Cancerul de vezică urinară: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

J. Bellmunt1, A. Orsola2, T. Wiegel3, M. Guix1, M. De Santis4 şi V. Kataja5,6

Din partea Grupului de Lucru pentru Ghidurile ESMO*1Department of Medical Oncology, University Hospital del Mar-IMIM, Barcelona, Spania; 2Department of Urology, Vall d’Hebron University Hospital,

Barcelona, Spania; 3Department of Radio Oncology, University Hospital Ulm, Ulm, Germania; 4Zentrum fu¨r Onkologie und Ha¨matologie Kaiser Franz Josef-Spital, Wien, Austria; 5Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finlanda; 6Kuopio University Hospital, Kuopio, Finlanda

Incidenţă Se estimează că în anul 2008, în Europa, au fost

diagnosticate 110 500 de cazuri noi de cancer de vezică urinară, care au determinat 38 200 de decese prin cancer. Incidenţa standardizată în funcţie de vârstă la 100 000 de persoane-ani a fost de 26,9 în cazul bărbaţilor şi de 5,0 în cazul femeilor [1]. Incidenţa brută a cancerului vezical invaziv în Uniunea Europeană este de 19,5/100 000/an, mortalitatea este de 7,9/100 000/an; 70% dintre pacienţii cu cancer de vezică urinară au vârsta >65 de ani.

DiagnosticDiagnosticul anatomo-patologic trebuie să fie efectuat

conform clasificării Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) (Tabelul 1) pe baza unei biopsii obţinute prin rezecţia transuretrală (TUR, transurethral resection) a tumorii primare. Tumorile trebuie să fie clasificate în tumori de grad înalt şi de grad scăzut conform celor mai recente criterii OMS şi pot fi grupate concomitent conform clasificării din anul 1973 în carcinoame de grad înalt, scăzut şi intermediar [2]. 90% dintre carcinoamele de vezică urinară sunt carcinoame cu celule tranziţionale.

Stadializare şi evaluarea risculuiMajoritatea pacienţilor se prezintă cu hematurie

nedureroasă, deşi unii pacienţi se prezintă cu disurie şi, rareori, cu simptome determinate de metastaze. Majoritatea cazurilor diagnosticate de cancer vezical cu invazie musculară (80–90%) se prezintă sub formă de cancer vezical primar invaziv. Totuşi, până la 15% dintre pacienţi au un istoric de cancer de vezică urinară fără invazie musculară (NMIBC, non-muscle invasion bladder cancer), în special cazuri cu risc înalt.

Trebuie efectuate anamneză completă, examen fizic complet, hemoleucogramă, dozarea creatininei şi calcularea clearance-ului creatininei. Diagnosticul de cancer vezical este bazat pe cistoscopie şi evaluarea ţesutului rezecat. Trebuie efectuate examinarea cistoscopică şi TUR cu examinare bimanuală sub anestezie conform unui protocol standardizat. Atunci când este posibil, se recomandă rezecţia completă a întregului ţesut tumoral. Pe lângă biopsie şi determinarea numărului de tumori, trebuie să fie documentate dimensiunea şi prezenţa extensiei extravezicale sau a invaziei organelor adiacente. Ideal, baza tumorii şi marginile tumorii trebuie să fie trimise separat la anatomo-patolog pentru a se asigura prezenţa lamina propria şi a muscularei la nivelul eşantionului şi pentru a permite o stadializare corectă.

Deoarece prezenţa carcinomului in situ (CIS) asociat s-a dovedit a fi un factor de prognostic nefavorabil, trebuie efectuate biopsii din zonele eritematoase suspecte ale vezicii urinare, atunci când acestea sunt prezente, sau biopsii aleatorii de la nivelul uroteliului cu aspect normal dacă există citologie pozitivă sau un diagnostic anterior de CIS asociat. De asemenea, trebuie efectuate biopsii de la nivelul uretrei prostatice dacă tumora este localizată în regiunea trigonului sau a colului vezical sau în cazul în care nu există o tumoră vezicală, iar procedura este realizată pentru a cerceta o citologie pozitivă, deoarece tumora ar

* Adresa de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org†Aprobat de către ESMO Guidelines Working Group şi actualizat în februarie 2011. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior —Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v134–v136.Conflicte de interese: Dr Bellmunt a raportat că are rol de consultant sau de consilier pentru Eli Lilly, Pierre Fabre şi Sanofi Aventis; Dr De Santis a raportat că are rol de consultant sau consilier pentru Eli Lilly, Pierre Fabre şi Sanofi Aventis; Dr Orsola, Dr Wiegel, Dr Guix şi Dr Kataja au raportat că nu au conflicte de interese.

© J. Bellmunt 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi45–vi49, 2011. doi:10.1093/annonc/mdr376

Bellmunt et al. 2

putea fi localizată la nivelul uroteliului care căptuşeşte ductele prostatice sau uretra prostatică [III, C][3]. Managementul cancerului de vezică urinară este bazat pe rezultatele anatomo-patologice obţinute în urma biopsiei, care trebuie să descrie aspectul histologic, gradul tumorii şi profunzimea invaziei. Cancerul vezical cu invazie musculară (MIBC) trebuie să fie stadializat conform sistemului TNM şi grupat în categorii (Tabelul 2).

Stadializarea locală după confirmarea histologică a invaziei musculare poate fi efectuată prin tomografie computerizată (CT) sau rezonanţă magnetică nucleară (RMN). Ambele teste pot fi utilizate pentru evaluarea invaziei extravezicale, însă acestea nu pot detecta boala în stadiul T3a (invazie microscopică a ţesutului adipos perivezical), iar rezultatele lor pot fi modificate de o reacţie perivezicală apărută în urma intervenţiei chirurgicale (după TUR). De asemenea, ambele teste sunt utile pentru detectarea ganglionilor limfatici cu dimensiuni crescute — peste 8 mm în regiunea pelvină şi peste 10 mm în cazul ganglionilor limfatici abdominali — şi a metastazelor la distanţă. De asemenea, trebuie luată în considerare şi hidronefroza, deoarece s-a demonstrat că aceasta reprezintă un factor predictiv independent pentru stadiile avansate ale cancerului de vezică urinară şi pentru un prognostic clinic nefavorabil şi că anticipează afectarea extravezicală şi prezenţa ganglionilor limfatici cu histologie pozitivă [4]. Trebuie efectuată o examinare CT toracică concomitent cu examinarea CT abdomino-pelvină. Se recomandă efectuarea unor teste diagnostice suplimentare, de exemplu scintigrafie osoasă, în cazul în care acestea sunt indicate clinic.

Tratamentul în funcţie de stadiul bolii Tratamentul cancerului de vezică urinară fără invazie musculară

TUR completă reprezintă tratamentul de elecţie pentru orice tumoră de vezică urinară în stadii iniţiale, urmată de instilaţii în funcţie de stratificarea riscului în NMIBC [5]. Repetarea TUR reprezintă o opţiune rezonabilă în cazul tumorilor NMIBC cu risc înalt, fie înainte de terapia intravezicală [II, B], fie după aceasta [III, B]. În cazul Tis sau al T1 de grad înalt fără răspuns la terapia cu bacil Calmette–Guerin (BCG), trebuie luată în considerare cistectomia, din cauza riscului foarte mare de progresie a bolii [III, B].Tratamentul cancerului de vezică urinară cu invazie musculară

De obicei, cistectomia radicală cu limfadenectomie extinsă este considerată tratamentul standard al MIBC. Limfadenectomia extinsă s-a dovedit a fi benefică [III, A] şi poate avea rol curativ în cazul pacienţilor cu metastaze sau micrometastaze într-un număr mic de ganglioni limfatici. Supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea globală au fost corelate cu numărul ganglionilor limfatici excizaţi în timpul intervenţiei chirurgicale. Reconstrucţia poate fi efectuată prin tehnica cu ansă ileală sau prin substituţia vezicii urinare în funcţie de caracteristicile tumorii şi de preferinţa pacientului. Vârsta nu mai reprezintă un factor care să limiteze intervenţia chirurgicală, deşi s-a demonstrat că morbiditatea postoperatorie creşte odată cu vârsta [6].

Radioterapia externa (RTE), ca terapie unică, poate fi luată în considerare ca opţiune terapeutică în cazul în care pacientul nu este candidat pentru cistectomie sau ca parte a unei abordări multimodale de conservare a vezicii urinare [III]. RTE după terapia sistemică de succes trebuie să fie administrată prin tehnici de radioterapie conformaţională tridimensională (3D) sau de radioterapie cu intensitate modulată (IMRT).Terapia neoadjuvantă şi adjuvantă

Două studii mari randomizate şi o meta-analiză susţin utilizarea chimioterapiei neoadjuvante înaintea cistectomiei în stadiile T2 şi T3 [7]. Beneficiile demonstrate în privinţa supravieţuirii încurajează utilizarea chimioterapiei combinate cu agenţi pe bază de platină înainte de cistectomia radicală sau de radioterapia definitivă [I, A]. Studiile disponibile oferă dovezi insuficiente cu privire la utilizarea de rutină a chimioterapiei adjuvante în practica clinică [I, A] [8]. Totuşi, pe baza studiilor retrospective care demonstrează beneficii ale chimioterapiei neoadjuvante la pacienţii cu rezultate pozitive la nivelul ganglionilor limfatici, acest tratament suplimentar poate fi luat în considerare în acest context.Terapia cu conservare de organ

Utilizarea terapiei cu conservare de organ în MIBC reprezintă o alternativă raţională la cistectomie în cazul pacienţilor care caută o alternativă; este o opţiune paliativă în cazul celor care nu sunt candidaţi, din punct

PapilomNeoplasm urotelial papilar cu potenţial redus de malignitate Carcinom urotelial de grad scăzut Carcinom urotelial de grad înalt

Stadiul I T1 N0 M0Stadiul II T2a–T2b N0 M0Stadiul III T3a–T3b, T4a N0 M0Stadiul IV T4b N0 M0

Orice T N1–N3 M0Orice T Orice N M1

Tabelul 1. Consensul OMS/ISUP 1998, OMS 2004

Tabelul 2.

OMS, Organizaţia Mondială a Sănătăţii; ISUP, International Society of Urologic Pathology (Societatea Internaţională de Patologie Urologică).

Cancerul de vezică urinară: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire3

de vedere medical, pentru intervenţia chirurgicală [III, B]. Protocoalele actuale utilizează TUR endoscopică agresivă ca tratament unic, TUR plus radioterapie, TUR plus chimioterapie sau—ca tratament preferat—o combinaţie triplă de TUR plus radioterapie şi chimioterapie. Comparaţia iniţială prospectivă, randomizată, dintre radioterapie ca tratament unic şi chimioradioterapia concomitentă în cancerul de vezică urinară a demonstrat o rată de control local îmbunătăţită la administrarea cisplatinei în asociere cu radioterapie [II, A] [9]. Un al doilea studiu randomizat, controlat, (BC2001)— a demonstrat rezultate mai bune cu radiochimioterapie [10]. În plus, studiul BCON, publicat recent, demonstrează că terapia cu Carbogen îmbunătăţeşte

rezultatele [11]. Cistoscopia cu biopsie vezicală este obligatorie pentru evaluarea răspunsului fie la jumătatea perioadei de tratament, fie la 2-3 luni după aceasta. Dacă este observată boală persistentă sau recurentă la evaluarea răspunsului sau pe parcursul perioadei de urmărire (cistoscopie şi citologie urinară la fiecare 3 luni în primii 2 ani şi la fiecare 6 luni după aceea), este recomandată efectuarea imediată a cistectomiei de salvare atunci când aceasta este posibilă [II, A].

În ultimii 20 de ani, a fost investigată conservarea de organ prin tratamentul trimodal în serii prospective din centre individuale şi grupuri de cooperare, cu >1000 de pacienţi incluşi [12]. În general, ~20% dintre pacienţi se vor prezenta cu tumoră reziduală la restadializare, iar încă 20–30% dintre pacienţii cu răspuns complet iniţial vor dezvolta boală de novo sau recurentă la nivelul vezicii urinare conservate care necesită tratament suplimentar. Pacienţii necesită aceeaşi urmărire regulată ca şi în cazul radioterapiei (vezi paragraful anterior). Deşi până la 70% dintre pacienţi nu prezintă semne de tumoră după primul control prin cistoscopie,totuşi, pe parcursul perioadei de urmărire, un sfert dezvolta o leziune nouă care necesita tratament suplimentar. Au fost raportate rate ale supravieţuirii globale la cinci ani de 50–60%, iar la aproximativ trei sferturi dintre pacienţii care au supravieţuit a fost conservată vezica urinară[13, 14].

Criteriile clinice utile pentru identificarea pacienţilor ideali pentru conservarea vezicii urinare includ tumorile în stadii precoce (inclusiv boala în stadiul T1 cu risc înalt [15], T2 <5 cm), o TUR macsroscopic completă, absenţa CIS asociat şi a obstrucţiei ureterale şi o capacitate şi o

Factori de prognostic pentru boala avansată tratată în linia întâi

Prop

orţia

pac

ienţ

ilor c

are

au su

prav

ieţu

it

Bajorin, D.F. et al. J Clin Oncol; 17:3173-3181 1999

Timp în luni

Niciun factor de risc33,0 luni

13,4/13,6 luni

9,3 luni Un factor de risc

n=199

Doi factori de risc

Factori de risc 0 = IPK >80, fără metastaze viscerale1 = IPK <80 sau metastaze viscerale2 = IPK <80 şi metastaze viscerale

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

0,0

0,

2

0,4

0,

6

0,8

1,

0

Figura 1. Factori de prognostic în boala avansată tratată în linia întâi.

Figura 2. Factori de prognostic în boala avansată tratată în linia a doua.

Factori de prognostic pentru linia a doua• Au fost formate 4 subgrupuri, în funcţie de prezenţa a 0, 1, 2 sau 3 factori de prognostic

Straturi: Risc - 0Risc - 2

Risc - 1Risc - 3

Risc cenzurat - 0Risc cenzurat - 2

Mediană (luni) 95% CIRisc 0 - 11,5 (9,3-17,9; n=65)Risc 1 - 7,3 (5,6-8,3; n=64)Risc 2 - 3,8 (2,8-5,4; n=19)Risc 3 - 2,4 (1,6-3,0; n=3)Test log-rank: P <0,0001

Risc cenzurat - 1

Estimări Kaplan-Meier pentru fiecare grupă de risc

Timp (luni)

Supr

avie

ţuire

a gl

obal

ă (p

ropo

rţie)

Variabile la momentul iniţial

Categoria de referinţă

Hemoglobina <10 g/dlImplicare hepatică

Fără implicare

IP ECOG ≥1

1,00

0,75

0,50

0,25

05,0 7,5 10,0 15,0 12,5 15,0 17,5 20,0

Bellmunt et al. 4

funcţie adecvate ale vezicii urinare[16]. Pentru rezultate optime sunt necesare o coordonare strânsă între toate disciplinele şi disponibilitatea pacienţilor de a participa la supravegherea pe toată durata vieţii.Tratamentul bolii avansate şi metastatice

Chimioterapia pe bază de cisplatină cu gemcitabină (GC) sau MVAC (metotrexat, vinblastină, adriamicină şi cisplatină) este tratamentul standard pentru pacienţii cu o stare fizică suficient de bună pentru a tolera cisplatina [I, A]. Regimul MVAC cu doze intensificate asociat cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) reprezintă o opţiune pentru pacienţii cu o stare fizică bună cu boală avansată limitată (cu toxicitate mai mică şi cu o rată de răspuns mai mare în comparaţie cu MVAC standard) [17]. Supravieţuirea mediană în cazul acestor pacienţi este de ~14 luni; supravieţuirea pe termen lung fără semne de boală a fost raportată la ~15% dintre pacienţi: la 20,9% dintre cei cu boală extinsă numai la nivelul ganglionilor limfatici în comparaţie cu numai 6,8% dintre cei cu metastaze viscerale [18–20]. GC are toxicitate mai mică decât MVAC [I, A] [20]. MVAC este mai bine tolerat în asociere cu G-CSF [21, 22] [III, B]. Până în prezent nu au fost obţinute îmbunătăţiri ale supravieţuirii cu terapiile triple mai noi, cu regimurile noi cu patru medicamente sau cu chimioterapia secvenţială ”dose-dense” [23–25]. S-a demonstrat că adăugarea unui al treilea agent (paclitaxel) la GC poate aduce unele beneficii la un subset de pacienţi în cazul cărora vezica urinară reprezintă punctul de origine a bolii [I, B], iar această atitudine terapeutică trebuie să fie considerată investigaţională [23]. Indicele de performanţă (IP Karnofsky ≤80%) şi prezenţa metastazelor viscerale reprezintă factori independenţi de prognostic nefavorabil pentru supravieţuire [26] (Figura 1).

Aproximativ 50% dintre pacienţi nu sunt candidaţi pentru chimioterapia pe bază de cisplatină din cauza unui IP nefavorabil, a funcţiei renale afectate sau a comorbidităţilor. Pacienţii care nu sunt candidaţi pentru chimioterapia pe bază de cisplatină pot urma tratament paliativ cu un regim pe bază de carboplatină sau cu monoterapie cu un taxan sau gemcitabină. Regimurile cu metotrexat/carboplatină/vinblastină (M-CAVI) şi carboplatină/gemcitabină (CG) sunt active în cazul pacienţilor care nu sunt candidaţi pentru tratamentul cu cisplatină, dar fără diferenţe semnificative statistic cu privire la supravieţuirea globală şi la supravieţuirea fără progresia bolii [I, A]. Toxicitatea acută severă a fost puţin mai mare cu M-CAVI, ceea ce face ca CG să fie tratamentul preferat şi de referinţă la pacienţii cu stare generală alterată [27] [I, A]. Pacienţii cu IP 2 şi funcţie renală afectată şi pacienţii cu stare generală alterată din grupul de prognostic Bajorin 2 obţin beneficii limitate în urma chimioterapiei combinate şi vor necesita noi strategii [27] [II, A].

Pacienţii selecţionaţi cu boală avansată local (T4b N1) pot fi candidaţi pentru cistectomie şi disecţia ganglionilor

limfatici sau pentru radioterapie definitivă după terapia sistemică [28]. Rolul terapiei antiangiogenice este investigaţional în terapia de linia întâi şi de linia a doua.

Radioterapia paliativă poate fi utilizată pentru reducerea simptomelor cum sunt durerea sau sângerarea. Unele date susţin că radioterapia hipofracţionată este la fel de bună ca şi fracţionarea standard [29]. Rolul radioterapiei de consolidare după chimioterapie la pacienţii cu recăderi loco-regionale este în curs de evaluare [III, B].

Tratamentul recăderiiDatele de faza II pentru tratamentul de linia a doua sunt

foarte variabile. Ratele de răspuns cu monochimioterapie sunt mai mici decât cele obţinute cu combinaţii, însă supravieţuirea fără progresia bolii a fost scurtă cu ambele opţiuni. Rezultatele depind de selecţia pacienţilor. Recent, au fost definiţi şi validaţi factori independenţi de prognostic nefavorabil pentru supravieţuire (IP >0, nivelul hemoglobinei <10 g/dl şi prezenţa metastazelor hepatice) în cazul pacienţilor cu eşec al chimioterapiei pe bază de agenţi cu platină (Figura 2). Aceştia trebuie să fie luaţi în considerare pentru realizarea stratificării în studiile viitoare şi pentru evaluarea datelor de faza II [30].

Singurul studiu valid randomizat de faza III care a inclus pacienţi cu boală progresivă după tratamentul de linia întâi cu chimioterapie combinată pe bază de agenţi cu platină pentru boala metastatică a cercetat vinflunina, un nou alcaloid de vinca de generaţia a treia plus cea mai bună îngrijire suportivă (BSC, best supportive care) în comparaţie cu BSC singură [31]. Rezultatele au demonstrat o activitate modestă (rata de răspuns global 8,6%), un beneficiu clinic cu un profil de siguranţă favorabil şi un beneficiu în privinţa supravieţuirii în favoarea vinfluninei, care au fost semnificative statistic la populaţia de pacienţi eligibili. Acest studiu a obţinut cel mai mare nivel de evidenţe raportat până la momentul respectiv pentru tratamentul de linia a doua. În Europa, vinflunina este singurul medicament aprobat pentru această indicaţie [I, B]; totuşi, nu este clar dacă alţi agenţi utilizaţi pentru această indicaţie vor prezenta beneficii similare.

Evaluarea răspunsuluiEste obligatorie evaluarea răspunsului pacienţilor

prin cistoscopie şi citologie regulată după o strategie de conservare a vezicii urinare. Este necesară evaluarea răspunsului pe parcursul chimioterapiei cu aceeaşi imagistică utilizată iniţial.

UrmărireaNu există un protocol de urmărire general acceptat şi,

prin urmare, pot exista următoarele alternative. La pacienţii trataţi printr-o strategie de conservare a vezicii urinare, cistoscopia şi citologia urinară la fiecare 3 luni în primii 2 ani şi la fiecare 6 luni după aceea. După cistectomie,

Cancerul de vezică urinară: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire5

controlul clinic trebuie să fie efectuat la fiecare 3 luni în primii 2 ani şi, apoi, la fiecare 6 luni timp de 5 ani; aceasta se aplică în special în cazul pacienţilor trataţi radical pentru detectarea recurenţelor cu posibilitate de salvare.

NotăÎn parantezele pătrate sunt prezentate nivelurile de

evidenţă [I–V] şi gradele de recomandare [A–D] utilizate de American Society of Clinical Oncology. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.

Bibliografie1. Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. Estimates of worldwide burden of

cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010; 127: 2893–2917.

2. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. World Health Organization Classification of Tumors. Tumors of the Urinary System and Genital Organs. Pathology and Genetics. Lyon: IARC Press, 2004.

3. Stenzl A, Cowan NC, De Santis M et al. The updated EAU guidelines on muscleinvasive and metastatic bladder cancer. Eur Urol 2009; 55: 815–825.

4. Stimson CJ, Cookson MS, Barocas DA et al. Preoperative hydronephrosis predicts extravesical and node positive disease in patients undergoing cystectomy for bladder cancer. J Urol 183: 1732–1737.

5. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R et al. EAU guidelines on non-muscleinvasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2008; 54: 303–314.

6. Stimson CJ, Chang SS, Barocas DA et al. Early and late perioperative outcomes following radical cystectomy: 90-day readmissions, morbidity and mortality in a contemporary series. J Urol 184: 1296–1300.

7. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol 2005; 48: 189–199; discussion 199–201.

8. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer (individual patient data). Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD006018.

9. Coppin CM, Gospodarowicz MK, James K et al. Improved local control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative or definitive radiation. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1996; 14: 2901–2907.

10. Hussain SA, Stocken DD, Peake DR et al. Long-term results of a phase II study of synchronous chemoradiotherapy in advanced muscle invasive bladder cancer. Br J Cancer 2004; 90: 2106–2111.

11. Hoskin PJ, Rojas AM, Bentzen SM, Saunders MI. Radiotherapy with concurrent carbogen and nicotinamide in bladder carcinoma. J Clin Oncol 28: 4912–4918.

12. Rodel C, Weiss C, Sauer R. Trimodality treatment and selective organ preservation for bladder cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5536–5544.

13. Rodel C, Grabenbauer GG, Kuhn R et al. Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 2002; 20: 3061–3071.

14. Shipley WU, Zietman AL, Kaufman DS et al. Selective bladder preservation by trimodality therapy for patients with muscularis propria-invasive bladder cancer and who are cystectomy candidates—the Massachusetts General Hospital and Radiation Therapy Oncology Group experiences. Semin Radiat Oncol 2005; 15: 36–41.

15. Weiss C, Wolze C, Engehausen DG et al. Radiochemotherapy after transurethral resection for high-risk T1 bladder cancer: an alternative to intravesical therapy or early cystectomy? J Clin Oncol 2006; 24: 2318–2324.

16. Milosevic M, Gospodarowicz M, Zietman A et al. Radiotherapy for bladder cancer. Urology 2007; 69: 80–92.

17. Sternberg CN, de Mulder P, Schornagel JH et al. Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur J Cancer 2006; 42: 50–54.

18. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 4602–4608.

19. Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 1992; 10: 1066–1073.

20. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000; 18: 3068–3077.

21. Bamias A, Aravantinos G, Deliveliotis C et al. Docetaxel and cisplatin with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) versus MVAC with G-CSF in advanced urothelial carcinoma: a multicenter, randomized, phase III study from the Hellenic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2004; 22: 220–228.

22. Gabrilove JL, Jakubowski A, Scher H et al. Effect of granulocyte colonystimulating factor on neutropenia and associated morbidity due to chemotherapy for transitional-cell carcinoma of the urothelium. N Engl J Med 1988; 318: 1414–1422.

23. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine (PCG) and gemcitabine/cisplatin (GC) in patients with locally advanced (LA) or metastatic (M) urothelial cancer without prior systemic therapy. EORTC30987/Intergroup Study. In: ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Oncol 2007; 25 (18S): LBA5030.

24. Milowsky MI, Nanus DM, Maluf FC et al. Final results of sequential doxorubicin plus gemcitabine and ifosfamide, paclitaxel, and cisplatin chemotherapy in patients with metastatic or locally advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. J Clin Oncol 2009; 27: 4062–4067.

25. Galsky MD, Iasonos A, Mironov S et al. Phase II trial of dose-dense doxorubicin plus gemcitabine followed by paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced urothelial carcinoma and impaired renal function. Cancer 2007; 109: 549–555.

26. Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M et al. Long-term survival in metastatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting outcome of therapy. J Clin Oncol 1999; 17: 3173–3181. clinical practice guidelines Annals of Oncology vi48 | Bellmunt et al. Volume 22 | Supplement 6 | September 2011

27. De Santis M, Bellmunt J, Mead G et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer ‘unfit’ for cisplatin-based chemotherapy: phase II—results of EORTC study 30986. J Clin Oncol 2009; 27: 5634–5639.

28. Bellmunt J, Maroto P, Mellado B et al. Phase II study of sunitinib as first line treatment in patients with advanced urothelial cancer ineligible for cisplatin-based chemotherapy. (Abstr 291). In: ASCO Genitourinary Cancers Symposium, 2008.

29. Duchesne GM, Bolger JJ, Griffiths GO et al. A randomized trial of hypofractionated schedules of palliative radiotherapy in the management of bladder carcinoma: results of medical research council trial BA09. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 379–388.

30. Bellmunt J, Choueiri TK, Fougeray R et al. Prognostic factors in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract experiencing treatment failure with platinum-containing regimens. J Clin Oncol 28: 1850–1855.

31. Bellmunt J, Theodore C, Demkov T et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinumcontaining regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009; 27: 4454–4461.