farmakoterapie v tĚhotenstvÍ · 2012-10-04 · Ústav aplikované farmacie kategorie rizik v...

Ústav aplikované farmacie

FARMAKOTERAPIE V TĚHOTENSTVÍ

PharmDr. Karel Vašut, Ph.D.


Informace o riziku?

Údaje o riziku teratogenity mají limitace:

- studie u březích samic několika zvířecích druhů

- cennějši údaje pochazejí z poregistračního uţíváni leků u

těhotných ţen (kazuistiky, epidemiologické studie,

hlášení…)

Proto platí v těhotenství pravidlo, ţe je lépe uţívat starší,

prověřené léky! Riziko u starších lékařů – apriori odmítají

nová léčiva pro těhotné.


Kategorie rizik u léčiv v těhotenství

USA - rozděluje léčiva do pěti skupin (A, B, C, D, X)

- léčiva obsaţené v první skupině A lze povaţovat za prokazatelně bezpečná po celou dobu těhotenství, léčiva obsaţené ve skupině X lze povaţovat za prokazatelné teratogeny

AUSTRÁLIE - stejné dělení, ale podskupinu B dělí ještě na podskupiny B1, B2 a B3

NĚMECKO - rozlišuje celkem 11 podskupin rizika

- léčiva zařazená v německé klasifikaci do podskupiny 11 lze povaţovat za prokázané teratogeny


Kategorie rizik v těhotenství

kategorizování účinných látek slouží jako základní

pomůcka při hledání odpovědi na otázku, zda je

riziko podání léku v těhotenství vysoké nebo ne

vţdy je důležité posuzovat celou situaci

komplexně a brát v úvahu předpokládaný vývoj

nemoci bez léčby a riziko nepodání léčiva pro matku i

plod, předpokládanou délku léčby a předpokládanou

dávku


Teratogenní působení léčiv I.

1956 thalidomid (Contergan) byl pouţíván

k mírnění ranní nevolnosti u těhotných ţen

postiţeno více neţ 10 000 dětí

malformace se projevovaly především jako

„fokomelie“, tj. ageneze horních nebo dolních

končetin

dávka vyvolávající malformace je u člověka velmi

nízká (kolem 0,1 mg/kg), kdeţto u většiny zvířecích

druhů je nesrovnatelně vyšší (20 – 300 mg/kg).


Teratogenní působení léčiv I.

Thalidomid se vyskytuje ve dvou izomerech R a S,

kdy R působí proti ranním nevolnostem, zatímco S je

silně teratogenní.

Thalidomid prokázal mimořádnou účinnost u

nemocných s mnohočetným myelomem. Je testován

i u řady dalších hematologických a onkologických

diagnóz.

Pouţívá se také k léčbě lepry a experimentuje se s

jeho pouţitím i v dalších indikacích.


placenta hlodavců je morfologicky odlišná od lidské

placenty. Riziko teratogenního účinku léčiva je u

člověka zvýšené v případě, ţe byl prokázán v pokuse

na zvířeti.

období před implantací = prvních 14 dní po početí je

charakteristické velmi malou citlivostí k teratogennímu

působení léčiv. Buď dojde k ukončení těhotenství,

nebo se plod vyvíjí dále teratogenem neovlivněn =

„vše nebo nic“.

Teratogenní působení léčiv II.


období po implantaci (organogeneze) = 15. – 55.

den těhotenství - je u člověka nejkritičtější období

embryonálního vývoje. S výjimkou prvních 14 dní je

proto u člověka nutno povaţovat 1. trimestr

těhotenství za kritické období z hlediska podávání

léčiv.

fetální období = 3. měsíc aţ porod - jiţ nedochází k

výrazným morfologickým malformacím, ale spíše k

funkčnímu poškození, které se můţe projevit aţ v

průběhu psychomotorického vývoje jedince

(poškození CNS)

Teratogenní působení léčiv III.


Faktory určující prostup léčiv placentou

a působení léčiv na plod

Fyzikálně – chemické vlastnosti léčiva :

liposolubilita a stupeň ionizace – snadno pronikají lipofilní a neionizovaná léčiva (thiopental x sukcinylcholin)

velikost molekuly – snadno pronikají placentou léčiva o molekulové hmotnosti 250 – 500, léčiva s molek. hmotností nad 1000 pronikají placentou velmi obtíţně (insulin, heparin)


Faktory určující prostup léčiv placentou

a působení léčiv na plod

mnoţství léčiva, které se dostane do plodu

distribuce léčiv do různých fetálních tkání

stupeň vývoje placenty a plodu v době expozice

léčivu


Odlišnost farmakoterapie v těhotenství

Pro léčbu těhotných ţen existují některá odlišná

pravidla od zásad moderní farmakoterapie:

přednostně volíme starší osvědčená léčiva, u nichţ je

dostatek zkušeností

v léčbě pouţíváme monoterapii raději neţ moderní

doporučované kombinace léků

je nutné důkladně zváţit také přítomnost pomocných

látek (propylenglykol, ethanol)


Odlišnost farmakoterapie v těhotenství

Nejvyšší riziko vzniku závaţných vrozených vad je ve 4 –

7 týdnu těhotenství. U embrya se utváří základy budoucí:

- nervové soustavy (mícha, mozek)

- kardiovaskulární s.

- skelet (základy končetin)

Spontánní výskyt všech malformací v populaci je

konstantní - okolo 3 %.


Peniciliny, Cefalosporiny

na obě skupiny se všeobecně nahlíţí jako na

bezpečné během těhotenství

byly uţívány velkým počtem těhotných ţen, aniţ bylo pozorováno jakékoli prokázané zvýšení frekvence malformací či jiných přímých či nepřímých škodlivých účinků na plod

ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ



Karbapenemy (imipenem), monobaktamy (aztreonam)

obecně přijímané jako bezpečné během těhotenství

u lidí nejsou provedeny studie

u zvířat nemají teratogenní účinky

na rozdíl od penicilinů a cefalosporinů, nebyly vyzkoušeny na tak velkém souboru pacientů



Makrolidy

obecně přijímané jako bezpečné během těhotenství

clarithromycin vykazuje v experimentu vyšší toxicitu neţ ostatní makrolidy – kardiovaskulární abnormality, rozštěp patra, fetální růstová retardace

spiramycin je indikován pro léčbu toxoplazmózy u ţen v průběhu těhotenství



Trimethoprim, cotrimoxazol

(sulfamethoxazol a trimethoprim)

kontraindikovány během celého těhotenství

prokázána teratogenita a embryotoxicita u zvířat



Linkosamidy (linkomycin, klindamycin)

obecně přijímané jako bezpečné během těhotenství, přesto se smí podávat jen ze zvlášť závaţných důvodů a někdy jsou relativně kontraindikovány

nemají teratogenní účinky u zvířat



Aminoglykosidy

kontraindikovány během celého těhotenství pro

toxicitu VIII. hlavového nervu - ve vnitřním uchu

poškozují smyslové buňky vestibulárního aparátu a

sluchového orgánu

mohou být teratogenní



Tetracykliny

kontraindikovány během celého těhotenství

mohou se ukládat v zubech plodu a vést k

fluorescenci, diskoloraci a dysplázii skloviny

mohou se ukládat i do kostí, kde mohou vyvolat

vznik deformací nebo inhibici růstu kostí



Chinolony

kyselina nalidixová a kyselina oxolinová jsou

kontraindikovány během 1. trimestru gravidity, ve

2. a 3. trimestru je lze podávat jen po velmi pečlivém

zváţení

fluorované chinolony jsou kontraindikovány po

celou dobu těhotenství pro poškození vývoje

chrupavek nosných kloubů (artropatie)



Nitroimidazoly

jsou kontraindikovány v 1. trimestru; jsou to známé mutageny u bakterií a karcinogeny u hlodavců

pouţití během 2. a 3. trimestru můţe být akceptováno pokud jiná látka selhala v eradikaci Trichomonózy


Hypertermie je stav, kdy dochází k nefyziologickému

zvýšení tělesné teploty

U člověka se jedná o stavy, kdy je teplota vyšší neţ 37ºC

Příčiny:

- virové a bakteriální onemocnění (zarděnky, chřipka,

nachlazení…)

- vyčerpání organismu (delší cvičení, běh,…)

- pobyt v horkém prostředí (sauna, horká koupel, úpal)

Hypertermie


Těhotná ţena, v prvním trimestru těhotenství má kašel,

rýmu, teplota 39º C.

Je nutné řešit zvýšenou teplotu farmakoterapií?

Jakou léčbu ji doporučíte?

Hypertermie


Kdy zahájit léčbu?

Prokázalo se, ţe daleko větší riziko hrozí při neléčené

vysoké teplotě neţ při podávání antipyretik!

Při teplotě organismu vyšší neţ 39 ºC by měla být

neprodleně zahájena terapie!


Hypertermie - teratogen

U hypertermie existuje prokazatelná závislost mezi

výškou teploty a moţným teratogenním efektem.

Při vyšší teplotě a jejím dlouhodobém působení dochází

k výraznému zvýšení rizika potratu.

Při mírnějším zvýšení teploty a dojde-li k němu

v kritickém období vývoje, můţe hypertermie způsobit

vrozené vývojové vady.



Ke vznikům defektů a poškození dochází při zvýšení

tělesné teploty o 2 - 2,5 ºC nad fyziologickou hodnotu

tělesné teploty.

Pokud zvýšení teploty trvá déle neţ jednu hodinu,

riziko vzniku vad se také zvyšuje.


Encefalokéla 3 – 4 týden těhotenství

Mikroftalmie 4 – 7 týden těhotenství

Rozštěpy rtu 4 -7 týden těhotenství

Mikrocefalie 18 – 26 týden těhotenství

Srdeční vady 5 – 6 týden těhotenství

Talipes equinovarus 7 – 20 týden těhotenství

Polydaktylie 7 – 15 týden těhotenství

Výskyt vrozených vývojových vad po

expozici vyšší teploty v rizikových

obdobích těhotenství



Infekční agens, která jsou prokazatelně teratogenní:

- virus způsobující zarděnky

- cytomegaloviry

- onemocnění způsobené parazitem toxoplasma gondii

Agens, u kterých nebylo s určitostí prokázáno, ţe působí

teratogenně:

- chřipkový virus

- nachlazení virového původu


Možnosti léčby

Nejčastěji pouţívaná léčiva:

paracetamol

ibuprofen

kyselina acetylsalicylová


paracetamol

(Paralen, Panadol, Medipyrin)

• Paracetamol prochází placentou

• Po jeho podávání nebylo v průběhu prvního trimestru

zaznamenáno zvýšené riziko malformací ani neţádoucích

účinků

• Doporučené bezpečné dávkování 3 x denně 500 mg

• Lze doporučit tablety i čípky

• Riziko hrozí pouze při předávkování matky, protoţe hrozí

selhání jater plodu a acetylcystein neprochází přes placentu!


ibuprofen (Ibalgin, Nurofen, Brufen)

• Při krátkodobém uţívání ibuprofenu v prvním a druhém trimestru je

výskyt neţádoucích účinků i moţnost vzniku vývojových vad velmi

malá

• Zvýšený výskyt perzistující pulmonární hypertenze u novorozence a

vyšší pravděpodobnost potratu pouze při jeho pravidelném a

dlouhodobém uţívání

• Ve třetím trimestru je třeba vyšší opatrnosti, obzvláště pak v období

předpokládaného porodu

• Je-li nutné podávat v těhotenství léčivo ze skupiny NSAIDs se

silným antipyretickým účinkem, je ibuprofen lékem první volby

(doporučuje se upřednostnit jej před kys. acetylsalicylovou)

• Můţe být pouţit u hypertermie nereagující na paracetamol


kyselina acetylsalicylová

(Acylpyrin, Anopyrin, Aspirin, Godasal)

• Podezření na teratogenní účinky kyseliny acetylsalicylové

podávané ve středně vysokých dávkách v průběhu II. a III.

trimestru (500-1300 mg / den) se nepotvrdilo

• Neţádoucí účinky kyseliny acetylsalicylové plynou z inhibice

cyklooxygenázy a s následnou sníţenou produkcí

prostaglandinů

• Při uţívání v době třetího trimestru můţe u plodu dojít k

předčasnému uzavření ductus arteriosus, k prodlouţení

těhotenství a zvýšení rizika krvácení během porodu jak u

matky, tak u novorozence


Shrnutí

Název léčiva 1.

trimestr

2.

trimestr

3.

trimestr

období před

porodem

Acetylsalicylová

kys. ANO? ANO? KI KI

Diklofenak KI NE NE KI

Ibuprofen NE ANO ANO KI

Naproxen KI KI KI KI

Paracetamol ANO ANO ANO ANO


Chřipka a nachlazení

Rizikovým faktorem v těhotenství jsou:

1. Hypertermie

2. Dlouhotrvající a dráţdivý kašel je vyčerpávající

faktorem pro celý organismus matky

3. Rýma můţe být komplikována např. záněty vedlejších

nosních dutin

Nepředstavuje pro ţenu ani pro dítě extrémně vysoké

riziko, ale právě skutečnost, ţe se ţeny léčí samy, můţe

představovat nebezpečí.


„Léčba“ rýmy

• Nosní dekongescence - lze pouţít oxymetazolin (Nasivin, Oxamet),

xylometazolin (Olynth, Otrivin), nafazolin (Sanorin)

• jakýmkoliv místním přípravkům (nosní kapky, spreje) se dává

přednost před celkovou léčbou (tablety)

• přípravky by se neměly pouţívat déle neţ 1 týden

• přípravkům se musí vyhnout těhotné ţeny se zvýšeným krevním

tlakem!

• nosní spreje se obecně pokládají za vhodnější a šetrnější neţ nosní

kapky

• všechny přípravky vysušují nosní sliznici, i kdyţ občas je v reklamě

uváděn opak!


„Léčba“ rýmy

ANO

Bezpečnou léčbu rýmy představují různé spreje

s mořskou vodou (např. Sterimar), vincentkou (Vincentka

spray), nebo Pinosol nosní kapky a mast s obsahem

silic.

NE

Existují také léky dostupné v tabletové formě. Příkladem

jsou přípravky Modafen, Nurofen stopgrip, Paralen plus,

Coldrex apod. Tyto obsahují kombinace několika látek

tlumících rýmu, kašel a vysokou teplotu. Pouţívání

kombinací více látek se v těhotenství nepovaţuje za

ideální a obecně se nedoporučují.


Léčba kašle - antitusika

- lze pouţít dextromethorphan (obsaţen v přípravku

Humex sirup, Robitussin antitusikum sirup)

- kodein je povaţován v této indikaci také za bezpečné

léčivo

- přípravky s obsahem butamirátu (Tussin, Sinecod)

lze krátkodobě pouţívat s výjimkou I. trimestru, kdy jej

jejich podání kontraindikováno

- u ostatních léčiv neexistuje dostatek zkušeností a

studií, nejsou tedy doporučovány pro těhotné ţeny


Léčba kašle - expektorancia

ANO

Při závaţnějších projevech kašle a silném zahlenění

představuje poměrně bezpečnou variantu léčby

podávání acetylcysteinu (ACC long, ACC 200, NAC AL

600).

Bezpečné je rovněţ pouţívání ambroxolu, který se

upřednostňuje před bromhexinem.

NE

Naopak guajfenesin (např. Codrex broncho sirup,

Guajacuran tbl.) se nesmí pouţívat v prvním trimestru a

nedoporučuje se ani v dalších obdobích těhotenství.


Bolest v krku

ANO

- lze doporučit tridekanamin adipát (Septisan pastilky), chlorhexidin

(Septofort pastilky)

- vhodný a u silnějších bolestí často pouţívaný je fusafungin (Bioparox

sprej), který aplikuje čtyřikrát denně do dutiny ústní

- salinická kloktadla (Vincentka, práškové kloktadlo)

NE

- vyhýbat se přípravkům obsahujícím lokální anestetikum, coţ jsou látky

znecitlivující, pouţívané k tlumení silnějších bolestí v krku (Drill pastilky,

Strepsils plus pastilky, Orofar pastilky, Septolete)

- nesmí se pouţívat přípravky s jodovaným povidonem (Jox, jodglycerin)

- přípravky obsahující šalvěj


Vitamínové přípravky

- denní dávka vitamínu C by v těhotenství neměla

překročit 500 mg

- nedoporučují se rozpustné (effervescentní tablety),

jelikoţ mohou vyvolat podráţdění ţaludku

- měly by být uţívány jen ty multivitamínové přípravky,

které jsou primárně určeny k uţívání v těhotenství


Vitamíny a minerály


Vitamíny a minerály

Těhotní ţena přichází do lékárny. Zjistila, ţe je těhotná a

chce nějaký multivitamín na těhotenství.

Které vitamíny a minerály byste doporučili

suplementovat u těhotných ţen?


Kyselina listová

• Má výrazně embryoprotektivní vlastnosti

• Ve vodě rozpustný vitamín

• Termolabilní

• Prochází snadno placentou

• Obsaţen především v listové zelenině (špenát,

brokolice, růţičková kapusta), játra, luštěniny, celozrnné

pečivo, citrusové plody


Kyselina listová

• Průměrný příjem kyseliny listové v populaci je

nedostatečný v rozmezí 100 - 150 μg / den.

• Doporučená optimální denní dávka těhotnou ţenu ( i pro

dospělého člověka) je 400 μg. Některé zdroje doporučují

800 μg / den.

• Pro riziková těhotenství (DM, epilepsie, předchozí vvv) je

doporučená dávka 5 mg / den.


Kyselina listová

• Optimální začít uţívat kyselinu listovou 2 – 4 týdny před

početím a pokračovat během celého I. trimestru

• NÚ dávek nad 5g jsou nausea, GIT obtíţe, pachuť v

ústech, poruchy spánku, podráţděnost

• Vysoké dávky (10-30 mg / den) mohou být neurotoxické

a konvulsivní. A to zvláště u pacientů s epilepsií a u

pacientů s porušenou hematoencefalickou bariérou !


Jód

• Hormony štítné ţlázy jsou v raném stadiu těhotenství

zodpovědné za správný vývoj mozku a v později za

vývoj inteligence u dětí.

• Při normálním průběhu těhotenství asi od 12.–14. týdne

začíná štítná ţláza plodu produkovat hormony, takţe

zčásti zásobuje vyvíjející se plod.

• Neurologický důsledek nedostatku jódu se projevuje od

minimální mozkové funkce k syndromu váţné

intelektuální nedostatečnosti.


Jód

• Doporučená denní dávka jódu pro těhotné a kojící ţeny

je 150 μg denně.

• Nízký, ale i vysoký příjem jódu můţe představovat riziko.

Je nutné dodrţovat doporučené dávkování.

• Nezbytná je suplementace jódem u vegetariánek!


Železo

• Ţelezo a kyselina listová jsou zakladním prvkem

prevence a léčby anémie.

• Ţelezo je obsaţeno v rybách, luštěninách, celoozrnné

pečivo, vaječný ţloutek.

• V průběhu těhotenství se doporučuje nejen zvýšený

přijem v potravě, ale i suplementace registrovanými

HVLP, resp. potravními doplňky.


Železo

• Denní dávka 27 mg

• Opět problematické vegetariánky.

• Lepší je vţdy preventivní podávání neţ nasazení léčby

aţ na základě krevního rozboru.

• Suplementace kyselinou listovou a ţelezem

prokazatelně sniţuje riziko vzniku Downova syndromu! (Andrew E. Czeizel M.D :Maternal use of nutritional supplements during the first

month of pregnancy and decreased risk of Down’s syndrome: case-control study ,

2005)


Vitamín A

• Ovlivňuje proces vidění

• Působí na diferenciaci a růst epitelových buněk

(sliznice, koţní a krvetvorné buňky)

• Důleţitý pro udrţení stability biologických membrán

• Zasahuje i do syntézy bílkovin, nukleových kyselin a

lipoproteinů.

• Byla prokázána významná korelace sérových hladin

retinolu s výškou a porodní hmotností novorozenců


Vitamín A

• Příjem v těhotenství by neměl být vyšší neţ 3 000 μg / den.

• Teratogenní efekt má příjem nad 7500 μg / den.

• Lepší je přijímat vyšší dávky betakarotenu.


Hořčík

• Hořčík je esenciální prvek nepostradatelný pro

metabolismus enzymů a elektrolytů.

• V těhotenství klesaji koncentrace hořčiku v séru asi o 10 %.

• Udává se, ţe aţ 20% populace má příjem hořčíku z

potravy nedostatečný.


Hořčík

• Nedostatek hořčíku můţe způsobit:

- křeče, převáţně dolních končetin

- předčasné stahy dělohy - aţ předčasný porod

- abnormality ve vývoji plodu

- u kojenců se nedostatek hořčíku spolupodílí na syndromu

náhlého úmrtí kojenců!

• Dávkování velmi individuální.


Zinek

• Pravidelné podávání 25 mg zinku denně vedlo

prokazatelně ke zvýšení porodní váhy novorozenců.

• Doporučuje se uţívat ve formě doplňků hlavně kuřačkám.

• Vysoký příjem zinku (nad 50mg) můţe sniţovat absorbci

ţeleza!


DHA

• DHA neboli kyselina dokosahexaenová je ω-3

nenasycená mastná kyselina, která se přirozeně nachází

v lidském těle, zvláště pak v šedé kůře mozkové, očích

a srdci.

• Je důleţitá pro optimální vývoj nervové soustavy plodu

a kojence, vývoj mentálních schopností (celkovou

inteligenci) a vývoj očí a obecně podporuje zdravý

průběh těhotenství.

• V průběhu těhotenství a při kojení roste potřeba příjmu

DHA.

• CNS se vyvíjí nejvíce ve II. trimestru


DHA

• Seriózní zdroje jednoznačně nedefinovaly mnoţství a

prospěšnost suplementace v průběhu těhotenství.

• Ve studiích se pouţívaly dávky v rozmezí 200 – 2000 mg

denně s různými výsledky.

• Zdroje se shodují na stejné prospěšnosti podávání

rybího tuku jako pouze samotné DHA.


Rostlinné přípravky

Které rostlinné drogy považujete za

bezpečné během těhotenství?


Rostlinné přípravky

Je třeba upozornit na skutečnost, ţe názory, ţe vše

rostlinné a přírodní je bezpečné pro těhotné ţeny, jsou jiţ

dávno překonány!

Na bolesti v krku často doporučovaná šalvěj se v době

těhotenství nesmí uţívat! Šalvěj byla shledána jako

škodlivá pro plod a můţe mít teratogenní efekt!

Těhotná pacientka by se měla poradit s lékárníkem i při

výběru čajové směsi (průduškové nebo proti kašli).


Bezpečné rostlinné drogy

• zázvor

• meduňka

• mateřídouška

• máta

• lípa

• jitrocel

? list maliníku (dle některých zdrojů aţ od 35. týdne)

? lékořice

? echinacea (pozor na obsah ethanolu)


Nedoporučuje se užívat

• anýz

• šalvěj !!! (obsahuje teratogenní látky)

• rozmarýna

• citronela (lemongrass)

• fenykl

• třezalka

• aloe vera (stimuluje děloţní stahy)

• panax gingseng (nebezpečí z moţného ovlivnění

látkami, které mají „hormonální“ efekt)


Drogy s obsahem kofeinu

Zelený čaj – podle některých studií můţe sniţovat

absorbci kyseliny listové

Černý čaj – lze v omezeném mnoţství

Káva – bylo potvrzeno, ţe při denní dávce kofeinu do

150 mg, nedochází k projevům neţádoucích účinků

na plod a toto mnoţství se jeví jako bezpečné pro

plod.


Kofein

Traduje se, ţe nesmí být uţíván v průběhu těhotenství a

způsobuje váţné poškození plodu, ale u některých studií

potvrzujících nebezpečnost kofeinu, nebyly do výsledku

zahrnuty některé confoundery, které výrazně zkreslují

tyto výsledky!

Uţívání vysokých dávek kofeinu můţe způsobit:

• zpomalení intrauterinního růstu plodu

• zvyšuje riziko potratu

• nízkou porodní hmotnost dětí


Děkuji Vám za pozornost.

farmakoterapie v tĚhotenstvÍ · 2012-10-04 · Ústav aplikované farmacie kategorie rizik v...

Documents