию, свидетельствовала об отсутствии стойкой клинической ремиссии «дремлющей» стрептококковой инфекции.

В целом, проведенный клинико-иммунологический анализ показал, что включение иммунотропных препаратов в комплексное лечение рецидиви-рующей рожистой инфекции улучшает клинические результаты, но, тем не менее, не приводит к существенным иммунологическим изменениям, которые могли бы служить основой профилактики рожистого воспаления у больных распространенным раком молочной железы. Данное заключе-ние, подтвержденное результатами иммунологического обследования, явилось обоснованием целесообразности назначения повторных курсов иммунотерапии для адекватной профилактики рецидивов рожистой ин-фекции у данного контингента онкологических больных.

В соответствии с задачами исследования 20 женщинам основной груп-пы, через 1 месяц после окончания лечебного курса иммунотерапии, был назначен Ликопид для профилактики рецидивов рожистой инфекции (1 таблетка 10 мг, сублингвально один раз в день, в течение 10 дней).

Группу сравнения составили женщины контрольной группы, не по-лучавшие ранее иммунотропных средств, а также часть женщин (n=19) основной группы, которые получили только лечебный курс Ликопида на фоне рожистого воспаления.

Оценка клинического состояния больных проводилась в течение всего времени приема иммунотропных препаратов. Иммунный статус оценива-ли на 10-14 день после завершения профилактического курса иммуноте-рапии.

Анализ клинического состояния больных показал, что на фоне профи-лактического курса лечения Ликопидом более половины женщин (55,0%) отмечали улучшение общего самочувствия, повышение физической ак-тивности, уменьшение явлений интоксикации. В этот период случаев ин-фекционных заболеваний у пациенток данной группы не наблюдалось.

53. . , . . , . .

Исследование иммунного статуса больных, получивших профилак-тический курс лечения Ликопидом, выявило положительную динамику. У части женщин (45,0%) увеличилось абсолютное и относительное число Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-хелперов (CD4+) до нижней границы вариабель-ных значений нормы; восстановился баланс иммунорегуляторных субпо-пуляций Т-лимфоцитов. У всех пациенток в сравнении с показателями контрольной группы достоверно увеличился фагоцитарный индекс ней-трофилов (до 83±5,1%, Р<0,01) и резервный бактерицидный потенциал. Снизился уровень мелкомолекулярных ЦИК (108±21 опт.ед.).

У женщин, получивших только 1 (лечебный) курс иммунотерапии Ли-копидом (n=19), на момент исследования положительная динамика прояв-лялась менее отчетливо. В сравнении с показателями больных, прошедших профилактический курс отмечались более низкие значения фагоцитарно-го индекса нейтрофилов (76±4,3%) и их микробоцидной активности (сти-мулированный НСТ-тест: 22±3,1%), а также повышенная концентрация мелкомолекулярных ЦИК (149±24 опт.ед).

В контрольной группе женщин, не получавших Ликопид, иммуноло-гический мониторинг за период исследования положительных тенденций не выявил. Сохранялись тенденции к лейко- (5060±320 кл/мкл) и лимфо-пении (1680±188 кл/мкл), уменьшению общего количества Т-лимфоцитов (1002±140 кл/мкл). Наблюдалось снижение абсолютного (564±84 кл/мкл) и относительного (28,1±1,8%) значений Т-хелперов и низкий показатель имму-норегуляторного индекса (1,2±0,09), угнетение нейтрофильного фагоцитоза (фагоцитарный индекс: 63±4,1%, P<0,01) и отсутствие резервного литическо-го потенциала по результатам спонтанного и стимулированного НСТ-теста.

Таким образом, иммунологическое обследование женщин сравнивае-мых групп на 10-14 день после окончания профилактического курса им-мунотерапии выявило существенное улучшение показателей иммунного статуса у пациенток, прошедших 2 курса иммунотерапии Ликопидом (ле-чебный и профилактический).

После завершения паллиативного лечения у всех больных планирова-лось катамнестическое наблюдение в течение 4-6 месяцев. Этот срок был определен, исходя из средней длительности безрецидивного периода рожи у больных распространенным раком молочной железы, который, по на-шим данным, составил 1,2 месяца.

54

В контрольной группе катамнестические данные были получены у 51 женщины (94,4%). Из них в течение указанного периода рецидив рожи на-блюдался у 19 человек (37,3%). У части больных регистрировалось по 2, реже 3 рецидива, всего в этой группе было отмечено 28 случаев рожи (54,9%).

В основной группе (n=39) рецидив рожи был выявлен у 7 человек (17,9%; Р<0,05). Причем распределение рецидивов у больных, прошед-ших только лечебный курс иммунотерапии, отличалось от женщин, по-лучавших повторно Ликопид во время профилактического курса. Так, из 19 человек, которым назначался только лечебный курс Ликопида, рецидив рожи возник у 4 женщин (21,1%), при этом у двух больных за указанный период наблюдалось 2 рецидива. В целом, на всю группу количество реци-дивов составило 6 случаев (31,6%).

Из 20 человек, прошедших профилактический курс лечения Лико-пидом, рецидив наблюдался у 3 больных (15,0%), что было достоверно (Р<0,05) меньше, чем в контрольной группе. У двух из них рецидив возник дважды, что в целом на группу составило 5 рецидивов рожистой инфек-ции (25,0%, Р<0,02).

Таким образом, катамнестическое наблюдение выявило достоверное снижение случаев рецидивов рожистой инфекции у больных распростра-ненным раком молочной железы, получавших в комплексе паллиативного лечения повторные курсы иммуномодулятора Ликопида.

Выводы:

1. У больных раком молочной железы на стадии прогрессирования опухо-левого процесса формируется иммунодефицитное состояние, являюще-еся предрасполагающим фактором для возникновения инфекционных осложнений.

2. Рецидивирующее течение рожи у больных распространенным раком мо-лочной железы характеризуется умеренной воспалительной реакцией и признаками гипореактивности системного иммунитета. Иммуносуп-рессия в патогенезе рецидивирующей рожи проявляется значительным угнетением Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+) и функциональной активности нейтрофильных фагоцитов.

55. . , . . , . .

3. Применение Ликопида в комплексной терапии рожистого воспаления и последующей профилактике рецидивов стрептококковой инфекции приводит к достоверному снижению частоты эпизодов рожи и сопро-вождается положительной динамикой иммунологических показателей.

Литература[1] Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Смолянская А.З. Инфекционные осложнения

в онкологической клинике // Практическая онкология. - 2001. - № 1. - С. 18-20.[2] Черкасов В.Л. Иммунопатологические аспекты патогенеза рожи // Тезисы

материалов 3-го Съезда врачей инфекционистов в г. Суздале, сентябрь 1992 г. - Киров, 1992. - Т. 2. - С. 267-270.

[3] Черкасов В.Л. Рожа. // М.: Медицина, 1986.

56

КОМПЛЕКСНАЯ ИММУНОКОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ В ПРОЦЕССЕ ЛУЧЕВОГО И КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ЭНДОМЕТРИЯ

M.Г. Венедиктова, И.К. Румянцева, М.Л. Демидова, Н.В. Галимская, М.В. ЗинченкоОбластной онкологический диспансер, Тверь, Россия

Введение

Известно, что при злокачественных опухолях женской половой сферы отмечаются признаки вторичного иммунного дефицита, которые проявляются снижением функции вилочковой железы,

относительной и абсолютной Т-лимфопенией, появлением в циркуляции незрелых Т-клеток, нарушением баланса субпопуляций Т-лимфоцитов, угнетением реакций бластной трансформации лимфоцитов, угнетени-ем процессов миграции макрофагов, изменением содержания основных классов иммуноглобулинов. С увеличением стадии опухолевого процесса нарастают и углубляются нарушения иммунитета. На этом основании в последние годы интенсивно разрабатываются методы иммунологическо-го сопровождения лечения злокачественных новообразований опухолей женской половой сферы. Применение иммунокорригирующих средств при злокачественных опухолях позволяет улучшить клиническое состоя-ние больных, снизить выраженность цитопении при проведении лучевой терапии, уменьшить риск развития метастазов, провести требуемое коли-чество курсов полихимиотерапии, повысить чувствительность опухолевых клеток к химиотерапевтическим средствам и к лучевой терапии [1, 3, 4]. С 80-х годов в онкологии, в том числе в онкогинекологии, применяется так-

57M. .

тивин. Этот препарат представляет собой комплекс полипептидных фрак-ций, выделенных из вилочковой железы крупного рогатого скота. Такти-вин нормализует количественные и функциональные показатели Т-звена иммунитета, стимулирует продукцию лимфокинов [5]. Одним из новых отечественных иммуномодуляторов перспективных для применения в он-кологической практике является ликопид – представляющий собой фраг-мент клеточной стенки бактерий. Ликопид обладает иммуномодулиру-ющим действием. Он увеличивает активность фагоцитов, стимулирует синтез специфических антител и цитокинов (интерлейкинов, фактора не-кроза опухолей, интерферонов и колониестимулирующих факторов). Кро-ме того, широкое распространение в клинике иммунодефицитов получил виферон – комбинированный препарат, выпускаемый в свечах per rectum, в состав которого входит человеческий рекомбинантный интерферон-а2.

Целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение эф-фективности комбинаций тактивина или ликопида с вифероном в качес-тве средств иммунологического сопровождения сочетанного лучевого и комплексного лечения больных аденокарциномой эндометрия.

Материалы и методыОбследовано 96 пациенток с аденокарциномой эндометрия, находив-

шихся на лечении в Тверском областном клиническом онкологическом диспансере. Средний возраст обследованных женщин составил 53,6±1,3 года. Диагноз подтверждался морфологически, стадия процесса устанав-ливалась на основе классификации TNM и отечественной классификации рака тела матки (1985). Больным проводилось сочетанное лучевое или ком-бинированное лечение. Хирургическое лечение в зависимости от стадии заболевания включало простую или расширенную экстирпацию матки с придатками. В послеоперационном периоде больным IB, IС, II, IIIА стадии проводили сочетанную лучевую терапию. При метастатическом пораже-нии яичников дополнительно назначали до 4 курсов противоопухолевой терапии по схеме САР с интервалами в 3 недели. Пациенткам с аденокар-циномой эндометрия IIIB стадии или с противопоказаниями к хирурги-ческому лечению (сопутствующая патология), проводили паллиативное

58

лечение, включающее сочетанно-лучевую и химио-гормонотерапию. Все пациентки были разделены на 3 группы.

Больные первой группы с 12-го дня послеоперационного периода по-лучали ликопид перорально в дозе 10 мг в сутки в течение 20 дней и вифе-рон-2 по 500000 ME ректально 2 раза в день 20 дней, а у пациенток с IIIB стадией аналогичная терапия начиналась с момента проведения лучевой терапии. Пациенткам второй группы в те же сроки назначали тактивин внутримышечно по 1 мл 10 дней, виферон назначался аналогичным кур-сом. Больным третьей группы проводили стандартное лечение без имму-нологического сопровождения.

Исследование иммунного статуса проводили до начала лечения и после завершения лучевой терапии. Осуществляли определение уровня имму-ноглобулинов, подсчет числа популяций лимфоцитов (CD3+, СD4+, CD8+, CD19+), оценку активности фагоцитоза, интерферонового статуса.

Результаты и обсуждениеБыло выявлено, что при использовании стандартной схемы терапии

аденокарциномы эндометрия без иммунологического сопровождения у пациенток отмечались существенные изменения иммунного статуса, сви-детельствующие о наличии вторичного иммунодефицита, выраженность которого зависела от стадии опухолевого процесса (табл. 1 и 2, контроль). Так, общее число лимфоцитов в крови пациенток, не получавших иммуно-корректоров, было достоверно ниже (р<0,05), чем у гинекологически здо-ровых женщин и пациенток с аденокарциномой эндометрия, получавших иммуномодуляторы. Наиболее выраженное уменьшение числа лимфоци-тов отмечалось при распространенных формах опухолевого процесса. Од-новременно отмечено стойкое снижение уровня В-лимфоцитов (CD19+), Т-лимфоцитов (CD3+) и их популяций (CD4+, CD8+), уменьшение коэф-фициента CD4+/CD8+. Кроме того, у пациенток выявлялось существен-ное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, о чем свидетель-ствовало достоверное уменьшение коэффициента фагоцитарного числа. Включение ликопида + виферона и тактивина + виферона в схему лечений злокачественных новообразований эндометрия оказывало корригирую-

59M. .

щее влияние на состояние иммунитета (табл. 1 и 2). Так, при проведении комплексного лечения аденокарциномы эндометрия с использованием иммунологического сопровождения не происходило значительного угне-тения лимфопоэза, эритропоэза, гранулоцито-моноцитопоэза. Содержа-ние CD3+, CD4+ и CD8+ в крови больных, получавших ликопид + виферон и тактивин + виферон, было существенно выше, чем у пациенток, которым не проводилась иммунокорригирующая терапия. Одновременно отмече-но, что иммуномодуляторы способствовали увеличению сниженного при аденокарциноме хелперного коэффициента CD4+/CD8+. Причем у больных с I стадией процесса этот показатель восстанавливался полностью. Имму-номодуляторы препятствовали снижению уровня В-лимфоцитов особен-но на поздних стадиях опухолевого процесса, наибольший эффект в этом отношении оказывал ликопид в комбинации с вифероном.

Обнаружено, что в крови пациенток, получавших ликопид с виферо-ном, отмечалось увеличение содержания в крови IgM по сравнению с их уровнем у больных, не получавших иммуномодуляторы, тактивин был менее эффективен. Концентрации IgG и IgA в крови женщин группы на-блюдения достоверно не отличались от их значений в группе контроля. Оба препарата оказывали стимулирующее влияние на фагоцитарную ак-тивность нейтрофилов, которое отмечалось у пациенток при всех стадиях опухолевого процесса, и было наиболее выраженным у больных, получав-ших ликопид.

Одновременно было отмечено, что включение ликопида с вифероном и тактивина с вифероном в комплексную терапию аденокарциномы эндо-метрия существенно улучшало качество жизни пациенток и не оказывало негативных побочных эффектов. Например, явления общей вегетативной лучевой реакции (снижение аппетита, головная боль, тошнота, общая сла-бость, недомогание и субфебрильная лихорадка) у пациенток, не получав-ших иммунокорригирующую терапию, отмечались в 37% случаев, тогда как у больных, получавших ликопид и тактивин, эти явления наблюдались соответственно у 23% и 25% пациенток. Кроме того, было отмечено неко-торое уменьшение частоты и тяжести лучевых реакций со стороны моче-вого пузыря, которые проявлялись развитием абактериальных циститов, с 29,7% при проведении лечения по стандартной методике, до 23% при при-менении ликопида с вифероном и до 19,8% при использовании тактивина

60

Таблица 1. Влияние комбинаций ликопид + виферон и тактивин + виферон на содержание лимфоцитов в крови больных аденокарциномой эндометрия

Группы наблюдения IA IB IC II IIIA IIIBЛимфоциты, 109 кл/л

Контроль 1,5±0,1 1,4±0,1 1,2±0,1 1,0±0,1 0,9±0,1 0,7±0,1Ликопид + виферон 2,5±0,3* 2,3±0,2* 2,0±0,2* 1,7±0,2* 1,5±0,2* 1,3±0,1*Тактивин +виферон 2,0±0,2* 1,9±0,2 1,7±0,2* 1,5±0,2* 1,3±0,1* 1,2±0,1*

Т-лимфоциты (CD3+), %Контроль 49,1±4,5 43,0±3,7 40,3±3,3 38,0±3,7 33,0±3,2 27,4±4,1Ликопид + виферон 69,3±6,7* 65,1±6,5* 63,0±6,3* 56,0±5,6* 51,2±5,0* 49,0±5,0*Тактивин + виферон 64,0±6,4* 62,2±6,2* 60,1±6,0* 55,3±5,5* 52,1±5,2* 49,0±4,9*

Т-хелперы (CD4+), %Контроль 30,0±2,9 28,1±2,3 27,0±2,2 25,2±1,9 22,0±2,5 18,0±1,6Ликопид + виферон 45,7±4,0* 43,2±4,1* 42,6±4,0* 37,4±3,7* 35,3±3,5* 33,1±3,3*Тактивин + виферон 39,1±3,9 37,4±3,7 36,0±3,6* 33,0±3,3* 31,2±3,0* 30,1±3,0*

Т-эффекторы (CD8+), %Контроль 19,0±1,9 15,0±1,3 13,1±1,1 13,0±0,6 11,2±0,7 19,0±1,3Ликопид + виферон 24,1±2,5* 22,3±2,2* 21,2±2,0* 19,9±1,9* 16,8±1,6* 16,9±1,5*Тактивин + виферон 25,3±2,5 25,0±2,5* 24,1±2,4* 22,4±2,2* 21,1±2,0* 19,0±2,0*

В-лимфоциты (CD19+), %Контроль 13,0±1,1 12,0±1,2 12,0±1,5 10,0±1,1 9,0±0,7 7,0±0,5Ликопид + виферон 18,6±1,8* 16,5±1,6* 16,1±1,6* 15,3±1,5* 14,1±1,4* 14,0±1,4*Тактивин + виферон 16,1±1,6 15,0±1,5 14,3±1,4 13,1±1,3 12,4±1,2* 12,3±1,2*

Примечание: (*) – различие с контролем (больные аденокарциномой, не получавшие иммунокоррекции) достоверно (р<0,05).

с вифероном в качестве средств сопроводительной терапии. Частота ран-них лучевых реакций со стороны желудка и кишечника при использова-нии стандартной схемы терапии без иммунокорректоров составила 47%; у пациенток, получавших ликопид + виферон и тактивин + виферон, эти осложнения регистрировались соответственно в 31% и 34% случаев.

61M. .

Таблица 2. Влияние комбинаций ликопид + виферон и тактивин + виферон на иммунный статус больных аденокарциномой эндометрия

Группы наблюдения IA IB IC II IIIA IIIBФагоцитарное число

Контроль 0,7±0,1 0,6±0,06 0,5±0,05 0,6±0,06 0,5±0,05 0,6±0,06Ликопид +вифeрон 1,9*±0,2* 1,9±0,2* 1,8±0,2* 1,8±0,2* 1,6±0,2* 1,5±0,2*Тактивин +виферон 1,48±0,1* 1,44±0,1* 1,40±0,1* 1,37±0,1* 1,29±0,1* 1,23±0,1*

НСТ-тест, %Контроль 30,0±2,9 33,0±3,2 38,0±4,1 41,0±4,7 47,0±3,7 53,0±5,1Ликопид +виферон 19,0±1,9* 21,0±2,0* 24,0±2,3* 28,0±2,8* 37,0±3,7* 39,0±3,9*Тактивин +виферон 24,0±2,5* 28,0±2,5 33,0±3,0 36,0±3,5 38,0±3,5 43,0±4,0*

IgА, мкМКонтроль 20,5±2,1 17,5±1,8 17,3±1,5 15,9±1,9 15,1±1,5 14,8±1,5Ликопид + виферон 19,7±1,9 19,1±1,9 18,0±1,9 16,0±1,5 15,0±1,5 15,0±1,5Тактивин + виферон 21,0±2,0 21,0±2,0 19,0±1,9 16,0±1,5 15,0±1,5 14,0±1,3

IgМ, мкМКонтроль 1,3±0,1 1,2±0,1 1,2±0,3 1,0±0,1 0,8±0,07 0,7±0,08Ликопид + виферон 1,9±0,2* 1,7±0,1* 1,6±0,1 1,6±0,1* 1,5±0,1* 1,4±0,1*Тактивин + виферон 1,8±0,2* 1,6±0,2 1,6±0,2 1,4±0,3 1,2±0,1* 1,2±0,1*

IgG, мкМКонтроль 85,7±8,3 83,9±8,1 85,5±3,9 86,3±7,5 85,3±5,5 83,5±8,7Ликопид + виферон 96,0±9,1 94,0±9,4 93,0±9,3 90,0±9,3 87,0±8,7 85,0±8,5Тактивин + виферон 94,0±9,4 91,0±9,0 91,0±9,0 87,0±8,7 84,0±8,1 84,0±8,1

ЦИК, %Контроль 90,0±3,7 87,0±2,4 85,0±2,5 83,0±1,5 78,0±3,2 78,0±3,1Ликопид + виферон 93,0±4,1 91,0±3,1 90,0±3,0 90,0±2,0* 88,0±2,1* 87,0±3,3*Тактивин + виферон 91,0±4,0 90,0±3,1 90,0±4,1 87,0±2,5 86,0±4,5 86,0±3,5*

Примечание: (*) – различие с контролем (больные аденокарциномой, не получавшие иммунокоррекции) достоверно (р<0,05).

62

Уменьшение частоты и тяжести лучевых реакций при включении им-мунокорректоров в схему лечения больных играло ведущую роль в соблю-дении графика проведения лучевой терапии. Дополнительно было отмече-но, что во время проведения комплексного лечения, включавшего в себя хирургический, лучевой и химио-гормональный компоненты, на фоне применения ликопида с вифероном сдвиги биохимических показателей крови были минимальными или не выходили за пределы физиологических норм, что, вероятно, свидетельствует о наличии у комбинации препаратов гепатопротекторных свойств.

Обращает на себя внимание и тот факт, что при динамическом наблю-дении у больных аденокарциномой эндометрия, получавших иммуноло-гическое сопровождение ликопидом совместно с вифероном, выявлено достоверное уменьшение частоты ОРВИ по сравнению с заболеваемостью пациенток, не получавших иммунокоррекции. Вместе с тем у больных груп-пы наблюдения не выявлено ни одного случая опоясывающего герпеса, тог-да как в контроле частота тяжелых случаев этой инфекции составила 3%.

Таким образом, применение иммунокорригирующих средств на фоне базисной терапии позволило не только уменьшить выраженность иммуно-дефицита, но и добиться повышения качества жизни пациенток, провести лучевую терапию без перерыва и в полном объеме, уменьшив частоту и вы-раженность лучевых осложнений. Было выявлено, что новый отечественный иммуностимулятор ликопид по своей эффективности в качестве средства иммунологического сопровождения сочетанно-лучевого и комплексного лечения злокачественных новообразований женской половой сферы пре-восходит тактивин. Оптимальным является проведение курсов иммунокор-ригирующей терапии ликопидом и вифероном у больных аденокарциномой эндометрия во время лучевой терапии и в дальнейшем каждые 4 месяца.

Выводы1. У больных адснокарциномой эндометрия отмечается уменьшение

содержания в крови лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+), снижение коэффициента CD4+/CD8+, угнетение фагоцитарной активности ней-трофилов. Включение комбинации ликопида или тактивина с виферо-ном в комплексную терапию аденокарциномы эндометрия уменьшает выраженность этих нарушений.

63M. .

2. Комбинация ликопид + виферон в качестве средства иммунологическо-го сопровождения комплексного лечения аденокарциномы эндометрия достоверно улучшает качество жизни пациенток, уменьшает частоту и тяжесть лучевых осложнений, превосходя по активности комбинацию тактивин + виферон.

3. При применении ликопида с вифероном у больных аденокарциномой эндометрия с различными стадиями опухолевого процесса не выявлено негативных побочных эффектов.

Литература[1] Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л., Максимов С.Я. Новые подходы

к лечению гинекологического рака. Санкт-Петербург: Гиппократ, 1993 - 223 с.[2] Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш. и др. Применение индук-

тора интерферона амиксина в лечении хронического респираторного хламиди-оза. Москва, 1999, - 8 с.

[3] Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачес-твенных новообразованиях. Москва: Медицина, 1999 - 135 с.

[4] Столярова И.Д. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической прак-тике. Санкт-Петербург: СОТИС, 1999 - 169 с.

[5] Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Отечественные иммунотропные средства последнего поколения и стратегия их применения. Лечащий врач, 1998. - N4. - С. 46-51

64

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НОВОГОИММУНОМОДУЛЯТОРА ЛИКОПИД (ГМДП)ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ ШЕЙКИ МАТКИ

Б.В. Пинегин, Г.Н. Минкина, Л.А. Агикова, О.Г. Харлова, Л.В. Бугаев, Т.М. АндроноваМосковский медицинский стоматологический институт им. Н.А. Семашко

В последнее время основной концепцией рака шейки матки яв-ляется вирусная гипотеза этиологии и патогенеза предраковых состояний, центральное место в которой занимает вирус папил-

ломы человека (ВПЧ) [4, 8, 9]. Особую актуальность проблеме придает ши-рокое распространение папилломавирусной инфекции (ВПЧ-инфекции) шейки матки среди женщин фертильного возраста, сопровождающееся ростом воспалительных заболеваний верхнего генитального тракта, бес-плодия, невынашивания и внутриутробного инфицирования плода [7].

Традиционно использующиеся при этом заболевании методы ради-кальной терапии (крио- и лазеродеструкция) недостаточно эффектив-ны – процент рецидивов колеблется, по сводным данным литературы, от 15 до 50 [5, 10].

В последнее время была убедительно показана роль иммунных механиз-мов в возникновении и развитии ВПЧ-инфекции. Установлено, что ВПЧ-инфекция сопровождается глубокой супрессией местного иммунитета, иг-рающего главную роль в защите организма человека от этого заболевания [2, 6]. В связи с этим нами в качестве лекарственного препарата для лечения больных ВПЧ-инфекцией было предложено новое соединение, обладающее иммуномодулирующей активностью, – ГМДП (Ликопид). Предварительные исследования показали высокую эффективность терапии Ликопидом в ком-

65. .

плексе с лазеродеструкцией при лечении ВПЧ-инфекции [1, 3]. В дальней-шем была разработана новая схема моноиммунотерапии (без лазеродеструк-ции), с ожидаемым стойким клиническим и иммунологическим эффектом.

Цель данной работы заключалась в оценке двойным слепым методом эффективности моноиммунотерапии Ликопидом больных ВПЧ-инфекци-ей шейки матки.

Методика исследованийИсследование проводили двойным слепым методом. Использовали

внешне неразличимые таблетки, содержащие 10 мг Ликопида или плацебо, приготовленные в Институте биоорганической химии им. М.М. Шемяки-на и Ю.А. Овчинникова РАН.

В исследование были включены 30 женщин в возрасте от 20 до 30 лет с по-ражением шейки матки ВПЧ. У всех больных обнаружен койлоцитоз разной степени выраженности (важнейший морфологический признак ВПЧ-инфек-ции), у 3 больных – койлоцитоз в сочетании с дисплазией. У всех пациенток при кольпоскопии выявлен атипичный эпителий (уксусно-белый эпителий, мозаика, пунктация, лейкоплакия и их сочетания). В исследование не были включены пациентки с нарушениями функций печени, почек, а также паци-ентки, получавшие иммунотерапию в течение предшествующих 6 мес.

Больные одной группы (15 женщин) получали Ликопид. Больные дру-гой группы (15 женщин) – плацебо. Терапию проводили 3 курсами по 6 дней с 2-недельным интервалом между ними. Доза препарата составляла 10 мг в день. До приема препарата и по окончании курса терапии (56-58-й день) проводили клиническое обследование пациенток, включавшее в себя гинекологическое обследование, кольпоскопию, цито- и гистологическое исследование прицельно взятых биоптатов шейки матки, клинический анализ крови, иммунологическое исследование крови (экспрессия различ-ных антигенов на лимфоцитах, классы иммуноглобулинов), иммунологи-ческое исследование слизи цервикального канала (общий белок, классы иммуноглобулинов, наличие антител к различным микроорганизмам).

Полученные данные обрабатывали методом вариационной статисти-ки, с вычислением коэффициента парных корреляций и коэффициента Стьюдента.

66

Таблица 1. Результаты лечения больных через 58 дней после начала приема препаратов

ЭффективностьБольные,

получавшиеЛикопид

Больные,получавшие

плацебоНет эффекта 4 7Незначительный эффект 4 7Неполное выздоровление 1 1Полное выздоровление 6 0

Результаты и обсуждениеСводные результаты лечения больных представлены в табл. 1. В груп-

пе больных, получавших Ликопид, у 6 (40%) пациенток наблюдалось пол-ное выздоровление (исчезновение атипического эпителия), у 5 (33,3%) – положительная клиническая динамика в виде уменьшения площади поражения и степени выраженности рельефа патологического процесса, состояние остальных 4 (26,7%) больных осталось без изменения. По дан-ным морфологического исследования у 40% пациенток, получавших Ли-копид, отмечена абсолютная эффективность лечения (исчезновение кой-лоцитоза), у 6,7% – регрессия койлоцитоза от выраженного до легкого, у 12,3% – регрессия койлоцитоза от умеренного до легкого, у 13,3% – рег-рессия от дисплазии до легкого койлоцитоза, у 26,7% больных динами-ки не наблюдалось. Положительные клинические изменения у больных, получавших Ликопид, по сравнению с больными, получавшими плацебо, были достоверными (p = 0, 015).

Никаких побочных эффектов действия препарата у больных не на-блюдалось.

Необходимо отметить зависимость результатов лечения Ликопидом от ряда факторов (табл. 2). При сравнении 2 групп больных с различным эф-фектом терапии Ликопидом – полностью выздоровевших и больных с неиз-менившимся состоянием – установлено, что терапия Ликопидом оказалась абсолютно эффективной у больных с небольшой длительностью основного заболевания и практически не имеющих сопутствующих заболеваний,

67. .

Таблица 2. Сравнение групп больных с разными результатами лечения Ликопидом

Характеристика больныхРезультаты лечения

полное выздоровление

отсутствиеэффекта

Общее число больных 6 4

Наличие сопутствующих заболеваний 1 4

Длительность заболевания:до 1 годаот 1 года до 3 лет

51 4

Наличие рецидивов (число больных) 1 4

Площадь поражения шейки матки %:до 2525-50>50

613

Степень выраженности койлоцитоза:легкаяумереннаявыраженная

6

3

Дисплазия 1

с впервые установленным диагнозом ВПЧ-инфекции, с незначительной площадью поражения шейки матки (до 25-30%), умеренно выраженной рельефностью, с морфологически легким койлоцитозом. Терапия Лико-пидом оказалась менее эффективной у больных с различными сопутс-твующими заболеваниями, с длительностью заболевания более года, с частыми рецидивами (ранее им проводилась крио- и лазеродеструкция). У этих больных площадь поражения шейки матки составляла более 25-30%, был койлоцитоз морфологически выраженный, в 1 случае – в со-четании с дисплазией.

Таким образом, моноиммунотерапия Ликопидом была особенно эф-фективной на начальных стадиях клинического развития ВПЧ-инфекции.

68

Таблица 3. Уровни иммуноглобулинов (в мг %) в цервикальной слизи больных до и после лечения (среднее значение +/- доверительный интервал)

Класс им-муногло булинов

Больные, получавшие плацебо

Больные, получавшиеЛикопид

до лечения послелечения до лечения после

леченияА 20 150 ±16 980 8587 ±2835 2828 ±1308 5979 ±2334

slgА 128 ±60,3 262 ±106,7 53,5 ±11,1 54,8 ±74,6

М 528 ±150,4 368 ±83,8 169 ±52,5 335 ± 106,5

С 383 ±102,7 708 ±586,7 107 ±20,9 152 ±23,0

D 28,6±14,3 83,4±44,0 6,20±4,90 26,4±16,4

Е 14,1±13,3 2,85±0,74 3,54±2,63 12,0±11,1Примечание: мг % – отношение количества иммуноглобулинов (в мкг) к количест ву общего белка (в г) в цервикальной слизи.

Мы провели изучение иммунного статуса больных до и после лечения Ликопидом и плацебо – оценивали субпопуляции T-лимфоцитов (CD4, CD5, CD8, CD16, CD25, HLA-DR, иммунореактивный индекс – ИРИ) и уровни IgA, slgA, IgM, IgD, IgE, IgG в слизи цервикального канала. У больных, получавших Ликопид, отмечено достоверное увеличение уров-ня СD8-субпопуляции T-лимфоцитов (с 21,7±1,8 до 28,6±1,7%), тогда как в группе пациенток, получавших плацебо, этот показатель не изменился. Как известно, CD8-cyбпoпуляция T-лимфоцитов играет важнейшую роль в защите организма от вирусных инфекций. Изменения содержания дру-гих популяций T-лимфоцитов не наблюдалось.

У больных, получавших плацебо, динамических изменений иммуноло-гического статуса не выявлено. При исследовании слизи цервикального канала у больных ВПЧ-инфекцией установлено положительное лияние Ликопида на местный иммунитет. Как видно из табл. 3, у пациенток, по-лучавших Ликопид, отмечалось достоверное при 90% уровне значимости увеличение уровней IgM и IgG в цервикальной слизи.

69. .

Таким образом, с учетом полученных данных предлагается следующая схема лечения Ликопидом в зависимости от тяжести состояния больных ВПЧ-инфекцией шейки матки:1. Больные с площадью поражения до 25-30% и легким койлоцитозом: мо-

ноиммунотерапия Ликопидом – 3 цикла по 10 мг в день в течение 6 дней с 14-дневным интервалом.

2. Больные с площадью поражения более 30% умеренным или выражен-ным койлоцитозом и дисплазией: в качестве I этапа – иммунотерапия по схеме, приведенной выше, затем через 6 мес. – иммунотерапия в сочета-нии с лазеродеструкцией.

Выводы

1. Ликопид проявил выраженную клиническую эффективность при лече-нии больных с ВПЧ-инфекцией. Исследование проведено двойным сле-пым методом, и, в этих условиях, эффективность Ликопида статистичес-ки значимо отличалась от эффективности плацебо.

2. Положительный клинический эффект у больных, получавших Ликопид, сопровождался изменениями иммунного статуса – происходило досто-верное увеличение уровня CD8-субпопуляции T-лимфоцитов и уровней IgM и IgG в цервикальной слизи.

3. В результате проведенного исследования предложены 2 схемы терапии Ликопидом больных с разной степенью тяжести ВПЧ-инфекции.

Литература[1] Манухин И.Б., Минкина Г.И., Сапрыкина О.А., Багирова М.Ш. // Актуальные

вопросы клинической медицины – М., 1993. с. 42-47.[2] Медведев Б.И., Долгушина В.Ф. // Акуш. и гин. 1993. №4. с. 7-9.[3] Сапрыкина О.А. Состояние местного иммунитета и его коррекция с фоновыми

и предраковыми заболеваниями шейки матки в сочетании с папилломавирус-ной инфекцией. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – М., 1994.

[4] Цукерман Б.Г., Горелов Г.В., Новикова Е.Г. // Сов. мед. 1988. №8. с. 33-37.[5] Шахматов М.П., Дмитриев Л.В., Герасимова А.Д. // Акуш. и гин. 1989. №4. с.

43–45.

70

КЛИНИКО−ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕАСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЛИКОПИДАВ КОМПЛЕКСНОМ КОНСЕРВАТИВНОМЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МИОМОЙ МАТКИ

А.Л. Тихомиров, А.И. ХольновГосударственный медико-стоматологический университет, Москва, Россия

Инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза –один из факторов, участвующих в развитии миомы матки. У большинства больных с миомой матки, по данным анамнеза,

часто развиваются воспалительные заболевания гениталий. Традиционная антибактериальная терапия не всегда достаточно эффективна, поскольку, с одной стороны, эти заболевания часто сопровождаются угнетением им-мунитета [1], с другой – возбудители приобретают резистентность к анти-биотикам, возрастает их вирулентность, патогенность и способность дли-тельно существовать в окружающей среде. В связи с этим в последние годы возрос интерес к методам комплексного антибактериального и иммуноло-гического воздействия. Клиническими и экспериментальными исследова-ниями доказана взаимосвязь нейроэндокринной и иммуной систем. Учас-тие гипоталамуса в регуляции иммуногенеза и функции репродуктивной системы, непосредственное влияние гонадотропных и стероидных, в том числе половых, гормонов на функциональную активность иммуноком-петентных клеток определяют неизбежность иммунных нарушений при развитии дисгормональной гиперплазии матки [1]. Проведенные исследо-вания гормона гипоталамуса гонадолиберина (GnRH) показывают, что он обладает иммуномодулирующими свойствами.

Результаты многочисленных исследований состояния иммунитета и неспецифических факторов защиты у больных с миомой матки про-тиворечивы. Ряд авторов отмечает торможение активности T-лимфо-цитарной системы, играющей значительную роль в противоопухолевой

71. . , . .

защите организма [2]. Есть и противоположные данные, указывающие на отсутствие существенных изменений количества T-лимфоцитов или даже на его увеличение [3], что не исключает возможности вторичного иммунодефицита.

Гуморальный иммунитет изучен по показателям В-лимфоцитов, им-муноглобулинов (Ig) классов А, М, G, по титру противотканевых антител к АГ матки, яичников и маточных труб. Отмечено как нормальное, так и пониженное количество В-клеток, дисфункция в синтезе иммуноглобули-нов, высокие титры противоорганных антител. Повышенные титры ауто-антител к матке выявлены у больных на раннем этапе заболевания [4]. Из-вестно, что существует конкурентная связь между продукцией IgG и IgM. Цитотоксические IgM тормозят развитие опухоли, тогда как IgG ослабляют противоопухолевые реакции лимфоцитов, усиливают рост новообразова-ний. Следовательно, выявленные нарушения спектра Ig предполагают воз-можное участие IgG в развитии клинических проявлений миомы матки. На фоне дисиммуноглобулинемии у больных с давностью миомы свыше 5 лет наблюдается снижение абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов. Активность системы комплемента у больных миомой матки, по данным С.И. Зудиковой [4], не изменена и не связана с давностью обна-ружения миомы, размерами миоматозных узлов и клиническими особен-ностями заболевания.

Задача данного исследования – изучение изменений иммунного ста-туса у больных с миомой матки на фоне терапии иммуномодулятором Ликопид.

Клиническое исследование было проведено на 2 группах больных 27-42 лет с миомами без сопутствующей экстрагенитальной патологии (по 10 чел.). В обеих группах миоматозные узлы варьировали от 2,5 до 5 см в диаметре, их количество было от 2 до 3. Всем пациенткам проводили ан-тигормональную терапию неместраном – по 1 капс. (2,5 мг гестринона) 2 раза в неделю. Больным основной группы через 3 мес. после начала лече-ния была добавлена комплексная антибактериальная и иммуностимули-рующая терапия, которая включала в себя: тиберал – по 1 табл. (500 мг) после еды в течение 5 дн.; офлоксин-200 – по 1 табл. (200 мг) за 40 мин. до еды в течение 10 дн.; Ликопид – по 10 мг 1 раз в день за 30 мин. до еды в течение 10 дней.

72

Таблица 1. Динамика регресса миоматозных узлов

ПоказательОсновная группа Контрольная группа

Долечения

Через6 мес.

Долечения

Через6 мес.

Средний объем лейомиом/миомы 24,4 7,8 25,2 14,4

Динамика регресса, % – 68 – 57

Больным основной группы до и через 14 дн. после начала приема Лико-пида проводили иммунологические исследования крови, аспирационного секрета из полости матки. Ультразвуковая оценка размеров миоматозных узлов осуществлялась до начала антигормональной терапии и через 3 мес. после ее проведения. Ультразвуковое исследование выполняли на аппарате ультразвуковой диагностической системы «SA-600» (Корея), использова-ли конвексный датчик 3,5 мГц. Диаметр миоматозных узлов измерялся в 3 проекциях с дальнейшим вычислением среднеарифметического показате-ля. Объем лейомиомы рассчитывали по формуле:

167pD3 = V,

где D – диаметр миоматозного узла; V – объем миоматозного узла.

Иммунологическое исследование крови включало определение фаго-цитарной активности нейтрофилов по поглощению St. aureus. Гемолити-ческую активность системы комплемента (СК), 2-го и 3-го компонентов СК (С2 и С3) оценивали с помощью метода кинетического титрования. Концентрацию 4-го компонента (С4), С3c-фрагмента СК и IgA, IgG, IgM определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини; мелких, крупных и средних циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) – с по-мощью 6,3 и 4% ПЭГа соответственно.

73. . , . .

Таблица 2. Динамика показателей системы комплемента на фоне лечения Ликопидом

Показатель Доноры До лечения После леченияАктивность СК 6,5 ±1,5 2,4 ±1,4 5,1 ±0,9С2 250±50 164±80 248±100С3 100±10 82,5 ±30 121,6 ±66С4 16 ±5,5 9,5 ±4,0 11,8±6С3с 112±42 77,9 ±40 77,9 ±40

Результаты и обсуждениеВ основной группе больных клинический эффект был на 11% лучше,

чем в контрольной, что свидетельствует о целесообразности применения сочетанной консервативной терапии миомы матки (табл. 1).

У больных с миомой матки наблюдалось значительное снижение гемо-литической активности СК, связанное с недостаточностью компонентов классического пути С2 и С4 (табл. 2). Одновременно с этим уменьшалась активность С3, что может свидетельствовать об истощении альтернатив-ного пути СК. Однако концентрация С3с-фрагмента, показателя альтерна-тивной активности СК, была в пределах нормы. Итак, у больных с миомой матки наблюдается истощение СК по классическому пути.

При анализе нейтрофильного звена иммунной системы у женщин с миомой матки выявлена нейтропения с незначительным палочкоядер-ным сдвигом и снижением фагоцитарной функции нейтрофилов. Фун-кциональная активность нейтрофилов по всем показателям (за исклю-чением адгезии) была снижена или практически отсутствовала. Адгезия нейтрофилов была значительно повышена. При изучении гуморально-го звена иммунной системы (табл. 3) было установлено, что у женщин, страдающих миомой матки, отмечается значительная недостаточность IgA, что соответствует данным литературы [3]. Менее выраженной была недостаточность IgG, а уровни IgM, мелких и средних ЦИК соответство-вали норме. В нескольких случаях незначительно повышенными были только крупные ЦИК.

74

Таблица 3. Состояние нейтрофильного и гуморального звена иммунной системы до и после лечения Ликопидом

Показатели Доноры До лечения После леченияЛейкоциты, x106/л 6500 ±250,0 4200 ±1000 5040 ±1100

Нейтрофилы, x106/л 3500 ±500 2360,9 ±800 3286,6 ±900

Сегментоядерные,% 59,5 ±12,5 52,7±11 57,4 ±6

Палочкоядерные,% 3,5 ±2,5 9,4 ±2,9 5,4 ±1,4

Фагоцитарный индекс 75±5 39,4 ±20 51,6 ±15

IgA 2,5 ±0,4 1,57 ±0,6 2,36 ±0,7

IgG 13±1,0 10,9 ±4,0 12,6 ±6,0

IgМ 1,5 ±0,2 1,54 ±0,6 2,32 ±1,0

Анализ уровня Ig в маточном секрете показал, что у больных была по-вышена концентрация IgG и IgM, что может свидетельствовать о наличии очага хронического воспалительного процесса. Уровень активности СК, по результатам исследований, проведенных после терапии Ликопидом, по-вышался в 2 и более раза, одновременно с этим увеличивалась активность С2, С3 и концентрация С4. Концентрация С3с не изменялась, что свиде-тельствует об отсутствии влияния Ликопида на альтернативный путь СК. Содержание IgG и IgA нормализировалось, IgM – повышалось, что можно объяснить активацией противоинфекционного иммунитета.

Анализ влияния Ликопида на результаты терапии показал, что препа-рат повышает фагоцитарную и снижает функциональную активность ней-трофилов. Снижение показателей функциональной активности нейтрофи-лов крови и маточного секрета (за исключением адгезии) свидетельствует об активации противовоспалительного иммунитета, выбросе фермента в очаг воспаления.

Таким образом, включение иммуномодулятора Ликопид в комплекс консервативного лечения миомы матки значительно повысило эффектив-ность последнего.

75. . , . .

Литература[1] Запорожан A.M. Перспектива развития иммунологических исследований при

гиперпластических процессах репродуктивной системы // Акушерство и гине-кология. 1984. Ks П. с. 16-20.

[2] О возможных причинах нарушения репродуктивной системы у больных ми-омой матки. Репродуктивная функция больных миомой матки: Сб. науч. тр. / Л.В. Адамян, М.Л. Алексеева, С.И. Андикян, И.Г. Торганова. М., 1984.

[3] Ицекзон A.M. Клинико-морфологическая и иммуноцитохимическая характе-ристика больных миомой матки: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Самарканд, 1986.

[4] Зудикова С.И. Роль нейрогуморальных нарушений в развитии миомы матки и принципы патогенетической терапии заболевания. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. 1990.

76

МЕДИЦИНСКИЕ ПОКАЗАНИЯИ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙВЕРХНИХ И НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ(трахеиты, бронхиты, пневмонии и др.)стадии обострения

1 мг, по 1–2 табл. х 1 раз/сут. под язык — 10 дней(1–2 упак. по 1 мг на курс)

при затяжной, вялотекущейи часто рецидивирующей инфекции

10 мг по 1 табл. х 1 раз/сут. внутрь — 10 дней(1 упак. по 10 мг на курс)

ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА И ОРВИсезонная профилактика(2 раза в год: начало осени, середина зимы)

1 мг, по 1 табл. х 3 раза/сут. под язык — 10 дней(3 упак. по 1 мг на курс)

стадия продромы1 мг, по 2 табл. х 3 раза/сут. под язык — 10 дней(в разгар заболевания, при высокой температуре,не принимается!)

для профилактики бактериальных осложнений1 мг, по 1 табл. х 3 раза/сут. под язык — 10 дней(при отсутствии осложнений) (3 упак. по 1 мг на курс);1 мг, по 2 табл. х 3 раза/сут. под язык — 10 дней(при наличии осложнений) (6 упак. по 1 мг на курс).

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕРПЕСАгерпетический кератит

10 мг, по 1 табл. х 2 раза/сут. внутрь — 2 курса по 3 дняс интервалом в 3 дня (2 упак. по 10 мг на курс)герпетический стоматитлегкая степень тяжести, 1 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут.под язык — 10 дней (1 упак. по 1 мг на курс)средняя степень тяжести, 10 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут.внутрь — 10 дней (1 упак. по 10 мг на курс)тяжелое течение, 10 мг, по 1 табл. х 2 раз/сут.внутрь — 10 дней (2 упак. по 10 мг на курс)

77

при другой локализации (легкие формы)1 мг, по 2 табл. х 3 раза/сут. под язык — 6 дней(4 упак. по 1 мг на курс)

при тяжелых формах10 мг, по 1 табл. х 1–2 раза/сут. внутрь — 6 дней(1–2 упак. по 10 мг на курс).

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИпри легких формах

1 мг, по 2 табл. х 2–3 раза/сут. под язык — 10 дней(4–6 упак. по 1 мг на курс)

при гепато-лиенальном синдроме10 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут. внутрь — 10 дней(1 упак. по 10 мг на курс)

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОРАЖЕНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКАпри формах, не требующих хирургического лечения

10 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут.внутрь — 3 курса по 7 днейс интервалом в 14 дней(2 упак. по 10 мг на курс)

при тяжелых формах(с 8-го дня после операции) 10 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут.внутрь — 10 дней(1 упак. по 10 мг на курс).

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАГИНОЗОВ10 мг, по 1–2 табл. х 1 раз/сут. внутрь —10-20 дней (1-4 упак. по 10 мг на курс)

ПРИ НАРУШЕНИЯХ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ В ПЕРИОД РЕАБИЛИТАЦИИ

1 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут. под язык —10 дней (1 упак. по 1 мг на курс).

ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ ЛЕГКИХинфильтративная и фиброзно-кавернозная формы

10 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут. под язык — 3 циклапо 6-7 дней с интервалами по 2 недели(2 упак. по 10 мг на курс).

78

ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙв предоперационном периоде

1 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут. под язык — 10 дней(1 упак. по 1 мг на курс).

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНЫХ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХОСЛОЖНЕНИЙлегкой степени

1 мг, по 2 табл. х 2–3 раза/сут. под язык — 10 дней(4–6 упак. по 1 мг на курс)

тяжелой степени10 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут. внутрь — 10 дней(1 упак. по 10 мг на курс).

ПРИ ДЛИТЕЛЬНО НЕЗАЖИВАЮЩИХ РАНАХ ЛЮБОГОПРОИСХОЖДЕНИЯ, ТРОФИЧЕСКИХ ЯЗВАХ

применяется в сочетании с местной или системнойантибактериальной и симптоматической терапией

при малой площади поражения1 мг, по 2 табл. х 1–2 раза/сут. под язык — 10 дней(2–4 упак. по 1 мг на курс)

при большой площади поражения10 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут. внутрь — 10 дней(1 упак. по 10 мг на курс).

ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

10 мг, 1 табл. х 1 раз/сут. внутрь — 7 дней,повторные курсы с интервалом в 2 недели.Рекомендуется 2–3 курса.

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНИЧКОВЫХ ПОРАЖЕНИЙ КОЖИлегкой степени

1 мг, по 2 табл. х 2–3 раза/сут. под язык — 10 дней(4–6 упак. по 1 мг на курс)

тяжелой степени10 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут. внутрь — 10 дней(1 упак. по 10 мг на курс).

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСОРИАЗАпри умеренной распространенности поражения

10 мг, по 1 табл. х 2 раз/сут. внутрь — 10 дней,затем по 1 табл. х 2 раза/сут. через день — еще 10 дней(3 упак. по 10 мг на курс)

79

при длительном течении и обширном поражении10 мг, по 1 табл. х 2 раза/сут. внутрь — 20 дней(4 упак. по 10 мг на курс).

ПРИМЕНЕНИЕ В СТОМАТОЛОГИИпри острых одонтогенных периоститах

1 мг, по 1 табл. х 2 раз/сут. под язык — 7-10 дней(2 упак. по 1 мг на курс)

при красном плоском лишае10 мг, по 1 табл. х 2 раз/сут. внутрь — 10 дней(2 упак. по 10 мг на курс)

при кандидозах полости рта10 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут. внутрь — 10-14 дней(1–2 упак. по 10 мг на курс)

при дисбактериозе полости ртапри I–II степ, тяжести; 1 мг, по 1 табл. х 2 раз/сут —под язык — 14 днейпри III–IV степ, тяжести; 1 мг, по 1 табл. х 2 раз/сут —под язык — 14–20 дн.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИИдля лечения хронических инфекций верхнихи нижних дыхательных путей

1 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут. внутрь — 10 дней(1 упак. по 1 мг на курс)

для лечения гнойничкового поражения кожи1 мг, по 1 табл. х 1 раз/сут. внутрь — 10 дней(1 упак. по 1 мг на курс)

для лечения герпетических инфекций1 мг. по 1 табл. х 3 раза/сут. внутрь — 10 дней(3 упак. по 1 мг на курс)

для лечения хронических вирусных гепатитов В и С1 мг, по 1 табл. х 3 раза/сут. внутрь — 20 дней(6 упак. по 1 мг на курс)

для лечения затяжных инфекций у новорожденных(пневмония, бронхит, энтероколит, сепсис и др.)

1 мг, по 1/2 табл. х 2 раза/сут. внутрь — 10 дней(1 упак. по 1 мг на курс)

80

Ликопид разрешен к клиническому применению в России, Армении, рес-публике Беларусь, Молдове, Казахстане (идет регистрация на Украине и в Азербайджане). Разрешение на медицинское применение Ликопида утверж-дено приказом министерства здравоохранения и медицинской промышлен-ности Российской Федерации № 221 от 20 июля 1995 г. (Рег. уд. № 95/211/4).

Препарат Ликопид выпускается в таблетках по 10 шт. в блистере в двух дозировках – 1 мг и 10 мг.

Производство ГМДП и реализацию Ликопида осуществляет ЗАО «Пеп-тек» на базе Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук.

ЗАО «ПЕПТЕК»Россия, 117997, г. Москва,ул. Миклухо-Маклая, 16/10 ИБХ РАНТел./факс: (495) 330-74-56, 429-80-10, 429-77-40,e-mail: zao-peptek@mtu-net.ru,www.peptek.ru, www.likopid.ru.