epigenetik mekanizmalar - diabetcemiyeti.org · tip 1 ve tip 2 diabetes mellitus epigenetik...

Tip 1 ve Tip 2 Diabetes Mellitus

Epigenetik Mekanizmalar

Neslihan Başçıl Tütüncü Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi

Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı 52. Ulusal Diyabet Kongresi

21 Nisan 2016

TİP 2 DM

382 milyon Tip 2

diyabetli

592 milyon Tip 2

diyabetli

IDF Atlas 6th edition 2013

2013 yılı 2035 yılı

Tip 2 DM ile ilgili genetik değişimler mi artıyor? Mutasyon birikimi ???? Polimorfizmler ????

KISA ZAMANDA NELER OLUYOR

GWAS 2007

Kwak SH ve ark. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molecular Medicine, 2016

GWAS 2007 Tip 2 DM lokusları…10.000 bireyde (Avrupa’lı) TCF7L2(TCF4)..transcription factor 7-like 2; wnt sinyal yolunda görev alır

PPARG KCNJ11…………K kanalı

FTO… fat mass and obesity associated gene

CDKN2A/2B…..intergenik bölgesi CDKAL1….intronik bölgesi IGF2BP2…intronik bölgesi


GWAS 2008 Tip 2 DM lokusları…10.000 bireyde (Avrupa’lı olmayanlarda) Japonlarda KCNQ1 lokusu Tip 2 DM ile kuvvetli ilişkili bulundu Doğu Asya…Asian Genetic Epidemiology Network (AGEN) 2011: 54.000 Tip 2 DM vakası ve kontrolde: 8 yeni genetik lokus DM ile ilişkili bulundu


Genome Wide Association Study (GWAS) …2007 Tip 2 diyabette 75 adet birbirinden bağımsız genetik lokus…..DM ile ilişkili

1000 Genom Project……genotiplemedeki teknik ilerlemeler…genetik

varyasyonları ortaya çıkardı. Tüm bu genetik varyasyonlar…..Tip 2 DM ‘i açıklamada %10-15 kadar

etkindir…Odss ratio 1.10-1.40 arası..DÜŞÜK ETKİ GÜCÜ Üstelik bu varyasyonların çoğu intergen bölgelerinde veya intronlardadır. (fonksiyonel mi?)

GENETİK FARKLILIK İLE %10-15 TİP 2 DM VAKASI AÇIKLANABİLİYOR…


Diabetes genetics replication and metaanalysis (DIAGRAM) 2008 Tip 2 DM lokusları….. Avrupa’lılarda 10.000 bireyde GWAS sonuçlarının metanalizini yaptı ve yeni 53000 bireyde genome-wide arama yaptı…6 yeni lokus buldu

JAZF1 CDC123-CAMK1D TSPAN8-LGR5 THADA ADAMTS9 NOTCH2


Diabetes genetics replication and metaanalysis

(DIAGRAM +) 2012 Tip 2 DM lokusları….. Avrupa’lılarda 101.000’nin üzerinde birey tarandı…12 adet Tip 2 DM ile ilişkili yeni genetik lokus bulundu

3 farklı genetik varyant, 4 ırkı farklı şiddette etkiler…..

Genetik varyantların ırklar arası Tip2 DM gelişim riskine katkısı farklıdır


2015 GWAS


TİP 2 DM KALITIMI GENETİK DEĞİŞİMLER İLE ANCAK

….%10-15 VAKADA AÇIKLANABİLİYOR.

Genetik … bir çok Tip 2 DM vakasını

açıklayamamaktadır….

Diğer birçok kompleks hastalıkta olduğu gibi… Tip 2 DM vakalarında kalıtımı sağlayan eksik nerede ?

(missing heritability)

1. Henüz daha GWAS çalışmalarında tesbit edilememiş nadir genetik varyantlar…

(minör allel frekansı 0,5%)

2. Epistasis: Gen-gen interaksiyonları Bu dönemde GWAS dan elde edilen bulgular

kullanarak bilinen önemli polimorfizmlerin (SNP) etkileşimleri araştırılmaktadır

3. Epigenetik: Genetik-epigenetik etkileşimler incelenerek sonuca varmaya

çalışmak

Manolio TA et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature 461: 747-753, 2009.

Riya R. Kanherkar, Naina Bhatia-Dey, Antonei B. Csoka*, Epigenetics across the human lifespan. Front. Cell Dev. Biol., 09 September 2014

http://frontiersin.org/people/u/168044











STRES

YAŞLANMA

MİKROBİYOTA

EGZERSİZ

BESLENME ALIŞKANLIKALRI

İLAÇLAR

EPİGENETİK MODİFİKASYONLAR

GEN FONKSİYONU


Herhangi bir uyaranın epigenetik etkisi

1. Direk yol ile 2. İndirek yol ile olabilir

EPİGENETİK ETKİ

Epigenetiği yöneten enzimlerin miktarında/etkinliğinde değişim

Biyokimyasal yolaklarda bozukluk, Biyokimyasal substrat miktarında değişim, Epigenetik enzimlerin kullandığı kimyasal

takıların miktarında değişim

DİREKT

*Erişkinde kalori deprivasyonu………. Histon deasetilaz 2 (HDAC2) seviyelerinde azalma

Bacalini ve ark, 2014

Zakhari 2013 Chouliaras ve ark, 2013

EPİGENETİK ETKİ

Uzun süreli sinyal yolaklarında değişim

Transkripsiyon sisteminde değişimin sebat etmesi..epigenomun kalıcı değişmesi

İNDİREKT

Zerdeçal içindeki curcumin (polifenol), p300/CBP (Histon asetil transferaz ve co-aktivatörü)’nün ve GATA4’ün inhibitörüdür..

Bu transkripsiyon kompleksi…myokardiyal hücre hipertrofisinden sorumludur. Curmurin p300 üzerinde allosterik regülasyon ile veya NF-Kβ üzerinde sinyal iletimine

etkisi ile…transkripsiyon faktörünü etkileyebilir..Hem direk hemde indirek etki













Genomda epigenetik çalışmalar… teknik zorluklardan dolayı zordur.

-DNA-metilasyon kitleri… ‘Epigenome-wide association’ çalışmaları için: 1. İllumina Infinium HumanMethylation45O BeadChip…485.000 metilasyon bölgesini (içinde CpG adasının %96’sı var)

2. Bisulfit konversiyon yöntemi ve sekanslama

-Roadmap Epigenomics Project….İnsan doku ve hücresi incelenerek 127 İnsan doku ve hücre tipinden referans epigenom oluşturulmuş.

1. Roadmap Epigenomics Consortium, Kundaje A ve ark. Integrative analysis of 111 reference human epigenomes. Nature 2015. 2. Toperoff G ve ark. Genome-wide survey reveals predisposing diabetes type-2 related DNA methylation variations in human peripheral blood. Hum Mol Genet 2012.

TİP 2 DM & Kontrol grubu N: 1169

Periferik kanda DNA-metilasyon varyasyonları

araştırıldı

DM için….. GWAS çalışmaları ile tespit edilen genlerdeki metilasyon paternleri araştırıldı

TİP 2 DM & Kontrol grubu N: 1169

Periferik kanda DNA-metilasyon varyasyonları araştırıldı

FTO geninde CpG bölgesi ………….hipometile……… TXNIP geninde CpG bölgesi ………farklı metilasyon cg19693031 CpG bölgesi ………farklı metilasyon …hipometile

Tip2 DM riski ile ilişkili

1. Chambers JC ve ark. Epigenome-wide association of DNA methylation markers in peripheral blood from Indian Asians and Europeans with incident type 2 diabetes: a nested case-control study. Lancet Diabetes Endocrinol 2015 2. Florath I ve ark. Type 2 diabetes and leukocyte DNA methylation: an epigenome-wide asociation syudy in over 1500 older adults. Daibetologia 2015. 3. Kulkarni H ve ark. Novel epigenetic determinants of type 2 diabetes in Mexican-American families. Hum Mol Genet 2015.

TİP 2 DM & Kontrol grubu N: 2664 Indian Asians , 1141 Avrupalı Periferik kanda DNA-metilasyon varyasyonları

araştırıldı

TXNIP ABCG1 PHOSPHO1 SOCS3 SREBF1 ..genlerinde CpG bölgesi ………farklı metilasyon

Tip2 DM riski ile ilişkili

1. Chambers JC ve ark. Epigenome-wide association of DNA methylation markers in peripheral blood from Indian Asians and Europeans with incident type 2 diabetes: a nested case-control study. Lancet Diabetes Endocrinol 2015

Bu genler ne yapar…………?

FTO geni: (fat mass and obesity associated gene)

FTO geni: (fat mass and obesity associated gene)

Leptin sinyalizasyonu regüle eder….

FTO proteini…

FTO proteini…adipogeneziste rol alır

Modifying Messenger RNA Chemical Biology: Methylated bases in mRNA may have roles in gene regulation and obesity, 2011

FTO proteini… mRNA üzerindeki metillenmiş adeninleri….demetile eder.

FTO proteini…mRNA demetilasyonu…hangi mRNA lar?

TXNIP geni:

*İnsan iskelet kası glukoz uptake ile ilgili, *β-hücrede glukotoksisteye bağlı apoptozla ilgili

1. Parikh H ve ark. TXNIP regulates peripheral glucose metabolism in humans. Plos Med 2007. 2. Thioredoxin-interacting protein is stimulated by glucose through a carbohydrate response element and induces beta-cell apoptosis. Endocrinology 2015

cg19693031 CpG adacığı..Tip 2 DM

SREBF-1 geni:

Aslında epigenetik regülasyon dokuya özgüdür.

Bu nedenle çalışmaların spesifik dokulardaki hücrelerde tanımlanması önemlidir.

İnsan pankreas hücrelerinde:

15 Tip 2 DM & 34 nondiyabetik kontrol: 1649 CpG bölgesi, 853 gen bölgesi……………farklı metilasyon paterni taşımakta Bu farklı metilasyon paterni olan genler arasında:

TCF7L2..beta hücre fxn, GLP-1 salgısı vs FTO…vücut yağ kitlesini regüe eder KCNQ1….K kanalı Ayrıca Tip 2 diyabetik izlet hücrelerde…102 gen hem farklı metillenme paterni hemde farklı ifadelenme göstermiştir. Bazıları α ve β-hücre fonksiyonları ile ilgili genler

1. Dayeh T ve ark. Genome-wide DNA methylation analysis of human pancreatic islets from type 2 diabetic and nondiabetic donors identifies candidate genes thst influence insulin secretion. Plos Genet 2014.

İnsan iskelet kas hücrelerinde:(vastus lateralis kası)

Tip 2 Diyabetiklerde PGC1-α…..sitozin hipermetilasyonu Mitokondri miktarında azalma

Akut egzersiz………….. PGC1-α..yağ asid okidasyonunu arttırır PDK4…glukoz oksidasyonunu azaltır (pyruvate dehydronegase kinase subtip 4)

PPAR-δ……..genleri promoter bölgerinde hipometilasyona ve genlerde ifadelenme artışına neden olmuştur.

1. Bares R ve ark. Acute exersize remodels promoter methylation in human skeletal muscle. Cell Metab 2012.

İnsan adipositlerinde: 6 ay egzersiz ile adipositte 197 gende farklı metilasyon paterni ve mRNA ifadelenmesi tesbit edildi. Bu genler arasında: RALBP1 HDAC4…lipogenezi önler NCOR2….lipogenezi önler

1. RonnT ve ark. A six months exercise intervention influences the genome-wide DNA methylation pattern in human adipose tissue. Plot Genet 2013.

2. Kim AY ve ar. Obesity-induced DNA hypermethylation of the adiponectin gene mediates insulin resistance. Nat Commun 2015.

3. Barres R et al. Weight loss after gastric bypass surgery in human obesity remodels promoter methylation. Cell Rep 3: 1020-1027, 2013.

Son 3-5 yıl içinde moleküler genetik alanındaki teknolojik ilerlemeler sayesinde

tesbit edilen

Tip 2 DM ile ilgili bu epigenetik faklılıklar nasıl gerçekleşmiş?

NORMALDE:

GENETİK ŞİFREMİZİN DOĞRU ZAMANDA VE DOĞRU BİR ŞEKİLDE

İFADELENEBİLMESİ İÇİN

EPİGENETİK ÖZELLİKLERİMİZ YAŞAMIMIZIN HER ANINDA

DEVREDEDİR.

BAZI DÖNEMLERDE ÇEVRESEL VE İNTRİNSİK

FAKTÖRLER NORMAL EPİGENETİK

ÖZELLİKLERDE DEĞİŞİKLİKLERE NEDEN OLUR

İLGİLİ GENİN İFADELENMESİ

DEĞİŞEBİLİR.

En fazla epigenetik etkileşim ve modifikasyon anne karnında gelişen embryo ve fetusta olur.

İntraüterin malnutrisyon….. Tip2 DM yatkınlığa sebep olur

KLİNİĞE YANSIYAN DURUMLAR:

‘Dutch hunger winter’

II. Dünya savaşında Alman kuşatması sebebiyle

Hollanda da görülen kıtlık dönemidir

(Eylül 1944-Mayıs 1945)

Hales CN, Barker DJ. Type 2 DM: the thrifty genotype hypothesis. Diabetologia 1992. Ravelli AC, van der Meulen JH ve ark. Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet 1998.

‘Dutch hunger winter’

(Eylül 1944-Mayıs 1945)

Ciddi kalori deprivasyonu:

Ortalama 700 kcal/gün


2.Dünya Savaşının sonu HOLLANDA’nın batı bölgeleri DUTCH HUNGER WINTER

O dönemde hamilelik geçirmiş kadınların çocukları uzun dönem takip edilmiş.


•Ağır kış koşulları ve kıtlık binlerce ölüme neden olmuştur

•Bu dönemde doğan çocuklar

-diyabet, kalp hastalıkları obezite gibi metabolik/fizyolojik

-ya da şizofreni gibi mental hastalıklara daha yatkındır

•Bu dönem çocukların torunları da bu hastalıklara yatkındır


Fertilizasyon/konsepsiyon ve ilk trimasterda bu ciddi açlık durumuna

in-utero karşılaşan çocuklarda: 6 dekad sonra bile…..… Bazı DNA bölgelerinde (büyüme ve metabolizma ile ilgili) kalıcı metilasyon değişiklikleri saptanmıştır:

IGF2 metilasyonu azalmış. Örnek: IGF2 DMR (differentially methylated region)

Metilasyon farklılıkları özellikle açlık zamanına göre değişti. Cinsiyet farklılığı yok idi.


Kıtlık döneminde…..

Metil donor eksikliği -maternal perikonsepsiyonel folik asid replasmanı yok, -methionine, kolin ve B12 ve folik asit gibi metil donor eksikliği)


Folat…S-adenosyl methionine kaynağıdır…..

Metilasyon yapan ajan

Folat eksikliği: Preterm doğum Plasenta ve uterusun gelişiminde yetersizlik IUGR Kanser Kardiyovasküler hastalıklar Otizm Nöral tüp defektleri (kranial nöral tüp kapanması için gereken metilasyonda yetersizlik)

Park JH, Stoffers DA, Nicholis RD, Simmons RA. Development of type 2 diabets following intrauterine groeth retardation in rats asociated with progresive epigenetic silencing of Pdx1. J Clin Invest 2008. Lee YY, Park KS ve ark. The rle of mitochondrial DNA in the development of type 2 diabetes caused by fetal malnutrition. J Nutr Biochem 2005.

Metil donor yetersizliği

Nükleotid havuzunda yetersizlik

İNTRAUTERİNE MALNUTRİSYON

PANKREATİK BETA HÜCRELERİNDE EPİGENETİK DEĞİŞİKLER MİTOKONDRİYAL DNA MİKTARINDA DEĞİŞİKLER

Histon asetilasyonunda azalma …………………..Pdx1 ifadelemesinde azalma

ACL: ATP-Citrate lyase…………….Citratı, acetyl-CoA’ya çevirir. Histonların asetilasyonu için Acetyl-CoA gerekir.

Histon deasetilaz Histon asetil transferaz

Hales CN,Barker DDJ. The thrifty phenotype hypothesis. Br Med Bull 2001; 60:5-20

The thrifty phenotype hypothesis.

İntraüterin adaptasyon

Erişkin yaşta metabolik hastalık

Annenin metabolik durumu çocuğunu etkiler…..

DM varlığı

Obezite varlığı

Pima yerlilerinde yapılan çalışmada: annesi Tip2 DM gelişmeden önce doğan çocuklar ………..daha zayıf ve Tip2 DM riski daha az Aynı anne Tip2 DM geliştikten sonra çocuk doğurursa …………….…çocuğun VKI ve DM riski daha fazla

Dabelea D, Hanson RL, Lindsay RS ve ark. Intrauterine exposure to diabetes conveys risk for type 2 diabetes and obesity.:a study of discordant sibships. Daibetes 2000.

Maternal VKI arttıkça

Umblikal kord kanı: Peroksizom proliferator-activated reseptör gamma co-activator 1 α-

geni (PPARGC1A) promoter bölgesinde metilasyon artmıştır.

Mitokondriyal biyogenez ve fonksiyonu ile ilgili olan bu gen susturulmuştur

Offspring metabolizması etkilenir

Maternal VKI arttıkça

Umblikal kord kanı: IGF2 metilasyonu azalmıştır.

Umblikal kord IGF2 düzeyi artmıştır

Offspring metabolizması etkilenir

Annenin alleli normalde hipermetile olmalı

(imprinted)..kapatılmış olması gerekiyor

Promoter bölgelerinde CpG adalarından zengin genler: (metilasyona yatkın)…

EPİGENETİK HEDEFLER:

Nöropeptid YY Pro-opiomelanokortin Fibroblast Growth Factor-2 Fosfataz ve tensin homolog Siklin dependent kinaz inhibitör 1 A Östrojen reseptör 1α

OBEZ ANNE

Maternal 2. saat Glukoz seviyesi yüksekliği

Plasenta-fetal taraf:

Adiponektin (ADIPOQ) metilasyon düzeyi azalmıştır.

YÜKSEK YAĞLI BESLENME

MEST geninde……………hipometilasyon (MEST geni fazla ifadelenir)

ADİPÖZ DOKUDA ARTMA

MEST ..maternal gen metiledir (imprinted)

metabolizma, büyüme ve mezodermal hücrelerin idamesi için gerekli

MORBİD OBEZ ERİŞKİNLERDE

MEST geninde……………hipometilasyon (MEST geni fazla ifadelenir) ADİPÖZ DOKUDA ARTMA



GESTASYONEL DM (İnsülin gerektiren veya gerektirmeyen)

MEST geninde……………hipometilasyon (MEST geni fazla ifadelenir) ADİPÖZ DOKUDA ARTMA



Histon modifiye eden enzimler : Histon asetilazlar (HAT) …..(P300,CREB-binding protein=CBP, Tat-interactive protein 60kDa(Tip60)

Histon deasetilazlar (HDAC)…………(HDAC1-11, Sirtuinler,)

Histon Lizin metil transferazlar (HMT) Lizin demetilazlar (KDM)

Ko-faktör olarak metabolit kullanırlar: Asetil-CoA…… HAT lar S-(5-adenosyl)-L-methionine……HMT lar α-ketoglutarate…….KDM lar

HİSTON MODİFİYE EDEN ENZİMLER ADETA

METABOLİK SENSÖRÜDÜR

•Hollanda açlık kışından 60 yıl sonra bile doğan çocuklarda halen bu

hipometilasyon görülmektedir…

•Nasıl kalıtılıyor….IGF2 epigenetik mutasyonu mu gelişmiş???

Tüm açlık durumlarında bunun oluşma şansı çok düşük….

Gametogenez sırasında imprinting etkin olamamış..

IGF2……….hipometile

•Sonuçta beslenme kalıbı kalıtılabilir bir özelliğe dönüşmektedir

NORMALDE: FERTİLİZASYON SONRASI SPERM VE OOSİTTE AİT (İMPRİNT GENLERE İLE İLŞKİLİ OLANLAR HARİÇ)

TÜM EPİGENETİK İZLER SİLİNİR….

EMBRYO GELİŞİMİNE ÖZEL YENİ EPİGENETİK DEĞİŞİMLER BAŞLAR.

ICR:imprint control regions

NORMALDE: FERTİLİZASYON SONRASI SPERM VE OOSİTTE AİT (İMPRİNT GENLERE İLE İLŞKİLİ OLANLAR HARİÇ)

TÜM EPİGENETİK İZLER SİLİNİR….

EMBRYO GELİŞİMİNE ÖZEL YENİ EPİGENETİK DEĞİŞİMLER BAŞLAR.

BAZI DURUMLARDA ….SİLİNMEYE DİRENÇLİ OLABİLİR.

KALITILIR****

Ng SF et al. Chronic high-fat diet in fathers programs B-cell dysfunction in femaòle rat offspring. Nature 467: 963-966, 2010. Dunn GA and Bale TL. Maternal high-fat diet effects on third-generation female body size via the paternal lineage. Endocrinology 152: 2228-2236, 2011.

HAYVAN ÇALIŞMALARI.. ÇEVERESEL FAKTÖRLERİN SEBEP OLDUĞU

EPİKENETİK ÖZELLİK KALITILABİLİR

Bazı oluşmuş DNA metilasyon kalıpları, mayoz sırasında bile demetilasyona direnç gösterir ve germ hücrelerinde sebat eder. Sıçan ve fare çalışmalarında..Yüksek yağlı beslenme deneyleri… Beta hücre ve diğer somatik hücrelerdeki metilasyon kalıpları sonraki jenerasyonlara aktırılmış Tip 2 DM ve İnsülin direnci gelişmiş

Ng SF et al. Chronic high-fat diet in fathers programs B-cell dysfunction in femaòle rat offspring. Nature 467: 963-966, 2010. Dunn GA and Bale TL. Maternal high-fat diet effects on third-generation female body size via the paternal lineage. Endocrinology 152: 2228-2236, 2011.

HAYVAN ÇALIŞMALARI.. ÇEVERESEL FAKTÖRLERİN SEBEP OLDUĞU

EPİKENETİK ÖZELLİK KALITILABİLİR

BAZI DURUMLARDA:

EPİGENETİK DEĞİŞİM KALITILABİLİR…….. …EPİGENETİK DEĞİŞİM GERM HÜCRELERİNİ ETKİLEDİ İSE VE DEMETİLASYONA DİRENÇLİ İSE…

VE

BAZI DURUMLARDA:

EPİGENETİK DEĞİŞİMİN HAFIZASI VARDIR.

METABOLİK HAFIZA

HÜCRE KÜLTÜR ÇALIŞMALARI VSMC, endotel hücreler, retinal endotel hücreler de..

HİPERGLİSEMİK ORTAM

Fibrotik, antioksidan ve inflamatuvar genlerin aberan ifadelenmesi

UZUN SÜRELİ NORMOGLİSEMİK

ORTAM

Fibrotik, antioksidan ve inflamatuvar genlerin kalıcı aberan ifadelenmesi

SONRA

Reddy MA , Zhang E, Natarajan R. Epigenetic mechanisms in diabetic complications and metabolic memory. Diabetologia 2015.

HAYVAN ÇALIŞMALARI Ateroskleroz, diyabetik nefropati, diyabetik retinopati

HİPERGLİSEMİK ORTAM

Fibrotik, antioksidan ve inflamatuvar genlerin aberan ifadelenmesi

UZUN SÜRELİ NORMOGLİSEMİK

ORTAM

Fibrotik, antioksidan ve inflamatuvar genlerin kalıcı aberan ifadelenmesi

SONRA


Transcription factors..Smads2/3/4

Lysine methyltransferaz

HAT

TGF…mesangial hücrelerde hiperglisemide glukoza-bağlı epigenetik etkiden

sorumlu medyatör


Lysine methyltransferaz HAT


Lizin spesifik demetilaz

Histon metiltransferaz

Olumsuz epigenetik modifikasyonu oluşturmamak veya süreyi uzatarak kalıcı hale getirmemek için erken tedavi….

TEDAVİDE GEÇ KALMAMAK GEREKİYOR

Miao F ve ark. Diabetes 2014

TİP 1 DM

Tip 1 DM ve Epigenetik

Pathogenic mechanisms and environmental factors that trigger T1D onset in genetically

susceptible people, resulting in β-cell apoptosis and diabetes.

Karmen Stankov et al. Pediatrics 2013;132:1112-1122

©2013 by American Academy of Pediatrics


GWAS…Tip 1 ‘e yatkınlık gen bölgeleri

Juvenil idiyopatik artrit

İnflamatuvar barsak hastalığı

Tip 1 diyabetiklerde kontrollere kıyasla:

HLA-DRB1 ve HLA-DQB1 genleri upstream bölgelerinde…. H3K9Ac..seviyeleri değişmiştir

CTLA4 gen bölgesinde H3K9me2..farklı metillenmiştir


Tip 1 diyabetlide: INS gen promoter bölgesinde CpG-19, CpG-135, CpG-234…azalmış metilasyon CpG-180 ….artmış metilasyon 15 Tip 1 –diskordan monozigot ikizde Epigenome-wide association study 27.458 CpG bölgesi, 14.475 promoter bölgesinde 132 farklı metillenen CpG bölgesi….diyabetik durum ile ilişkilendirildi ….(Tip 1 DM ilişkili otoantikor oluşumundan önce)


Matür miRNA lar… β-hücre ölümü ile ekstraselüler kompartmana çıkar..


Hayvan çalışmaları: mi-RNA 375… β-HÜCRE ÖLÜM BELİRTEÇİ…. hiperglisemi ortaya çıkmadan artmaya başlar..

Diyabet prediktörü

Tip 1 DM vakalarda:

miRNA-25… aşırı üretimi DM gelişimiden 3 ay sonra da yüksek kalır

miRNA-326… Tip 1 DM otoantikoru pozitif olanlarda..periferik lenfositlerde çok yüksektir.

Treg hücrelerde.. miRNA-19 ve 342… downregüle

olmuş, miRNA -510.. artmıştır Karmen Stankov et al. Pediatrics 2013;132:1112-1122

Doğru beslenelim Kaliteli besinlerle, Yeterli miktarda

Düzenli spor yapalım

Mutlu olalım -gülelim

DNA’ mızda kodlanmış şifrelerimiz doğru yerde, doğru zamanda

açılsın ve kapansın…

epigenetik mekanizmalar - diabetcemiyeti.org · tip 1 ve tip 2 diabetes mellitus epigenetik...

Documents