deficit di lcat e rischio cardiovascolare

1

Deficit di LCAT e rischio cardiovascolare

Dr. DAMIANO BALDASSARRE

Centro Enrica Grossi Paoletti Dipartimento di Scienze Farmacologiche,

Università di Milanoe

Centro Cardiologico Monzino IRCCS

Deficit di LCAT in Italia: genetica, clinica e implicazioni terapeutiche.Dipartimento di Scienze Farmacologiche

1 marzo 2008

2

(Gen

sin

i Sco

re) r = 0.4

p < 0.0001

HDL-C (mg/dL)

Tarchalski, 2003

deGoma, 2008

Quartili di HDL-C

1 2 3 4

n=3,982p=0.001

Inci

den

za d

i IM

A

Gordon, 1977

Ranghi di HDL-C

UominiDonne

Ris

chio

car

dio

vasc

ola

re

RELAZIONE INVERSA TRACONCENTRAZIONE PLASMATICA DI HDL-C E RISCHIO CARDIOVASCOLARE

3

HDL

Queste evidenze sembrerebbero suggerire la relazione

= CHD

4

Mutazione ApoAIMilano Franceschini et al. 1980

Gruppo eterogeneo di malattie ereditarie rare o situazioni genetiche particolari,

caratterizzate da un severo deficit di HDL,in cui il previsto aumento del rischio cardiovascolare non è

chiaramente osservabile

NO aterosclerosi prematura(malgrado livelli molto bassi di HDL)

Cardiovascular Status of Carriers of the Apolipoprotein A-IMilano MutantThe Limone sul Garda Study

CR Sirtori, L Calabresi, G Franceschini, D Baldassarre, M Amato, J Johansson, M Salvetti, C Monteduro, R Zulli, ML Muiesan, E Agabiti-Rosei

Circulation. 2001;103:1949-1954

5

Fish eye disease(FED)

Carlson and Philipson, 1979

Familial LCAT deficiency (FLD)

Norum and Gjone, 1967

malattie ereditarie rare

causa: mutazione nel gene LCAT

livelli di HDL estremamente ridotti

6

ATEROSCLEROSI PREMATURA

Fish eye disease(FED)


Familial LCAT deficiency (FLD)

Norum and Gjone, 1967

? ?

40 anni di ricerca

7

LCAT ed AterosclerosiAspetto estremamente difficile da valutare

• Poche famiglie con FED o FLD.

• Studi di follow-up o con referti autoptici rari/assenti.

• Studi osservazionali trasversali hanno riportato sia un aumento che una diminuzione dell’attività dell’LCAT in soggetti con malattia cardiovascolare.

• Non esistono studi prospettici in cui l’attività o la concentrazione dell’LCAT sia stata modificata farmacologicamente per studiarne la relazione causale con l’aterosclerosi.

Non è possibile effettuare un’analisi statistica rigorosa

8

#1 LCAT deficiency OR fish-eye disease OR familial LCAT deficiency OR LCAT-deficient states OR lecithin cholesterol acyl transferase deficiency OR OR LCAT deficiency syndromes

540

#2 CVD OR CHD OR cardiovascular disease OR atherosclerosis OR coronary artery disease OR artery disease OR CAD OR antiatherogenic OR coronary heart disease OR carotid OR intima media thickness OR IMT OR Vascular Burden OR vascular disease OR carotid intima media thickness OR vascular events OR infarct

1507695

#3 Search (#1) AND (#2) 93

#4 Search (#1) AND (#2) Limits: English 82

Ricerca bibliografica

9

• 14 FED

• 9 FLD

• Reviews, studi su animali, studi biochimici, case-reports in cui l’aterosclerosi era completamente ignorata etc.

23 Case Reports in cui l’aspetto “aterosclerosi” è valutato

10

Aspetti biochimici

Difetti molecolari

Aterosclerosi

11


Famiglia svedese con FEDDifetto molecolare Pro10

PadreFiglia (probando)Figlia (probando)Figlia

I due probandi non mostravano segni CAD prematura(il probando più anziana sviluppa un IMA a 77 anniIl padre (FED) muore per IMA a 76 anni)

L’autore discute:aterosclerosi presente solo in tarda età quindi..

NO aterosclerosi

Carlson, 1982

Due famiglie svedesi non imparentate con FEDDifetto molecolare Pro10

Nessun segno di CAD prematuranei probandi delle due famiglie descritte

12Frohlich, 1987

Ragazzo canadese di 16 anni con FED + alcuni membri della sua famiglia

Difetto molecolare Met252-Lys & Asn391-Ser

Nessun segno CAD prematura nel ragazzo di 16 anniPadre (eterozigote) bypass coronarico a 65 anni.Casi di malattia cardiovascolare nella famiglia della madre.Molti parenti ultranovantenni.

Frohlich, 1988

Famiglia Canadese con FLD

Nessuno aveva storia personale o familiare di aterosclerosi prematura

8 eterozigoti2 omozigoti 8 membri non portatori della mutazione

13

Clerc, 1991

Famiglia caucasica di origine mediterranea (algerina) con FED

Difetto molecolare probandi omozigoti per la del-Leu300

un uomo di 53 anni (probando)sua mogliesorella di 49 anni (probando)sorella di 50 anni (probando)3 figli

Pazienti in buona salute e senza sintomi

di aterosclerosi

Funke, 1991

Uomo di 42 anni con FED

Nessun segno di CAD prematura

14

Fino ad ora tutti i casi con

deficit di LCAT

riportati evidenziano il paradosso:

Livelli di HDL estremamente ridotti

Assenza di malattia cardiovascolare

15

Funke, 1991

Due tedeschi omozigoti di 57 e 68 anni con FED + membri della famiglia (7 eterozigoti)

Difetto molecolare Sostituzione della treonina al codone 123 con un residuo di isoleucina. All’età di 50 anni, stenosi > 50% rilevata angiograficamente in due coronarie (prevalenza di IMA nella famiglia non aumentata)

Kastelein, 1992

Due probandi per FED olandesi di 32 e 37 anni portati all’attenzione dell’autore da un oftalmologo

Difetto molecolare Sostituzione della treonina al codone 123 con un residuo di isoleucina.

Pazienti siano originariamente classificati come privi di segni o sintomi di aterosclerosi

Fratello maggiore bypass coronarico a 51 anni per angina.

PRIMO E SECONDO CASO DI ATEROSCLEROSI PREMATURA IN SOGGETTI CON FED

16Klein, 1992

Paziente tedesco di 66 anni con FEDDifetto molecolare Due differenti mutazioni alleliche nel gene LCAT.

LCAT (Thr123----Ile)LCAT (Thr347----Met)

Eterozigosi per entrambi i difetti nel probando.

Eccellente condizione probabilmente legata allo stile di vita: molto attivo fisicamente, dieta povera di grassi, non fumatore.

Clerc and Pouliquen 1993

Famiglia francese con FED; 3 omozigoti e 3 eterozigoti Difetto molecolare FED per una anomalia recessiva ereditaria di LCAT

Nessun segno di precoce malattia cardiovascolare.

17

Kuivenhoven, 1995

4 probandi olandesi omozigoti per FED e 34 familiari eterozigotiDifetto molecolare Omozigosi per una mutazione missenso: sostituzione Asp131 - Asn (N131D).

Terzo caso di aterosclerosi prematura in soggetti con FED

Presenza di CAD prematura nei probandi

Uomo di 64 anni CAD all’età di 54 anni

Uomo di 58 anni CAD all’età di 43 anni

Donna di 57 anni No

Donna di 55 anni No

18

Kuivenhoven, 1996 Uomo olandese di 53 anni con FED + 16 familiari

Difetto molecolare Doppio eterozigote per due nuove mutazioni missenso nell’esone 1 e nell’esone 4 risultanti nella rispettiva sostituzione di Pro10 con Gln (P10Q) e di Arg135 con Gln (R135Q). Entrambe le mutazioni missenso sono state localizzate su alleli differenti. 4 portatori del difetto P10Q e 3 del R135Q.

Nel probando intervento di bypass a 38 anni per angina instabile.5 anni dopo il bypass, l’angina si rimanifesta.

Nessun segno di CAD nella famiglia

Quarto caso di aterosclerosi prematura in soggetti con FED

19

Winder, 1999

Uomo inglese di 75 anni con FEDDifetto molecolare Doppio eterozigote per mutazioni già definite e nuove caratterizzanti la struttura e

l’espressione di LCAT.

IMA all’età di 49 anni e 73 anni, ancora in vita senza sintomi all’età di 81 anni.

Quinto caso di aterosclerosi prematura in soggetti con FED

20

Berard, 2001 Donna di 34 anni con FLD

Difetto molecolare due diverse mutazioni nell’esone 3 del gene LCAT: una sostituzione C A che converte Tyr83 in Stop e una transizione C T che converte una Arg99 in Cys.

Nessun segno di CAD prematuro ne di aterosclerosi preclinica nel probando

Teh, 1999 Donna francese di 45 anni con FLD

Difetto molecolare omozigosi per delezione dinucleotide (TG) nell’esone 4

Nessun segno di CAD prematuro nel probando

21

Homma 2001

Uomo giapponese di 47 Anni con FLD

Referto autoptico di evidente aterosclerosi caratterizzata da calcificazioni nella media delle piccole arterie.

Sintomi ischemici in entrambi i piedi

Primo caso di aterosclerosi prematura in soggetti con FLD

22

Nanjee, 2003 Famiglia con quattro genarazioni (17 soggetti) con FLD

ed apolipoproteina B-100 mutata

Nessun segno di CAD prematuro nel probando (uomo 30 anni)

Presenza di CAD nella famigliail padre del probando, uno zio paterno e una cugina hanno avuto CAD prematura (prima dell’età di 38 anni).

23

Ayyobi, 2004

Famiglia canadese con FLD9 eterozigoti + 2 omozigoti

Nessun segno di CAD prematuro nei soggetti studiati

24

Hovingh, 2005

Probandi di 5 famiglie di discendenza Olandese Caucasica con disordini da deficit di LCAT (FED) ed i membri delle loro famiglie

47 eterozigoti per mutazioni nel gene dell’LCAT

9 omozigoti o eterozigoti composti, (deficit di HDL-C quasi completo)

Un maschio eterozigote aveva avuto angina pectoris all’età di 50 anni e un infarto miocardico all’età di 54 anni.

Un secondo eterozigote aveva avuto un infarto miocardico all’età di 58 anni.

Sesto caso di aterosclerosi prematura in soggetti con FED

25

Idzior-Walus, 2006 Due fratelli con FLD da una famiglia polacca

Difetto molecolare Nuova mutazione GA nell’esone 6 del gene LCAT, che risulta nella sostituzione di valina con metionina (Val309Met).

Il probando e il fratello malato erano entrambi omozigoti, mentre la madre, i fratelli e i figli dei pazienti erano eterozigoti per la nuova mutazione scoperta.

Nessun segno di CAD prematuro nel probando

Presenza di CAD nella famiglia

tranne la madre che aveva ipertensione arteriosa, obesità e problemi alle coronarie, nessun altro membro della famiglia presentava segni clinici di malattia coronarica.

26Weber, 2007

Uomo di 37 anni con FLDDifetto molecolare doppio eterozigote per 2 mutazioni missenso (V28M nell’esone 1 e A211T nell’esone 5)

Paziente con molti fattori di rischio (ipercolesterolemia, severa ipertrigliceridemia, ipoalfalipoproteinemia, severa ipertensione, forte fumatore

A parte un episodio di scompenso cardiaco congestizio, nessuna manifestazione clinica di problemi cardiovascolari.

L’angiografia documenta l’assenza di lesioni coronariche, nonostante il numero di fattori di rischio.

Nessun segno di CAD nella famiglia

Is there an increased risk of premature atherosclerosis in LCAT deficiency?

27

Scarpioni, 2007

Uomo di 18 anni con FLD

Il padre muore all’età di 42 anni per IMA.

Nel probando

Arteropatia periferica agli arti inferiori, con necrosi di due dita di un piede

Angina a riposo

Malattia coronarica occlusiva trivasale rilevata alla coronarografia.

A causa del peggioramento dell’arteropatia periferica, è stato sottoposto a by-pass dell’arteria femorale destra e, dopo 1 mese, ad amputazione per gangrena. È morto all’età di 42 anni.

Primo caso di grave aterosclerosi prematura in soggetti con FLD

“Our experience in a single patient allows us to reply to the Weber’s question: ‘Is there an increased risk of premature

atherosclerosis in LCAT deficiency’: The answer is: Yes, undoubtedly”

28

Su 23 CASE REPORTS(14 in famiglie con FED e 9 in famiglie con FLD)

19457137Totale

FLDFED

14 (7,2%)6 (10,5%)8 (5,8%)SI CAD180 (92,8%)51 (89,5%)129 (94,2%)No CAD

LCAT def

PAZIENTI CON FED O FLD

Pazienti descritti

CAD prematura

Asintomatici

29


19457137Totale

FLDFED

14 (7,2%)6 (10,5%)8 (5,8%)SI CAD180 (92,8%)51 (89,5%)129 (94,2%)No CAD

LCAT def

PAZIENTI CON FED O FLD

• Piccolo numero di soggetti con deficit di LCAT individuati

• endpoints (IMA, angina o esami angiografici positivi) stato di aterosclerosi avanzato (improbabile in soggetti di giovane età)

• No follow-up no incidenza

• no endpoints comuni (eventi molto ≠)

• Giovane età improbabile la presenza di eventi clinici che fortunatamente sono rari anche nei soggetti a rischio

Impossibile confrontare questa frequenza con l’incidenza o la prevalenza della popolazione europea o mondiale

30


19457137Totale

FLDFED

14 (7,2%)6 (10,5%)8 (5,8%)SI CAD180 (92,8%)51 (89,5%)129 (94,2%)No CAD

LCAT def

PAZIENTI CON FED O FLDDa questi dati non è possibile trarre alcuna

conclusione sulla relazione

LCAT deficiency – malattie cardiovascolari

31

In contesti di questo tipo potrebbe essere molto utile considerare i cosiddetti..

Markers surrogati di aterosclerosiEs: aterosclerosi carotidea valutata mediante ultrasonografia B-mode

32

ECA ICA

BULBO

ULTRASONOGRAFIA B-MODE DELLE CAROTIDI EXTRACRANICHE

CC

ECA ICA

BULBO

CC

Placcaaterosclerotica

complicata

33

Intima Media Thickness (IMT)

Interfaccia sangue intima

Interfaccia media avventizia

IMTCAROTIDE COMUNE

BULBO

ICA

ECA

34

COMPLESSO MEDIO-INTIMALE

IMT =0.5 mm

IMT =0.7 mm

IMT =1.1 mm

Soggetto senza fattori di rischioSoggetto senza fattori di rischio

Soggetto con 2 fattori di rischioSoggetto con 2 fattori di rischio

Soggetto con 4 fattori di rischioSoggetto con 4 fattori di rischio

35

Amato M, ……Baldassarre D, Eur Heart J, 2007

0.0

0.50

1.00

1.50

0.5 3.0 5.5

Carotid IMTMax (mm)

IVU

SC

oro

nar

y IM

TM

ax (

mm

)

1.0 1.5 2.0 2.5 3.5 4.0 4.5 5.0

0.25

0.75

1.25

r = 0.52p<0.0002

L’IMT E’ ASSOCIATO ALLA PATOLOGIA CORONARICA RILEVATA ANGIOGRAFICAMENTE

36

Età Baldassarre et al, Stroke 31:2426; 2000

Sesso Stensland-Bugge et al. Stroke 31:574; 2000

Fumo Dempsey et al. Stroke 23:693; 1992

NIDDM Kawamori et al. Diabetes Care 15:1290;1992

Ipertensione Baldassarre et al, Stroke 31:2426; 2000

Iperomocisteinemia Demuth et al. ATVB 18:1838; 1998

Dislipidemia Poli et al, Atherosclerosis 70:253;1988

Lipoproteina(a) Baldassarre et al, Stroke 27:1044; 1996

Molti altri…

ASSOCIAZIONE IMT / FATTORI DI RISCHIO

37L’IMT CAROTIDEO È ASSOCIATO AD

UN’AUMENTATA INCIDENZA DI EVENTI VASCOLARI

Ris

chio

rel

ati

vo d

ie

ven

ti c

oro

nar

ici

Salonen et al. Arterioscler Thromb 1991

1

2.17

4.15

6.71

012345678

NORMALI ISPESSITE PLACCHE STENOSI

Carotidi

38

1st quintile

2nd quintile

3rd quintile

4th quintile

5th quintile

0.98

0 1 2 3

% e

ven

t fr

ee

0.89

0.92

0.95

follow-up (years)

1.00

IMTMean-Max < 1.04

>1.701.42 - 1.701.22 - 1.41 1.04 - 1.20

L’IMT CAROTIDEO È PREDITTIVO DI NUOVI EVENTI VASCOLARI

Baldassarre D, Tremoli E, et al, 2008

O’Leary et al. 1999

THE IMPROVE STUDY3711 pazienti

3 anni di follow-up

39

0

1.0

2.0

0 25 50 75 100

Colesterolo HDL (mg/dl)

n = 555r = -0.216p < 0.0001

HDL E IMT

2.5

1.5

0.5 IM

T a

ggiu

stat

o pe

r et

à (m

m)

Baldassarre et al. ATVB 2002

INTIMA MEDIA THICKNESS PREDITTORI INDIPENDENTI

IMTmax IMTmean

Età

Colesterolo HDL

Pressione sistolica

Colesterolo LDL

Pressione diastolica

Glucosio

F

77.0

14.6

14.0

9.3

7.3

4.9

p

<0.0001

0.0002

0.0002

0.0024

0.0070

0.0278

F p

66.0

10.1

9.1

6.0

<0.0001

0.0015

0.0027

0.0147

-

-

N = 555

Baldassarre et al. ATVB 2002

41IMT IN SOGGETTI CONTROLLO, PORTATORI APOAIM E

SOGGETTI IPOALFA

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

CC-IMTmean Bif-IMTmean ICA-IMTmean IMTmean IMTmax

(mm

)

Soggetti controllo

Portatori ApoAIM

Ipoalfa da Clinica Lipidica

Ipoalfa da Donatori di sangue

Sirtori… Baldassarre et al. Circulation 2001

42

IMTE

DEFICIT DI LCAT

43

Ayyobi et al. 2004

Famiglia canadese di 9 soggetti eterozigoti + 2 omozigoti con deficit di LCAT per una specifica mutazione nel gene dell’LCAT

Familiari controllo non studiati

44

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

Eterozigoti Omozigoti

IMT

mea

n (

mm

)

valore osservatovalore atteso

Ayyobi et al. 2004

Famiglia canadese di 9 soggetti eterozigoti + 2 omozigoti con deficit di LCAT per una specifica mutazione nel gene dell’LCAT

PLACCHE

Per il piccolo numero dei soggetti studiati, gli autori non hanno ritenuto

opportuno trarre conclusioni sul rischio di aterosclerosi.

45

Correlazione tra IMT e i livelli plasmatici di HDL-C nel gruppo di soggetti eterozigoti per deficit di LCAT

0,5

0,7

0,9

1,1

1,3

1,5

1,7r = 0.77p = 0.025

Ayyobi et al. 2004

HDL-C (mg/dL)

IMT

mea

n (m

m)

21.2 25.1 28.9 32.8 36.7 40.5 44.4

46Hovingh, 2005

Probandi di 5 famiglie di discendenza Olandese Caucasica con disordini da deficit di LCAT (FED) ed i membri delle loro famiglie

Lipidi

Lipoproteine

Hs-CRP

IMT carotideo

47 eterozigoti per mutazioni nel gene dell’LCAT

58 familiari controllo

9 omozigoti o eterozigoti composti, (deficit di HDL-C quasi completo)

• Un maschio eterozigote aveva avuto angina pectoris all’età di 50 anni e un infarto miocardico all’età di 54 anni.

• Un secondo eterozigote aveva avuto un infarto miocardico all’età di 58 anni.

Controlli Eterozigoti P

(aggiustato)

Età (anni) 41.9 ±16.1 42.2 ±17.4 ….

IMTmean (mm) 0.59 ±0.08 0.62 ±0.13 0.0015

Eventi cardiovascolari 0 (0%) 2 (4%) ….

HDL-C (mg/dL) 49.8 ±15.1

Omozigotieterozigoti composti

60.9 ±15.6

0.73 ±0.2

…. 31.7 ±9.3 <0.0001

47

L’autore conclude che gli eterozigoti per difetti nel gene dell’LCAT, che presentano una diminuzione in media del 36% dei livelli di HDL-C,

mostrano un rischio aumentato di aterosclerosi.

Controlli Eterozigoti P

(aggiustato)

Trigliceridi (mg/dL) 88.5 (58.4 - 121.2) 108.8 (77.0 – 175.2) 0.026

Hs-CRP 2.0 (1.2 - 4.2) 4.4 (1.9 - 7.2) <0.0001

LDL-C (mg/dL) 107.7±33.6 115.4±32.8 <0.0001

L’eterozigosi per difetti nel gene dell’LCAT è associata a livelli bassi di colesterolo HDL ed elevate concentrazioni plasmatiche di trigliceridi e di CRP.

Questo fenotipo è alla base dell’aumentato IMT nei portatori rispetto ai controlli, cosa che suggerisce che l’LCAT protegge dall’aterosclerosi.

48

Questi dati sembrano quindi suggerire che un’intatta funzionalità dell’LCAT sia

importante nella protezione contro la malattia vascolare aterosclerotica

e che un deficit di LCAT aumenti il rischio di aterosclerosi

49

L’ESPERIENZA ITALIANA

DEFICIT GENETICO DI LCATIN ITALIA

The IMT STUDY

Calabresi, Baldassarre. 2007

Deficit Genetico di LCAT in Italia - IMT Study

Deficit LCATControlli

SBP (mm Hg) 126 ±16119 ±10 123 ±11

N 4040 40

Età (anni) 41±1741±17 40 ±17

Sesso (M/F) 25/1525/15 25/15

BMI (kg/m2) 25 ±4.023 ±2.4 24 ±3.9

DBP (mm Hg) 82 ±878 ±8 79 ±8

Hypoalpha

LDL-C (mg/dl) 99 ±47106 ±31 137 ±60**

HDL-C (mg/dl) 30 ±18 58 ±14 30 ±6

Tg (mg/dl) 159 ±112**93 ±39 170 ±105**

51

IMTmean e IMTmax in soggetti controllo e in pazienti con deficit di LCAT o con ipoalfalipoproteinemia

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

1,2

1,3

1,4

1,5

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,01,1

1,2

1,3

1,4

1,5

Controlli Def LCAT Ipoalfa Controlli Def LCAT Ipoalfa

Mean ± 95% C.I. Baldassarre, Calabresi. 2008

IMTmean (mm) IMTmax (mm)

NsNsp = 0.025

HDL-C58±14mg/dL

HDL-C30±18mg/dL

HDL-C30±6mg/dL

HDL-C58±14mg/dL

HDL-C30±18mg/dL

HDL-C30±6mg/dL

52

IMTmean e IMTmax in soggetti controllo e in pazienti eterozigoti o omozigoti per deficit di

LCAT o con ipoalfalipoproteinemia

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

1,2

1,3

1,4

1,5

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

1,2

1,3

1,4

1,5

Controllin = 40HDL-C58±14

mg/dL

HEZn = 28HDL-C40±12

mg/dL

HOZn = 12HDL-C

9±5mg/dL

Ipoalfan = 40HDL-C30±6mg/dL


IMTmean (mm) IMTmax (mm)P=0.10

p=0.06p=0.08

Ns

Ns

Ns


mg/dL

HEZn = 28HDL-C40±12

mg/dL

HOZn = 12HDL-C

9±5mg/dL


53

IMTmean e IMTmax in soggetti controllo e in pazienti con FED o FLD o con

ipoalfalipoproteinemia

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

1,2

1,3

1,4

1,5

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,01,1

1,2

1,3

1,4

1,5


mg/dL

FEDn = 7

HDL-C21±14

mg/dL

FLDn = 33HDL-C32±18

mg/dL



mg/dL

FEDn = 7

HDL-C21±14

mg/dL

FLDn = 33HDL-C32±18

mg/dL



IMTmean (mm) IMTmax (mm)

p = 0.04NsNs

NsNs

Ns

54

Correlazione tra IMT e i livelli plasmatici di HDL-C nel gruppo di soggetti eterozigoti per deficit di LCAT

0,5

0,7

0,9

1,1

1,3

1,5

1,7r = 0.77p = 0.025

Ayyobi et al. 2004

HDL-C (mg/dL)

IMT

mea

n (m

m)

21.2 25.1 28.9 32.8 36.7 40.5 44.4

55

Correlazione tra HDL-C e IMTmean_max

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

HDL-C (mg/dL)

IMT

mea

n_m

ax (

mm

)

56

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

r= 0,11

Controlli

r = 0,17

Basso HDL-C

r= 0,25

Def LCAT

HDL-C (mg/dL)

IMT

mea

n_m

ax (m

m)

Correlazione tra HDL-C e IMTmean_max

57

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

r = 0,25

Def LCAT

HDL-C (mg/dL)

IMT

me

an

_m

ax (

mm

)Correlazione tra HDL-C e IMTmean_max

58

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

r = 0,011p = 0.95

Eterozigoti Def LCAT

HDL-C (mg/dL)

IMT

mea

n_m

ax (

mm

)Correlazione tra HDL-C e IMTmean_max

59

HDL E IMT CAROTIDEO NELLO STUDIO IMPROVE

n = 3711r = -0.144p < 0.0001

0,50

0,75

1,00

1,25

1,50

1,75

2,00

2,25

0 20 40 60 80 100 120 140

HDL-C (mg/dl)

IM

Tm

ean (m

m)

60

Cosa si può concludere?

Il deficit di LCAT non protegge dall’aterosclerosi in modo assoluto

– Casi con CAD (anche grave) anche in assenza di altri fattori di rischio

Il deficit di LCAT non predispone all’aterosclerosi in modo assoluto

– Casi con assoluta assenza di CAD anche in presenza di fattori di rischio importanti

Poco.. la questione rimane controversa– Possibili bias di selezione– Difetti molecolari sempre diversi e potrebbero avere significati diversi– I fattori di rischio concomitanti sono spesso mal descritti– Molti dei casi descritti sono giovani per cui è ovvio che non

manifestino CAD– Le manifestazioni cliniche di CAD sono rare a prescindere dai difetti

molecolari

61

Ulteriori studi sono necessari

Markers surrogati di CAD (IMT)

fornendo un endpoint per ogni pazientepermettendo studi di follow-up in tempi

relativamente brevi

ESTREMAMENTE UTILI

63

L’assenza di CAD prematura nei soggetti con deficit di LCAT completo o parziale potrebbe essere spiegata in base a diversi meccanismi:

1. sembrerebbe che l’ipoalfalipoproteinemia che caratterizza questi soggetti dipenda soprattutto da un iper-catabolismo dell’ApoAII e delle particelle HDL contenenti ApoAII che secondo alcuni autori sono meno coinvolte nella protezione contro l’aterosclerosi rispetto ad es alle Apo AI. Arzal-Casacuberta, 1996 - Rader, 1994

2. l’attività dell’LCAT non sembrerebbe essere essenziale per il trasporto inverso del colesterolo. Infatti, malgrado la marcata ipoalfalipoproteinemia l’efflusso di colesterolo in questi soggetti potrebbe essere anche normale. Ayyobi, 2004 - Berard, 2001

– Ad es in una donna di 53 anni con FED e con attività di LCAT marcatamente ridotta per una mutazione nel gene dell’LCAT (Arg158 --> Cys), sia l’efflusso del colesterolo che il metabolismo dell’Apo-HDL risultavano particolarmente efficienti. Elkhalil 1997

3. nei pazienti con deficit di LCAT potrebbero esistere altri meccanismi di eflusso del colesterolo dai tessuti periferici particolarmente efficienti. Uno di questi meccanismi potrebbe essere legato all’attività della gamma-LpE, che è più alta nei pazienti con Sindrome di Tangier e potrebbe anche essere aumentata nei pazienti con deficit di LCAT. Huang, 1994

4. i pazienti con deficit di LCAT hanno livelli di lipoproteine aterogene contenenti ApoB ridotti.

Perchè pazienti con tali gravi anomalie lipidiche non sviluppano aterosclerosi prematura?

deficit di lcat e rischio cardiovascolare

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