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„Osteoporose“
Welche Entwicklungen gibt es und welche Therapieoptionen
ergeben sich daraus?
M. BeyerPraxis für Endokrinologie Nürnberg
MB 2012
BONE-EVA-Studie 2006
Aus: http://iges.de/e1907/e3269/BONE_EVA_final_ger.pdf
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Inzidenz von Schenkelhalsfrakturen in Deutschland
1995 2000 2010 2020 2030 2040 2050
0
50000
100000
150000
200000
250000
300000
Inzid
en
teS
ch
en
kelh
als
fra
ktu
ren
Männer
Frauen
Bis 2050 wird sich die Inzidenz mehr als verdoppeln!
Quelle: Bericht über Osteoporose in der Europäischen Gemeinschaft (1999)
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Osteoporose hat eine hohe Morbidität und Mortalität
•41% der Pat. mit WK-Fraktur benötigen Hilfe1.
•20% der Pat. mit SH-Fraktur sind für den Rest des Lebens pflegebedürftig2 .
•20% der Pat. mit SH-Fraktur versterben im ersten Jahr nach Fraktur3 (Männer bis 30%).
1. Leidig Bone Min. 8:217, 19902. Dolan Osteopor. Int 8:611, 1998
3. Meyer Osteopor. Int 11:220, 2000
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Mortalität nach Schenkelhalsfraktur
Meyer H.E., et al.,Osteoporos Int 11:228-32, 2000 MB 2012
Erhöhtes Frakturrisiko bei prävalenten Wirbelkörperfrakturen
Zahl der prävalenten Wirbelkörperfrakturen# p2
RR=5.1#
RR=7.3#
>1
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Wichtige Erkenntnisse der letzten Jahre:
• Osteoporose ist eine ganz unspezifische Reaktion des Knochens auf eine Vielzahl von Störungen– Bewegungsmangel
– Baustoffmangel (Calcium, Vitamin D)
– Störung des Knochenstoffwechsels (Medikamente, Menopause, andere Hormone u.v.m.)
• Der Knochen kann sich bis ins hohe Alter an wechselnde Kräfteanpassen
MB 2012
DVO Leitlinien 2009
10-Jahres-Fraktur-Risiko > 20%
Basisdiagnostik incl.Knochendichtemessung
(DXA-Methode)
10-Jahres-Fraktur-Risiko > 30%
Spezifischemedikamentöse
Therapie
Basistherapie(Ca, Vit D, Bewegung)
MB 2012Aus: DVO Leitlinien 2009 Kurzfassung, www.dv-osteologie.org
20%iges 10-Jahres-Frakturrisiko nach DVO
MB 2012Aus: DVO Leitlinien 2009 Kurzfassung, www.dv-osteologie.org
Was folgt aus der Risikofeststellung?
• Anamnese, körperlicher Untersuchungsbefund
• Osteodensitometrie (DXA)– WS und OSH, der „schlechteste Wert“ zählt
• Erfassung von WK-Frakturen– Röntgen, nicht immer einfach zu beurteilen
• Basislabor (wenn T< -2, WK-Frakt., klin. Hinweise)– BKS, Blutbild, Ca, Phoph., alk. Ph, Krea(-clearance)
– Elektrophorese, yGT, TSH
– Fakultativ Testosteron (m), Vitamin D3
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Hyperkalzämieprim. HyperparathyreoidismusKnochenmetastasenSkelettinfiltration bei LeukämiePlasmozytomparaneoplastische Produktion von PTHrP
Hypokalzämiesek. Hyperparathyreoidismusprim. Hypoparathyreoidismus
Niereninsuffizienz
hämatologische SystemerkrankungenKollagenosenOsteomalazieHepato- / Cholangiopathie
Hyperthyreose
Calcium i. Serum
anorg. Phosphat
Alkal. Phosphatase
Kreatinin
BSG, Blutbild(Eiweiß i.U.)
Elektrophorese
TSH
„Osteoporose-Basislabor“
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Weiter geht‘s mit der „Basistherapie“
• Calcium vorwiegend durch die Ernährung (!)– Mineralwasser– Milchprodukte
• Untergewicht vermeiden• Bewegung
– Muskelaufbau, Ausdauer, Sturzprophylaxe
• Medikamentenrevision– Glitazone, Corticoide, Sedativa...
• Vitamin D– 1 Kps Dekristol/Woche (ca. 18 €/Jahr)– 3 Trpf Vigantol/die (ca. 18 €/Jahr)
Lebensstil, Ernährung,
fast kostenlos!
Aus: DVO Leitlinien 2009 Kurzfassung, www.dv-osteologie.org
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Indikationen zur „Spezifischen medikamentösen Therapie“
• Wirbelkörperfrakturen (ohne inadäquates Trauma)– Singulär oder multipel
– Keine Abhängigkeit vom Lebensalter
– Hohes Risiko für weitere Frakturen!
• Tabelle zur Abschätzung des Frakturrisikos– Nach Alter und DXA-Befund (Knochendichte)
• Zusätzliche Risikofaktoren...
Aus: DVO Leitlinien 2009 Kurzfassung, www.dv-osteologie.orgMB 2012
Aus: DVO Leitlinien 2009 Kurzfassung, www.dv-osteologie.org
Indikationen zur „Spezifischen medikamentösen Therapie“
(wenn nicht ohnehin WK-Frakturen vorliegen)
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Rasche Therapie wichtig da hohes Risiko
Einzelfraktur 2. oder 3. Grades (Höhenminderung > 25%) unabhängig von T-Score oder Alter
Multiple WK-Frakturen 1.-3. Grad und T-Score < -2.0
Mit WK-Fraktur
JaJaJaJaJa> 85> 75
JaJaJaJaNein80 – 8570 – 75
JaJaJaNeinNein75 – 8065 – 70
60 – 65
50 – 60
Frauen (Alter)
Ohne
WK-Frakturen
70 – 75
60 – 70
Männer (Alter)
Nein
Nein
-2,0 bis
-2,5
T-Score, DEXA-Werte
JaJaNeinNein
JaNeinNeinNein
< -4,0-3,5 bis
-4,0
-3,0 bis
-3,5
-2,5 bis
-3,0
Therapie-Indikationen nach DVO-Leitlinie 2009
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Franken C., Heinen, E., Jakob, F. (2002): Osteoporose Fortbildung Interaktiv. CDROM, BLÄK
Fraktur-Risiko „jenseits“ der Knochendichte
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Eine (Kurz-)Geschichte vom Knochenstoffwechsel
Darsteller:
• Abbauende Zellen (Osteoklasten)
• Aufbauende Zellen (Osteoblasten)
• „Ruhende“ Zellen (Osteozyten)
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Unser Modell:
Knochenbälkchen
OsteoblastenOsteoklasten
Osteozyten
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Es begann mit dem Knochenabbau
Knochenbälkchen
Osteoklasten
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KnochenbälkchenFunktionstüchtige Osteoklasten
BPBP
BP
BP BP
BP
BP
BP
BP
BP
BP
BP
BP
BP
BP
BP
BP
BP
BP
BP
BP
BP
Hemmung der Osteoklasten seit ca 1984
• Bisphosphonate bringen bereits arbeitende O.Kl. zur Strecke
• Sie werden danach wieder im Knochen eingelagert und warten auf die nächsten O.Kl.
MB 2012
Bisphospohonate
• Oral – schlechte Verfügbarkeit (1 – 2%)
– Wöchentliche Gabe reicht aus
– Bei empfindlicher Magen-/Darmschleimhaut und Ösophagusläsionen problematisch
• Intravenös– Bioverfügbarkeit ++, aber sehr lange Halbwertzeiten
– Vierteljährliche oder jährliche Gabe
– Deutlich teurer
– Cave Kieferoperationen?
MB 2012
Knochenbälkchen
Osteoblasten
Osteoblasten stimulieren?
• (Fluoride früher)
• Strontium (2 g abends)
• Parathormon (tgl. subcutan)
MB 2012
Strontium
• Induziert die Herstellung der Knochenmatrix
• Stimuliert die Osteoblasten
• Wird bei der Knochendichtemessung mit gemessen (als „höhere Dichte“!)
• Macht vorwiegend bei „Low turnover“ des Knochenumsatzes Sinn
MB 2012
Parathormon (tgl. s.c.)
• Stimuliert bei diskontinuierlicher Gabe die Osteoblasten (bei ständiger Überproduktion eher die Osteoklasten)
• Zulassung für 18 bis 24 Monate
• Nebenwirkungen, teuer...
• Nach wie vor Reservepräparat
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Neue Erkenntnisse seit dem Jahrtausendwechsel
MB 2012
Knochenbälkchen
Osteoblasten
Funktionstüchtige Osteoklasten
Osteoprotegerin
Osteoklastenvorstufe, noch nicht mit RANK-Ligand besetzt
RANK-Ligand
MB 2012
Knochenbälkchen
Osteoblasten
Funktionstüchtige Osteoklasten
Osteoprotegerin
Osteoklastenvorstufe, noch nicht mit RANK-Ligand besetzt
RANK-Ligand
stimuliert durch Östrogene(/Testo)
Bewegung, Calcium
vermindert durch Parathormon,
EntzündungsfaktorenCortison
vermindert durch
Östrogene
Raloxifen
Raloxifen
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Knochenbälkchen
Osteoblasten
Damit verlagerte sich das wissenschaftliche und pharmakologische
Interesse hin zum Osteoblasten
• Steuerung der Osteoklasten
• Bindeglied zu Bewegung, Medikamenten, Hormonen, Entzündungen usw.
MB 2012
Versuch der Kontrolle
• Experimentelle Gabe von Osteoprotegerin
• Problematische Kinetik
• Schwierige Dosisfindung
• Teils erhebliche Nebenwirkungen
Osteoblasten
Synthetisches Osteoprotegerin
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Knochenbälkchen
Osteoblasten
Funktionstüchtige Osteoklasten
Denosumab
Osteoklastenvorstufe, noch nicht mit RANK-Ligand besetzt
RANK-Ligand
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Denosumab (Prolia®)
• 60 mg halbjährlich subcutan
• Nach kurzer Zeit massiver Rückgang der Knochenabbau-Marker
• Seit der Einführung in Deutschland ca 50.000 Patienten, extrem wenig Nebenwirkungen
• Zurzeit 6-Jahresdaten verfügbar
• Nach dem Absetzen rascher Wiederanstieg der Osteoklastenaktivität
• Zulassung für Osteoporose-Männer geplant
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Osteozyten sind nicht langweilig!
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Osteoblasten werden zu Osteozyten
(und produzieren eine große Anzahl von den Knochenstoffwechsel beeinflussenden Substanzen)
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Reaktion der Osteozyten auf Druck und Zug am Knochen
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Bewegung
• Stimuliert die Osteozyten zur Weitergabe von Informationen an die Osteoblasten...
• Kräftigt die Muskulatur, die wiederum den Knochen bewegt (Zug und Druck) und dort den Aufbau fördert (Osteoblasten...)
• Verbessert die Koordination
MB 2012
Wegweiser zur Osteoporosetherapie?
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Patient(in) mit nachgewiesener Osteoporose
• Anamnese, Untersuchung
• Differentialdiagnostik durch Basislabor– BKS, Blutbild, Ca, Phoph., alk. Ph, Krea(-clearance)
– Elektrophorese, yGT, TSH, bei Männern Testosteron
• Differentialtherapie unter Berücksichtigung des zu erwartenden Knochenumsatzes...– Hoher Umsatz: Knochenabbau bremsen
(„antiresorptiv“)
– Niedriger Umsatz: Knochenaufbau stimulieren („formativ“)
MB 2012
Nicht nur reine Spekulation:
• Erwarteter erhöhter Umsatz:– Menopause
– Glucocorticoid-Therapie
– Immobilisation
– Oft hypogonade Männer
• Erwarteter niedriger Umsatz– Oft Männer ohne Hypogonadismus
– Oft „therapierefraktäre“ menopausale Frauen
MB 2012
high turnover
Therapie indiziert
Mann Frau
low turnover
Menopause.Sonstige Formen
Kausale Therapie ?
Antiresorptiv: BP/Denosumab Raloxifen
SonstigeRisiko
Mamma-Ca
Teriparatid
Basistherapie: Bewegung, (Nahrungs-)Calcium, Vitamin D
Fortführung der antiresorptiven Therapie
effektiv
klimakt.Beschw. ++
Östrogene
nein
ja
logische Indikation,
Zulassung in Sicht
Differentialdiagnostik immer erforderlich !
Strontiumranelat
effektiv
nein
ja
MB 2012
Spezialisten sind gefordert bei:
• Sekundären Osteoporosen– Nicht medikamentös bedingter Hypercortisolismus
Hypophyseninsuffizienz
– Hyperparathyreoidismus
– Plasmozytom
– usw.
• Therapieresistenten rezidivierenden Frakturen
• Männern mit niedrigem Knochenumsatz (häufiger als man gedacht hat)
• Männern mit ausgeprägtem Hypogonadismus (Klinefelter-Syndrom, Hypophyse?)
MB 2012
Konzept der konsequenten Suche nach sekundären Störungen
und Orientierung am Knochenumsatz
• Insgesamt ca 11.000 Knochendichtemessungen (DXA, LWS) von 1989 - 2000
• Erfassung der Patienten, die mehrfach am gleichen Gerät gemessen wurden– 2553 Frauen– 432 Männer
• Filterung derjenigen Patienten mit einem Ausgangs-T-Score < -2,5– 1397 Frauen– 300 Männer
Heinen E, Beyer M, Hellrung I, Riedner-Walter I; 44. DGE Symposium München 2000 MB 2012
Verlauf bei Frauen
Heinen E, Beyer M, Hellrung I, Riedner-Walter I; 44. DGE Symposium München 2000
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Verlauf bei Männern
Heinen E, Beyer M, Hellrung I, Riedner-Walter I; 44. DGE Symposium München 2000 MB 2012
Wer macht das Rennen bei der antiresorptiven Hemmung der
Osteoklasten?
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Vergleich Bisphosphonate -Denosumab
Bisphosphonate
• Cave Niereninsuffizienz
• Oral möglich (Vorteil?)
• Oral relativ preiswert
• Cave Magen-Darmprobleme
• Kiefernekrosen (selten!)
• Compliance bei i.v.-Gabehoch
Denosumab
• Niereninsuffizienz kein Problem
• Subcutan
• Teurer
• Keine Magen-Darmprobleme
• Kiefernekrosen (selten!)
• Compliance hoch (wegen s.c.-Applikation)
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STAND-Studie
• Vergleich der Verläufe der messbaren Knochendichte– Alendronat oral vs. Denosumab s.c.
– Unterschiedliche Skelettareale
• LWS (Corticalis 25%)
• Hüfte (Corticalis 75%)
• Distaler Radius (Corticalis 95%)
• Vorbehandlung mit Alendronat > 6 Monate
• Vorphase 1 Monat mit Alendronat, Vit D und Calcium
Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81
MB 2012
Studiengruppe
� 504 postmenopausale Frauen vorbehandelt mit Alendronat70 mg/Woche oder Äquivalentüber ≥ 6 Monate
� T-Score ≤ –2.0 und ≥ –4.0 an LWS oder Hüfte
Primärer Endpunkt
� Änderung der BMD der Hüfte(gesamt) nach 12 Monaten
Sekundäre Endpunkte� Änderung der BMD von LWS
und Radius nach 12 Monaten
� Änderung der Serum CTX-I nach 3 Monaten
Studien-Design der STAND-Studie
SCREENING
Denosumab s.c.
60 mg/halbjährl.
n = 253
Alendronate PO
70 mg /Woche
n = 251
Studien-Monate
3
RANDOMIZATION
ALN
≥ 6
MONATE
1 Monat Vor-
Phase: ALN
70 mg /Woche
+ 1000 mg Calcium
+ mindest 400 IU
vitamin D
1 6 9
Calcium und Vitamin D
12
ENDE
DER
STUDIE
ALN = Alendronat; BMD = Knochendichte;CTX-I = Type 1 C-TelopeptidKendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81.
MB 2012
LWS Hüfte 1/3 Radius
Alendronate 70 mg QW (n = 241)
Denosumab 60 mg Q6M (n = 246)
nach: Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81
BMD-Zuwachs im Vergleich zwischen Alendronat (oral)
und Denosumab bei vorbehandelten menopausalen
Frauen (STAND Studie)
*P ≤ 0.01.†P < 0.0001.
Study Month
*
†
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
0 6 12Study Month
*P < 0.05 †P < 0.01
*
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
0 6 12
*
*P = 0.0121
Study Month
*
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
2.2
2.4
0 6 12
†
Pe
rce
nt
Ch
an
ge
Fro
m B
ase
lin
e(L
ea
st S
qu
are
s M
ea
n ±
95
% C
I)
LWS(secondary endpoint)
~25% cortical
1/3 Radius (secondary endpoint)
~ 95% cortical
Hüfte (gesamt) (primary endpoint)
~ 75% cortical
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Vergleich Alendronat – Denosumab bei der „Porosität“ des corticalen Knochens• Porosität des corticalen Knochens ist messbar
durch hochauflösendes pQCT(1)
• Unabhängiger Risikofaktor für die Verminderung der Widerstandsfähigkeit des Knochens(1)
• Denosumab erzielte eine niedrigere Porositäts-entwicklung(1)
• Denosumab reduzierte die Knochenabbauparameter stärker(2)
• Denosumab erzielte einen stärkeren Dichte-zuwachs(2)
1. Boyd et al, Bone 48 Suppl. 2, 162 (2011), 2. Seeman et al, J. Bone Mineral. Res. 25(8), 1886 (2010)
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Messung mit HiRes-pQCT
Fortschreiten der Porosität
-2,892,86
5,19
-4 -2 0 2 4 6 8
Placebo ( n = 72)
Alendronat (n = 69
Denosumab (n=74)
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Kiefernekrosen bei antiresorptiverTherapie
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Einteilung in 3 Risikokategorien für BP-induzierteKieferosteonekrosen
1. Niedriges Risikoprofil (Prävalenz 0,1%)z. B. Alendronat oral oder Zoledronat 5mg/Jahr bei Osteoporose
2. Mittleres Risikoprofil (Prävalenz 1%)z. B. Zoledronat 4 mg/Halbjahr bei therapieinduzierter Osteoporose
3. Hohes Risikoprofil (Prävalenz 1-19%)z.B. Zoledronat 4 mg /Monat bei ossären Metastasen und Mult. Myelom
Prädisponierende Faktoren:
Schlechte Mundhygiene, Infektionen, Chemotherapie, Cortison, i.v.-BP, Angiogenesehemmstoffe,
AWMF-Leitlinien BP-ONJ, Stand April 2012
„Der Beginn einer notwendigen O
steoporosetherapie soll
wegen der niedrigen ONJEreignisra
te (Lo JC et al 2010 [2],
LoE III] durch die zahnärztliche Pro
phylaxe nicht
hinausgezögert werden.“
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Kiefernekrosen bei Denosumab
AWMF-Leitlinien BP-ONJ, Stand April 2012
Das „Felsenberg-Register“ in Berlin spricht bei Osteoporose-
Patienten ohne Tumorerkrankung 2011 von 1 auf ca. 13.500 Patienten unter Bisphosphonat-Therapie (mit Tumor ca. 1%)
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Problemzonen des Strontiumranelats (Protelos®)
• Rote Hand Brief Fa. Servier (2010 und 2012)– Kontraindikation Thrombose(-risiko)
– Schwere Allergien (bis zu tödlichen Verläufen eines DRESS-Syndroms)
• Arzneimittelkommission– Keine gesicherte Wirkung (bioptisch...)
– Überempfindlichkeitsreaktionen
– Teil des Knochenmassezuwachses ist durch Substanzeinlagerung erklärt (ca. 50%)
AWMF-Leitlinien BP-ONJ, Stand April 2012
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Problemzonen des Parathormons(Forsteo®, Preotact®)
• Preisdifferenz– (ca Faktor 8 – 10 zu i.v.BP oder Denosumab
• Nebenwirkungen– Blutdruckanstieg
– Hypercalcämien
– Kopfschmerzen
• Zulassung wegen nicht auszuschließender cancerogener Wirkung auf 18 bzw. 24 Monate eingeschränkt
AWMF-Leitlinien BP-ONJ, Stand April 2012 MB 2012
Kosten der heute üblichen Osteoporose-Medikamente
Preisangaben ohne Gewähr
Substanz Wirkstoff® EP EP/Jahr Jahrespreis Zulassung
Alendronat Generikum 82,00 4 328 € Männer, Frauen
Residronat Actonel® 117,00 4 468 € Männer, Frauen
Ibandronat Bonviva® oral 58,00 12 696 € Frauen
Ibandronat Bonviva® i.v. 152,00 4 608 € Frauen
Zoledronsäure Aclasta® 561,63 1 562 € Männer, Frauen
Denosumab Prolia® 318,86 2 638 €Frauen, Männer nach Androgendeprivation
Raloxifen Evista® 127,41 4,3 554 € Frauen
Strontiumranelat Protelos® 140,00 4,3 608 € Frauen
Teriparatid 20 µg Forsteo® 14,12 365 5.155 € Männer, Frauen, max 18 Monate
Parathormon 100 µg Preotact® 18,43 365 6.726 € Männer, Frauen, max 24 Monate
Pamedronsäure Aredia® dosisabhängig 250 - 1200 €Tumorerkrankungen mit Osteolysen und Hyperkalzämie
MB 2012
• Hocheffektive Maßnahmen
• Teilweise massive Eingriffe in den Knochenstoffwechsel
• Oft sehr teure Medikation
• Nur nach weiterer Diagnostik (Basislabor als Minimum) und konsequenter Basistherapie verantwortlich einsetzbar
Zu guter Letzt...
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Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
www.hormone-nbg.de
www.hormone-nbg.de