7/22/2019 1324 anexa 6_8732_6705

1/12

ANEXA 6

GHID PENTRU DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL

CANCERULUI TIROIDIAN MEDULARIntroducere

Cancerul medular reprezint 5-10% dintre cancerele tiroidiene. Evoluiaacestora poate oscila ntre forme lente care evolueaz muli ani pn la formeagresive cu mortalitate mare.

80% dintre cancerele medulare sunt sporadice, iar 20% se datoreaz uneiuniti gene-like a protooncogenei ret.

Formule ereditare pot fi izolate sau parte a neoplaziilor endocrine multipleNEM tip 2 A sau 2 B.

CMT este o neoplazie a celulelor C secretante de calcitonin originare din

creasta neural.Definiia 1: prezena CMT Feo i HPTH asociate mutaiei gene-like pt ret.Pentru cei cu o singur manifestare se impune identificarea bolii la ani membri aifamiliei. Mutaie 609, 611, 618, 620, 634.

Definiia 2:CMT familial: varianta a MEN 2 A n care MTC este singuramanifestare (se va demonstra absena Feo, HPTH n 2 sau mai multe generaii)sau prezena mutaiei ret pentru FMTC n familie. Mutaii 609, 611, 618, 620,768, 804.

Definiia 3: MEN 2 b: CMT habitus marfanoid, ganglionarea malign a buzelori intestinului, are mutaia ret. MEN 2 b este cea mai agresiv form de MENconcretizat prin apariia bolii la vrste tinere. 50% au mutaii de novo. Vrsta

medie de apariie a CMT este 10 ani. Cea mai frecvent mutaie 918 (scan 16)95%, rar mutaie 883.

DiagnosticAfeciunea sporadic apare n decadele 5-6 ale vieii sub forma unui nodul

tiroidian solitar n formele sporadice, uneori multiplu n formule ereditare.Localizare lor este frecvent posterioar genernd fenomene de compresiune

disfonie, disfagie, dispnee.adenopatiile sunt prezente la 35-50%.Calcitonina produs de tumor poate produce flush-uri i pierdere n greutate.Membrii familiei subiecilor cu mutaie ret au anse de 50% de a dezvolta

neoplazia. Dac poart mutaia ansa de 100% de a dezvolta boala n cursulvieii.Boala ereditar tinde s apar la vrste mai tinere, are caracter multifocal i

cu localizare bilateral. Evaluarea ultrasonografic a tiroidei pune n evidennodulul i prezena adenopatiilor.

Diagnosticul se stabilete frecvent prin FNB, care aduce amiloid stromal iabsena celulelor foliculare.

1

7/22/2019 1324 anexa 6_8732_6705

2/12

Este util determinarea calcitoninei n lichidul de splare a acului de punciesau practicarea tehnicilor de imunohistochimie pe celulele din purtat.

Histologic MTC este format din cuiburi de celule uniforme i depozite deamiloid n strom.

Hiperplazia celulelor C se definete prin mai mult de 6 celule C pe folicul

sau mai mult de 50 celule C pe cmpul microscopic.Determinarea calcitoninei este util. n majoritatea cazurilor depete 100pg/ml i se coreleaz cu volumul tumoral.

La o calcitonin peste 40-50 pg/ml se poate atepta prezena metastazelorganglionare.

Metastazele la distan sunt asociate cu cretere a calcitoninei de peste 150pg/ml, frecvent peste 1000 pg/ml.

Antigenul carcio-embrionar este un marker important pozitiv n peste 50%dintre subieci.

CMT familial

20% din cazuri sunt ereditare.n MEN 2 A CMT este n 95% din cazuri multifocal i bilateral. Apariia boliieste la adultul tnr.

Feocromocitomul apare n 50% din cazuri. Este multifocal i asociat cuhiperplazia medularei.

Diagnosticul de feocromocitom se stabilete prin determinarea:- metanefrinelor plasmatice- metanefrinelor urinare- catecolaminelor urinare.Cnd feocromocitomul este identificat se apreciaz naintea CMT.HPTH apare n 20-35% din cazuri i poate fi pus n eviden prin

determinarea calciului i PTH.HPTH poate fi determinat de hiperplazii care afecteaz predominant osuprarenal fiind tratat chirurgical ca un adenom PTH.

Alte asociaii cu MEN 2 A:- lichen amigloidosis- boala Hirschprung- mortalitatea n MEN 2 A este dat de CMT.MEN 2 BCMT#100% se dezvolt n copilrie i este extrem de agresiv i rar sunt

curabili.Feocromocitom 50%.

Ganglionaromatoza difuz a buzelor, limbii, pleoapelor i tract intestinal.CMT familial se dezvolt ca unic entitate. Definiie strict: nu trebuie sexiste feocromocitom i/sau HPTH n > 10 purttori i ali membri ai familiei.Trebuie s fie afectai dup 50 de ani.

Testarea geneticRet cr 10q11.2 i codific un receptor trazinkinaza transmembranar. O

singur unitate poate determina transformarea malign (pentru co ret este oproteinogen).

2

7/22/2019 1324 anexa 6_8732_6705

3/12

Mutaia apare la > 80% dintre pacieni.nainte de testarea genetic pacientul trebuie s beneficieze de sfat genetic i

detalii asupra riscului i beneficiilor testrii.Dac mutaia ret este identificat se trece la sfatul genetic privind ceilali

membri ai familiei.

Mutaiile sunt clasificate n trei nivele funcie de agresivitatea CMT carerezult.

Clasificarea TNM pentru CMTT0 Fr evidena tumorii primareT1 F 2 cm limitat la glanda tiroid T1a 1 cm, T1b 1-2 cmT2 T > 2 cm 4 cm la dimensiunile cele mai mari limitat la tiroidT3 T > 4 cm diametrul cel mai mare sau orice alt tumor cu invazie minim

n esutul peritiroidian (ret n esutul peritoroidian sau nivelul sterno-tiroidian)T4a tumor de orice dimensiuni care se extinde n afara tiroidei i

ncadreaz laringele, traheea, esofagul sau recurentul

T4b tumor care invadeaz fia prevertebral i/sau vasele mediastinaleGanglioni (N)Ganglionii regionali sunt n compartimentul central, latero-cervical sau nmediastinul superiorNx ganglionii originali nu pot fi verificaiN0 fr metastaze ganglionareN1 metastaze n ganglionii regionaliN1a metastaze la nivelul VI (pretraheale, paratraheale, prelaringeal,ganglioni Delfieni)N1b metastaze uni sau bilaterale sau centro-laterale cervicale n

mediastinul superior.Metastaze la distan (M)Mx nu pot fi verificateM0 fr metastaze la distanM1 metastaze la distan

StadializareStadiul I T1N0M0Stadiul II T2N0M0Stadiul III T3N0M0, T1N1qM0, T2N1AM0, T3N1Qm0Stadiul IV a T4a, N0, M0, T4aN1a, M0, T1N1bM0, T2N1bM0, T3N1bm0Stadiul IV b T4b orice N, M0Stadiul IV c orice T, orice N, M1

Riscul de agresivitate a mutaiilor retMutaii ale ret asociate cu CMT care determin fenotipul mai mult sau mai

puin agresiv al tumorii

3

7/22/2019 1324 anexa 6_8732_6705

4/12

ATA (American Thyroid Association)ATA Nivel D (cel mai agresiv) coduri 883, 918, apariia : vrsta tnr,agresivitate nalt, metastaze precoce, mortalitate crescut

ATA Nivel C coduri 634, CMT agresivATA Nivel B - coduri 609, 611, 618, 620, 630

ATA Nivel A coduri 768, 790, 791, 804, 891.Detectarea i tratamentul CMT n MEN 2 i CMT familial nainte de

stadiul clinic manifest

Rolul testrii genetice pentru retDiagosticul diferenial ntre CMT sporadic i cel ereditarRecomandri:Cazuri n care se practic testarea genetic ret:- pacieni cu hiperplazii celulare MTC, MEN 2- ganglionaromatoza intestinal-

toi cei cu istoric familial de MEN 2 sau FMTC i la risc pentru ereditateautosomal dominant- pacienii cu lichen planus amiloidosis i prurit n zona superioar central

a spatelui- cnd mutaia ret a fost identificat ntr-o familie se va afla posibilitatea

testrii mutaiei ret pentru toate rudele de gradul 1 i aceasta trebuieefectuat nainte de vrsta recomandat pentru tiroidectomie profilactivori de cte ori este posibil.

Pentru testarea genetic este necesar dotarea cu reactivi i personalspecializat a cel puin unui centru naional la care s se poat adresatoate cazurile de CMT pentru testare, terapia putnd fi efectuat n orice

centru care dispune de o echip complex: endocrinolog - chirurg cuexperin n domeniuChirurgia profilacticElimin organul potenial afectat nainte ca boala s fie evident.Recomandri:Cazuri n care se practic i momentul n care se practic tiroidectomia

profilactic.

- copii cu mutaii de nivel D tiroidectomie ct mai repede posibil, n primulan de via

- copii purttori ai mutaiei ATA nivel C se va practica tiroidectomie

profilactic pn la 5 ani- pentru copii purttori ai mutaiilor ATA nivel A i B tiroidectomia se vaefectua dup 5 ani, bazat pe nivelul bazal i stimulat al calcitoninei,ultrasonografie anual negativ, istoric familial de forme mai puinagresive i n funcie de preferinele familiei. Se poate recomandatiroidectomia profilactic pentru ATA nivel B de 5 ani

- nainte de efectuarea tiroidectomiei profilactice se va efectuadeterminarea calcitoninei bazale, stimulate i ultrasonografie cervical

4

7/22/2019 1324 anexa 6_8732_6705

5/12

- dac tiroidectomia profilactic este ntrziat peste 5 ani se practic anualdeterminarea calcitoninei bazale i stimulate i ultrasonografie cervical

- la copii peste 6 luni orice leziune tiroidian > 5 mm, adenopatie saucalcitonin > 40 pg/ml sugereaz posibilitatea unei afectri extinse iimpune evaluare extensiv

- tiroidectomia profilactic impune o echip experimentat i maximatenie la prezervarea paratiroidelor.

Testrile genetice se vor efectua cu strict pstrare a confidenialitii icaracterului privat al informaiei.- la purttorii mutaiei ret aflai la vrsta fertil se va efectua consiliere

genetic asupra diagnosticului prenatal sau nainte de implantare- n familiile n care exist cazuri clinice pentru MEN 2 A, 2 B sau FMTC

chiar dac analiza genetic repetat a ret este negativ se va efectuascreening la 1-3 ani, periodic pentru MTC (calcitonina), feo (metanefrineplasmatice, urinare) i HPTH (calciu seric).

Screeningul pentru feocromocitomRecomandri:Testarea biochimic pentru feocromocitom (catecolamine plasmatice,

metanefrine plasmatice i urinare) se va practica n urmtoarele situaii:- cnd exist semne ale excesului de catecolamine sau mas suprarenaldetectabil- testarea se va face anual de la 8 ani la cei cu MEN 2 B (coduri 630, 634) ide la 20 ani la cei cu MEN 2 A- testarea se va efectua nainte de o sarcin planificat sau ct mai repedeposibil pentru o sarcin aprut neplanificat.

Screeningul pentru hiperparatiroidismRecomand\ri:

Screeningul pentru HPTH prin determinarea calciului total i ionizat (PTH) se va face de la 8 ani la purttorii unitii ret la coduri 630, 634 i dup20 de ani la cei cu MEN 2 A.

Tratamentul HPTH n MEN 2Se recomand rezecia tuturor paratiroidelor i implantarea uneia n

zona .sternocleidomastoidianului sau a antebraului.

Diagnosticul i tratamentul CMT clinic manifestRecomandri:- Detectarea se efectueaz prin:

- ultrasonografie- puncie cu ac subire- determinarea calcitoninei i CEA- determinarea calcitoninei n lichidul de splare a acului

dup puncie

5

7/22/2019 1324 anexa 6_8732_6705

6/12

- imunohistochimie pentru calcitonin pe frotiurile depuncie

- Determinarea de rutin a calcitoninei la toi subiecii cu noduli tiroidienipoate detecta CMT n 0,40% (1/200-1/300)

- nivelul bazal al calcitoninei > 20-100 pg/ml i stimulat .

100-500 pg/ml identific subiecii cu MTC- Alte investigaii preoperatorii la subieci cu suspiciune biologic saucitologic de MTCRecomandri:- evaluarea preoperatorie la subieci cu MTC include:

- screening pentru feocromocitom- calcitonina bazal i stimulat- CEA- calciu total, ionizat- testarea pentru ret

- la subieci cu suspiciunea de feocromocitom (pe baza determinrilorplasmatice i urinare se va practica CT/RMN suprarenal)- feocromocitomul se va rezeca nainte de intervenia pentru CMT.

Tratament (vezi algoritmurile 1,2,3,4.)Tratamentul CMT diagnosticatTratament minim tiroidectomie total i disecia ganglionilor din

compartimentul central al gtului.Dac tumora > 1 cm se practic disecia lanului ganglionar ipsilat.Disecia bilateral: tumori bilaterale i adenopatii extensive de partea

afectat.

90% din cei cu tumori palpabile au metastaze ggl n compartimentul central algtului.Disecia presupune ridicarea esuturilor ganglionilor i esutul celular din

compartimentul VI care se ntinde de la stern la hioid.Limfadectomia sect.VI impune disecia complet a laringelui pe toat

lungimea i disecia paratiroidei.Disecia lateral a gtului trebuie s in cont de faptul c metastazele ggl

ipsilaterale sunt prezente n 14-80% i cele contralaterale in 19-49%.La tumori peste 1 cm se recomand de rutin disecia bilateral a gtului.

Supravegherea postoperatorie

- 2-3 luni : calcitonina, CEACalcitonina nedetectabil - determinare anual.Cnd crete calcitonina US poate detecta metastazele ganglionare.Prognostic : 75-85% 10 ani

Nu au meta 95,6%Cu meta originale 75,5%Meta la distan - 13%.

6

7/22/2019 1324 anexa 6_8732_6705

7/12

Boala recurent/persistent.Calcitonina crescut - recurent sau metastaze. Se ia n consideraie riscul

reinterveniei.Chirurgia de reducere a masei tumorale poate fi util.Beneficiul reinterveniei este major cu condiia s nu existe metastaze la

distan.Detectarea metastazelor. CT, PET-FDG, MIBI scan.Iradierea extern la subiecii cu risc nalt reduce riscul recidivelor dar efectul

este n dezbatere.

Terapia sistemicChimioterapia convenional (doxorubicina, dacarbazina, capecitobina, 5

fenoruracil).Irinotecan inhibitor de tropoizameraza 117 AA G inhibitor HSPInhibitori de tirozenkinaz - imatirib mesilat

Inhibitori receptor VEGFRet inhibitor vandatanibMotesanib difosfat inhibitor retMultikinaz VEGF, Ret, kit recept.

Alte terapii- inhibit. cii P13 K-Akt Ly 294002

7

7/22/2019 1324 anexa 6_8732_6705

8/12

ALGORITM 1

DIAGNOSTICUL {I TRATAMENTUL ~N CMT PRECLINIC DIN MEN 2

8

Prezena mutaiei retTiroida normal

Determinarea calciului, determinarea periodic a calcitoninei n MEN 2 B dup6 luni i n MEN 2 A sau FMTC dup 3 ani. Ultrasonografie periodic la toi cei

cu MEN 2 B i dup 3-5 ani la cei cu MEN 2 A sau FMTC

Fr meta ganglionare, noduli tiroidieni

< 5 mm, calcitonina < 40 pg

Da Da

Mergei laalgoritm 2

MEN 2 BATA - D

MEN 2 AFMTC

ATA C

0-1 an

Tiroidectomie total,disecia compartiment

VI, disecia altorcompartimente

ganglionare afectate

Tiroidectomie5 ani

ATA A

ATA B

Tiroidectomiedup 5 ani

7/22/2019 1324 anexa 6_8732_6705

9/12

ALGORITM 2

DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL CMT CLINIC MANIFEST N CADRULMEN 2 A

9

Suspiciune MTC, calcitonina crescut, FNB suspect

Ultrasonografie ptmetastaze ganglionare,calcitonin, calciu,metanefrine, determinarearet, CT, RMN adrenalFeo se apreciaz primul.

N0calcitonina > 400 pg/ml

N1 saucalcitonina > 400

TiroidectomieDisecia

compartiment VIganglionar

CT cervical ,pulmonar,

hepatic

M0 sau M1minim

Metastaze

TiroidectomieDisecia tuturor grupelor

ganglionare sau boala avansat- chirurgie paleativ

Chirurgie paleativ +radioterapie extins +

embolizareametastazelor

7/22/2019 1324 anexa 6_8732_6705

10/12

ALGORITM 3EVALUAREA I TRATAMENTUL POST OPERATOR AL SUBIECILOR CU

MTC

Dac s-a practicat hemitiroidectomie, calcitonin peste normal, pozitiv pentru ret,istoric de MEN, hipoplazie multifocal de celule C, metastaze la distan

da: se merge la algoritmul 2, nu: se observ sau se totalizeaz

10

Status post tiroidectomie saudup gsirea accidental a

CMT

Calcitonin bazal, ACE

Calcitonina < 150 pg/mlUlktrasonografie + tehnici

de detectie ametastazelor

Calcitonina > 150 pg/mlTehnici de detecie a

metastazeiCalcitonina

nedetectabil

Tehnici de detectare a metastazelor- CT toracic, gt, ficat- MRI pelvis i coloan- Scintigrama osoas

M0 sau M1 minim M1 extinse

Disecie ganglionar pt formeleextinse local, chirurgie paleativ

radioterapie externChirurgie paleativ

Radioterapie extern cuembolizarea metastazelor

Alte terapiiInhibitori de trozinkinaz

7/22/2019 1324 anexa 6_8732_6705

11/12

ALGORITM 4SUPRAVEGHEREA PE TERMEN LUNG A BOLNAVILOR CU MTC

11

Calcitonina seric

Status dup tiroidectomietotal

Status dup hemitiroidectomie

Calcitonina detectabil Calcitonina nedetectabil

Ultrasonografie normalCalcitonina > 150 pg/ml

Determinarea calcitoninei lafiecare 6-12 luni apoi anual

CT toracic, cervical, hepaticRMN pelvis i coloanScintigrama osoas

Calcitonina crete

Reintervenie funcie deextensia bolii

Boala identificat Boala nu seidentific

Determinarea periodic acalcitoninei cu calcularea

timpului de dublare a valorii

Ingene pentrumetastaze

Intervenie paleativfuncie de extinderea M

7/22/2019 1324 anexa 6_8732_6705

12/12

Managementul subiectilor cu CMT presupune testarea RET iinvestigaii care se efectueaz numai n centre universitare sau centre deexcelen care trebuie s dispun de investigaii citogenetice i hormonaleadecvate i de aceea subieciii descoperii cu aceast form de cancer trebuieadresai obligatoriu unor astfel de centre pentru evaluare complet i

management.ACIUNI care decurg din aplicarea unui astfel de management: instituianaional desemnat pentru coordonarea programului de tumori endocrinetrebuie s efectueze detectarea RET i a codonilor afectai. Desemnarea altorcentre de genetic molecular endocrin i alocarea fondurilor necesarereactivilor i formrii specialitilor.

Adaptat pentru Romnia dup ghidurile :

Klaas RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, Moley JF, PaciniF, Ringel MD, Schlumberger M, Wells SA Jr. Medullary Thyroid Cancer.Management Guidelines of the American Thyroid Association and the AmericamThyroid Association Guidelines Tasic Force, 2009, 6, 566-580Sippel R, Kunnimalaiyaan M, Chen H : Curent Management of Medullary ThyroidCancer. The Oncologist, 2008, 13, 539-547

12