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Cáncer de Ovario: Folatos como nueva diana terapéutica
Josep M. Del Campo
Unidad de Oncología Ginecológica y T. de Cabeza y Cuello
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona
B-2 What are the promising targets for future therapeutic approaches?
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
June 25 – 27, 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC
• The most promising targets in clinical trials are
Angiogenesis
Homologous recombination deficiency.
Folate Receptor
PI3K/mTOR
Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5
Papel de los Folatos y sus Receptores
• Las células tumorales dependen del metabolismo de los folatos: Replicación del DNA.
• Uso de antifolatos en cáncer: – Inhibidores de la Timidilato Sintetasa
• Metotrexate , 5-FU, Raltitrexed, Pemetrexed
• Los folatos utilizan dos vias: – RFC: via regular
– FR (α,β,): pobremente expresados en cel. normales
• Las células tumorales pueden desarrollar sobreexpresión RF
– FRα: sobreexpresado en diversos tipos de cáncer • C. Epiteliales 80%
• Relacionado con Estadío y subgrupos agresivos
Mecanismo de acción del RF
Expresión de Receptor Folato α/β (IHQ)
1. Low. Current Opin Chem Biol. 2009; 13:256-262
Receptor Folato y Cáncer de Ovario
• Expresión en Cáncer de Ovario
– Diana en Cáncer de Ovario
• Uso como Marcador pronóstico y predictivo de eficacia
– Selección de pacientes: Imagen
• Aplicación clínica en Cáncer de Ovario
– Datos de estudios clínicos: PRECEDENT, PROCEED
RFα: Expresión en C. Ovario
PRIMARY TUMOUR
PRIMARY vs RELAPSED
Agreement: 87.3%
RFα en C. Ovario:Estadío, Tipo H. Y Grado
STAGE
GRADE
Impacto de los FR en CAO
RFα como diana en CAO
• Anticuerpos monoclonales – Alta especificidad
– Bajos autoanticuerpos
– Farletuzumab
• Conjugados – Folato-Fármaco activo: Vintafolide
– Folato-Compuestos para imagen: Etarfolatide
• Células T – Marcar las cel. Diana para ser reconocidas por cel, T (CAR-T cells)
• Nanotecnología – Liposomas, etc.
• Virus oncolíticos
• Expresión en Cáncer de Ovario
– Diana en Cáncer de Ovario
• Uso como Marcador pronóstico y predictivo de eficacia
– Selección de pacientes: Imagen
• Aplicación clínica en Cáncer de Ovario
– Datos de estudios clínicos: PRECEDENT, PROCEED
Receptor Folato y Cáncer de Ovario
Conjugados: Aplicación clínica
Etarfolatide
Técnicas de imagen mediadas por receptor: Etarfolatide
Requirimientos para un agente para imagen nuclear
– Alta afinidad para el receptor receptor1: RA de Etarfolatide para FR: 0.92 (acido fólico: 1.0)2
– Selectividad alta: FR sobreexpresado en cáncer1
– Aclaramiento rápido en tejido sano1: t1/2= 25 minutos2
– Buena absorción para contraste1: Etarfolatide molecular weight: 746 kD2
– Util para diagnóstico y cirugía3 SPECT/ Fluorescencia
1. Sega Cancer and Metastasis Reviews 2008 27 (4) 655-664; 2. Muller. Current Pharmaceutical Design, 2012, 18(8):1058-1082 3. Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 4742-4758
Tissue Distribution of Etarfolatide and Vintafolide
M109 Tumor-bearing Mice
Utilidad de Ac. Fólico para la calidad de imagen
0.5 mg IV FA pre-injection
Target
Lesion
Ovarian Cancer Patient 1 Ovarian Cancer Patient 1
No FA pre-injection
Etarfolatide: Distribución en lesiones FR+
Lesiones FR + y -, en el mismo paciente
• Expresión en Cáncer de Ovario
– Diana en Cáncer de Ovario
• Uso como Marcador pronóstico y predictivo de eficacia
– Selección de pacientes: Imagen
• Aplicación clínica en Cáncer de Ovario
– Datos de estudios clínicos: PRECEDENT, PROCEED
Receptor Folato y Cáncer de Ovario
Aplicación clínica: Conjugados Vintafolide (EC-145)
Vlahov, Bioconjugate Chem. 2012; 23(7)1357-1369 Leamon. Int J Cancer 2007; 121:1585-1592
DAVLBH desacetylvinblastine hydrazide
Relative affinity to Folate Receptor:
0.46 (folic acid 1.0)
Rapidly cleared from circulation:
t1/2= 26 min
FR status
EC20 status was determined from Etarfolatide imaging:
– EC20 (100%) • all target lesions EC20 positive (subject score, 100%).
– EC20 (10-90%) • at least one EC20-positive lesion but not all target lesions EC20
positive (subject score, 10%-90%).
– EC20(0%) • no EC20-positive target lesions with at least one evaluable target
lesion (subject score, 0%)
– EC20 (?) • no evaluable target lesions (subject score, nonevaluable).
Vintafolide + PLD : synergism in tumor model
PRECEDENT Study
PRECEDENT: Ph II Study of PLD +/-Vintafolide in PROC
Statistical Analysis:
• Designed for 70% power for 0.68 HR for PFS analysis (OS, RR-FR scale)
• Stratification by region, line of platinum failure, baseline CA-125
• One pre-specified formal interim efficacy analysis for futility (DSMB)
• No protocol modifications following interim analysis
n= 149 patients
Platinum resistant ovarian
cancer patients (failed first
or second platinum
therapy < 6 months)
2:1
Ra
nd
om
iza
tion
Vintafolide + PLD
PLD only
EC20 Scan
Vintafolide 2.5mg TIW wks 1, 3
PLD=50 mg/m2 (IBW) every 28 days
PLD= 50 mg/m2 (IBW) every 28 days
Inclusion Criteria
• Resistant
• Prior lines: up to 2
Subgroup FR
expression % PRECEDENT
Population
FR(100%)
FR (10-90%)
FR(-)
All target lesions
At least one, but not all
target lesions
No target lesions
40.4%
38.3%
21.3%
Etarfolatide: Subgroup assignment for PRECEDENT
At least one target lesion 78.7%
PRECEDENT Primary End Point (PFS)
Response Rates
Best Response Vintafolide + PLD
(N=100) n (%)
PLD Alone (N=49) n (%)
Complete Response (CR) 1 (1.0) 1 ( 2.0)
Partial Response (PR) 17 (17.0) 5 (10.2)
Stable Disease (SD) 55 (55.0) 20 (40.8)
Progressive Disease (PD) 23 (23.0) 15 (30.6)
Not Evaluable 4 (4.0) 8 (16.3)
ORR (CR + PR) 18 (18.0) 6 (12.2) DCR (CR + PR + SD) 73 (73.0)* 26 (53.1)
*p=0.018
Progression-Free Survival: Subgroup Analysis
Vintafolide + PLD
PLD Alone
Population n PFS
(mos) n
PFS (mos)
ITT 100 5.0 49 2.7
FR (10 -100%) 48 5.7 26 1.7
FR (100%) 23 5.5 15 1.5
FR (10-90) 25 5.7 11 7.0
FR (0%) 13 3.8 7 5.4
PFS: FR-100% population
*2-sided test
Naumann et al. J Clin Oncol 2013;31: ePUB
PFS comparative
Toxicidades relevantes (Gr 3-4) •Anemia: 21% •PPS: 11.2% •Mucositis: 8.4% •Neuropatía periférica: 3.7% •Estreñimiento: 0.9%
99mTc-etarfolatide scan
Platinum resistant ovarian cancer patients (failed first or second platinum therapy
< 6 months)
1:1 Vintafolide + PLD
PLD only
Increased Probability for Success
Same Design as Phase 2
Robust Assessment of PFS (and OS)
Clinically Meaningful PFS Improvement
•Platinum resistant ovarian cancer •Same dose and schedule
•Exclude FR(0%) patients from study •Increase power for OS (85% power for HR= 0.70)
•Double-blinded •Radiologic progression only, RECIST v1.1 •Supportive blinded independent review
•Primary endpoint on FR 100% •Final PFS analysis = 98% power for HR= 0.60 •Step-down analysis for low FR thresholds
N= 600 patients
2.5mg TIW wks 1, 3
50 mg/m2 (IBW) every 28 days
PROCEED (EC-FV-06): Phase III Study Design
PROCEED (EC-FV-06): Phase III Study Design
Vintafolide: Conclusiones
• El C. de Ovario en recaida platino-resistente no tiene un tratamiento efectivo
• El beneficio de nuevas estrategias terapéuticas es limitado.
• La vía de folatos y sus receptores parecen abrir nuevas opciones en cáncer, tanto a nivel diagnóstico como terapéutico.
• Etarfolatide, surge como un posible “marcador biológico”.
• Vintafolide, NO ha demostrado incremento de PFS en esta población resistente (PRECEDENT).
• Son los derivados de la Vinca los mejores fármacos en cáncer de ovario?.
Otros Conjugados en estudio y aprobados
Futuro de la via FRa
IMGN853: Ac anti-FRa conjugado con DM4 maytansinoide, inhibidor de la tubulina
Fase-I IMGN853
Respuestas GCIG CA125 STD > 6 meses Beneficio clínico •10/24 pacientes •En T. Ginec.: 7/10
• Ovario: 5/6 • Endometrio: 2/4
Folatos como nueva diana terapéutica
Farletuzumab: Estudio negativo • Población no seleccionada
Vintafolide: Estudio negativo
• Esperando más información • Utilidad de Etarfolatide
Diana carrier adecuada
• Acción del fármaco conjugado • Uso en combinaciones
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