formularea de comprimate cu dizolvare rapidă cu meloxicam

Formularea de comprimate cu dizolvare

rapidă cu meloxicam și evaluarea

caracteristicilor lor

CUPRINS

INTRODUCERE 15

STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII 17

1. Comprimatele cu dizolvare rapidă 19

1.1. Justificarea apariției unei noi forme farmaceutice 19

1.2. Considerații generale 19

1.3. Avantaje ale comprimatelor orodispersabile 20

1.4. Criterii de calitate ale comprimatelor orodispersabile 20

2. Preparareaa comprimatelor cu dizolvare rapidă 23

2.1. Prelucrarea substanței medicamentoase în vederea mascării gustului 23

2.2. Prelucrarea substanței medicamentoase în vederea creșterii vitezei de dizolvare 25

2.3. Încorporarea în matricea de cedare 26

2.4. Ambalarea 34

3. Controlul calității comprimatelor orodispersabile 35

3.1. Metode oficinale de control al calității comprimatelor orodispersabile 35

3.2. Metode neoficinale de control al calității comprimatelor orodispersabile 36

4. Alegerea meloxicamului ca substanță medicamentoasă model în cercetările experimentale

41

4.1. Denumirea chimică 41

4.2. Formula moleculară 41

4.3. Formula structurală 41

4.4. Proprietăți fizico-chimice 41

4.5. Proprietăți biofarmaceutice și farmacocinetice 41

4.6. Proprietăți farmacodinamice 42

4.7. Motivația alegerii meloxicamului ca substanță model 43

CONTRIBUȚIA PERSONALĂ 45

1. Ipoteza de lucru/ obiective 47

2. Metodologie generală 48

3. Prepararea de comprimate orodispersabile cu meloxicam folosind superdezagreganți 49

3.1. Introducere 49

3.2. Ipoteza de lucru 49

3.3. Material și metodă 50

3.4. Rezultate 52

3.5. Discuții 60

3.6. Concluzii 62

4. Prepararea de comprimate orodispersabile liofilizate cu meloxicam folosind un polimer natural ca formator de matriță

63

4.1. Introducere 63



4.4. Rezultate 67

4.5. Discuții 74

4.6. Concluzii 80

5. Prepararea de comprimate orodispersabile prin liofilizare folosind metilceluloză ca formator de matriță

81

5.1. Introducere 81



5.4. Rezultate 86

5.5. Discuții 96

5.6. Concluzii 100

6. Optimizarea parametrilor tehnologici la prepararea nanocristalelor de meloxicam prin ultrasonicare

103

6.1. Introducere 103



6.4. Rezultate 106

6.5. Discuții 113

6.6. Concluzii 115

7. Aplicarea conceptului de Calitate prin Design (Quality by Design – QbD) la dezvoltarea de liofilizate orale cu nanocristale de meloxicam

117

7.1. Introducere 117



7.4. Rezultate 124

7.5. Discuții 138

7.6. Concluzii 145

8. Concluzii generale (sinteză) 147

9. Originalitatea și contribuțiile inovative ale tezei 151

REFERINȚE 153

Cuvinte cheie: comprimate orodispersabile, meloxicam, superdezagreganți, palatabilitate, liofilizate orale,

biopolimer, metilceluloză, analiza texturii, nanocristale, sonicare, omogenizare la înaltă presiune.

INTRODUCERE

Ineficiența terapeutică este cauzată printre altele de inaderența pacienților la tratament. Printre

motivele incriminate sunt dificultățile întâmpinate la administrarea formelor farmaceutice solide

administrate oral, mai ales de către unele categorii particulare de pacienți: pediatrici, geriatrici, cu boli

psihiatrice sau tulburări de deglutiție (Sindrom Sjogren). În acest context, în care este necesar ca terapia

medicamentoasă să fie orientată înspre nevoile pacientului, cercetătorii au fost motivați să dezvolte forme

farmaceutice ușor de administrat, adaptate pacienților cu nevoi speciale, de tipul comprimatelor cu dizolvare

rapidă.

Obiectivul acestei lucrări a fost prepararea de comprimate cu dizolvare rapidă cu meloxicam, prin

asigurarea dezagregării rapide a comprimatului și prin creșterea vitezei de dizolvare a meloxicamului și

includerea sa ulterioară în matrice orodispersabile. În vederea realizării obiectivului propus, prima parte a

lucrării cuprinde un studiu bibliografic al principalelor aspecte legate de prepararea comprimatelor cu

dizolvare rapidă, iar a doua parte conține cinci capitole de cercetări experimentale în care s-au dezvoltat

aceste forme farmaceutice.

STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

Comprimatele cu dizolvare rapidă păstrează avantajele formelor farmaceutice solide: robustețe, costuri

de producție scăzute, posibilitatea administrării de doze exacte și a modulării cineticii de cedare, dar oferă în

plus dezagregarea în câteva secunde în salivă, fără a fi necesară administrarea de lichid pentru a le înghiți, fapt

care le face accesibile unei populații extinse de pacienți. Întrucât dezagregarea imediată poate fi corelată cu

dizolvarea mai rapidă a substanțelor medicamentoase, aceste forme farmaceutice pot contribui la grăbirea

debutului efectului terapeutic.

Prepararea comprimatelor cu dizolvare rapidă implică evaluarea nevoii de mascare a gustului sau de

creștere a vitezei de dizolvare a substanței medicamentoase, includerea într-o matrice orodispersabilă

preparată prin comprimare cu superdezagreganți, liofilizare, tranziție între faze sau sublimare a excipienților

volatili și ambalarea. Formularea trebuie să asigure timp de dezagregare scăzut, rezistență mecanică

suficientă și caracteristici gustative plăcute.

CONTRIBUȚII PERSONALE

Contribuțiile personale sunt cuprinse în cinci studii experimentale, primele trei având ca temă

dezvoltarea de matrice orodispersabile prin comprimare directă cu superdezagreganți sau liofilizare, iar

următoarele două cu scopul creștere a vitezei de dizolvare a meloxicamului prin reducerea mărimii

particulelor la nivel nanometric.

Studiul 1. Prepararea de comprimate orodispersabile cu meloxicam folosind superdezagreganți

Studiul a avut ca scop investigarea influenței unor factori de formulare și tehnologici asupra

caracteristicilor comprimatelor orodispersabile preparate prin comprimare directă cu superdezagreganți,

evaluate in vitro și in vivo. S-a realizat un plan experimental în care au fost selectați ca factori de formulare:

raportul dintre superdezagreganți (amidonglicolat de sodiu și croscarmeloză sodică), raportul dintre diluanți

(manitol și celuloză microcristalină), raportul dintre îndulcitori (zaharină sodică și aspartam), iar factorul

tehnologic a fost forța de comprimare aplicată. Evaluarea in vitro a urmărit măsurarea timpului de

dezagregare, a timpului de îmbibare, a procentului de apă absorbită, a rezistenței mecanice, a friabilității și a

procentului de meloxicam cedat. Evaluarea in vivo a constat în măsurarea timpului de dezagregare in vivo,

aprecierea gustului, a volumului de reziduu și a palatabilității totale.

Din planul experimental se poate concluziona că factorii cu cea mai mare influență asupra

caracteristicilor comprimatelor sunt raportul dintre diluanți și forțele de comprimare. Forțe de comprimare

scăzute și conținut crescut de celuloză microcristalină au determinat dezagregare rapidă, între 9 și 96 s, cu

respectarea cerințelor oficinale privind calitatea lor. La un conținut total de 15% superdezagregant, raportul

dintre amidonglicolatul de sodiu și croscarmeloza sodică nu a avut influență asupra timpului de dezagregare,

dar un conținut mai mare de croscarmeloză sodică a determinat absorbția mai lentă a mediului de dizolvare.

Timpii de dezagregare in vivo s-au încadrat între 25,44 și 133,88 s, demonstrând o corelație bună cu metoda

de evaluare in vitro și fiind influențați de aceiași factori de formulare. În ceea ce privește aprecierea

caracteristicilor gustative, voluntarii au raportat un gust mai plăcut pentru comprimatele cu conținut crescut

de manitol, iar la evaluarea palatabilității au fost preferate formulările care au prezentat gust plăcut, în

detrimentul celor cu dezagregare rapidă și duritate mare.

Formularea rezultată prin optimizarea variabilelor independente alese a prezentat un timp de

dezagregare rapid, confirmat și prin teste de dezagregare in vivo, spre deosebire de alte studii din literatură.

Rezistența mecanică a formulării optime a fost superioară față de rezultatele raportate de alți cercetători,

susținând astfel aplicabilitatea metodei comprimării directe cu adaos de superdezagreganți în industria

preparării medicamentelor.

Studiul 2. Prepararea de comprimate orodispersabile liofilizate cu meloxicam folosind un polimer

natural ca formator de matriță

Liofilizarea, un proces utilizat inițial pentru uscarea substanțelor termolabile, s-a remarcat și ca

metodă de preparare a unor noi forme farmaceutice. Porozitatea mare, cea mai importantă caracteristică a

produselor liofilizate, a dus la utilizarea lor ca forme farmaceutice cu dezagregare rapidă. În ultimii ani, multe

dintre studiile pe tema liofilizării s-au concentrat pe identificarea și testarea de excipienți noi, care să poată

conferi o rezistență mecanică suficientă, o viteză de uscare mai mare, stabilitate crescută în timp și dizolvare

rapidă a principiului activ. Astfel, studiul a urmărit testarea mucilagiilor din semințe de Trigonella foenum

graecum (schinduf) (MSS) ca formatori de matrice orodispersabilă. Prima etapă a studiului a avut ca obiectiv

izolarea și caracterizarea MSS obținute din culturi indigene de schinduf. Ulterior, s-au preparat dispersii

coloidale cu concentrații variabile de MSS, testându-se comportamentul reologic și dimensiunea polimerilor.

Pornind de la rezultatele obținute în prima etapă, s-a continuat cu optimizarea procesului de liofilizare și apoi

cu prepararea liofilizatelor orale (Fig.1) . Factorul variabil în formularea tabletelor a fost concentrația de MSS.

Pentru a putea argumenta proprietatea MSS de formator de matriță, comprimatele rezultate au fost

comparate cu unele care conțin gelatină ca formator de matriță, preparate în aceleași condiții.

Fig.1. Prepararea comprimatelor orodispersabile liofilizate cu MSS ca formator de matriță

Analiza cromatografică a mucilagiilor a revelat un raport de galactoză: manoză de 1,2:1, din totalul de

76,36% polizaharide hidrolizabile. La evaluarea preliminară a dispersiilor coloidale ale mucilagiilor, acestea

au prezentat comportament pseudoplastic, cu vâscozități care au crescut odată cu creșterea conținutului lor.

Consistența lor crescută a favorizat menținerea stabilității suspensiilor supuse liofilizării, în timpul procesului

de preparare. Utilizarea noului excipient a dus la obținerea de comprimate rezistente, cu structură poroasă,

confirmată de analiza prin microscopie electronică de baleiaj (SEM). Comparând caracteristicile

comprimatelor cu MSS cu cele ale comprimatelor cu gelatină, cele cu MSS au avut dezagregare mai lentă, între

4 și 46,5 s, față de 3 s. În schimb, rezistența mecanică a fost superioară, între 6,58 și 24,13 N pentru

comprimatele preparate cu MSS, față de 6,4 N pentru cele preparate cu gelatină. Formularea cu un conținut de

1 % MSS a stabilit un echilibru între dezagregarea rapidă și o rezistență mecanică suficientă.

Rezultatele au arătat ca mucilagiile izolate din semințele de schinduf pot fi utilizate ca excipient

formator de matriță în forme farmaceutice liofilizate orodispersabile, contribuind și la stabilizarea sistemelor

de tip suspensie și pot constitui baza utilizării de noi astfel de excipienți de origine vegetală. Studiul

contribuie la extinderea gamei excipienților cu rol structural utilizați la prepararea formelor farmaceutice

liofilizate și prezintă o metodă de valorificare superioară a resurselor vegetale.

Studiul 3. Prepararea de comprimate orodispersabile prin liofilizare folosind metilceluloză ca

formator de matriță

Acest studiu a avut ca scop aplicarea conceptului de Calitate prin Design la dezvoltarea de

comprimate orodispersabile liofilizate cu meloxicam. Printre factorii care pot influența profilul de calitate al

comprimatelor orodispersabile (timpul de dezagregare, rezistența mecanică și cedarea meloxicamului), au

fost identificați: tipul și conținutul de formator de matriță, tipul și conținutul de crioprotector și ritmul de

răcire. S-a ales studierea influenței conținutului de metilceluloză (MC) ca formator de matriță, al celui de

manitol cu rol de crioprotector și al tipului de răcire (lentă sau rapidă) asupra caracteristicilor comprimatelor,

cu ajutorul unui plan experimental.

MC a fost utilizată cu succes atât ca agent de suspendare, cât și ca formator de matriță. Creșterea

conținutului de metilceluloză a dus la creșterea rezistenței mecanice, dar și la prelungirea dezagregării și

cedării meloxicamului. Manitolul a avut efect negativ asupra rezistenței mecanice și efect pozitiv asupra

dizolvării meloxicamului. Tipul de răcire a avut o influență importantă asupra tuturor proprietăților

comprimatelor, inclusiv asupra structurii poroase (Fig.2). Formulările N1 și N2, supuse înghețării lente

prezintă o structură stratificată, cu forme aciculare care indică sublimarea unor cristale. Formulările N5 și N6,

care au fost înghețate rapid au prezentat pori cu aspect continuu, unistratificat. În plus, răcirea lentă a dus la

îmbunătățirea rezistenței mecanice și a dizolvării, rezultat care confirmă necesitatea integrării etapei de

înghețare în design-ul experimental. Față de alte studii raportate în literatură care au avut ca temă liofilizarea,

acest studiu a confirmat necesitatea unui control riguros al etapei de înghețare și a evidențiat modul în care

variațiile ritmului de răcire pot influența caracteristicile produsului finit.

N1: N2:

N5: N6:

Fig.2. Imagini SEM ale unor fracțiuni din comprimate. Formulările N1 și N5, respectiv N2 și N6 au

același conținut, dar N1 și N2 au fost răcite lent, iar N5 și N6 au fost răcite rapid

Profilul de calitate stabilit la debutul studiului a fost utilizat la optimizarea formulării și la generarea

unui domeniu optim în care toate condițiile de calitate sunt îndeplinite cu probabilitate mare. Utilizarea

domeniului optim generat pentru prepararea de comprimate orodispersabile liofilizate cu meloxicam a

permis înțelegerea procesului și dezvoltarea de operații robuste.

Modelul experimental dezvoltat a avut capacitate predictivă bună, a demonstrat un nivel de încredere

ridicat și ar putea fi utilizat la prepararea de comprimate orodispersabile cu caracteristici dorite.

Studiul 4. Optimizarea parametrilor tehnologici la prepararea nanocristalelor de meloxicam prin

ultrasonicare

Obiectivul acestui studiu a fost dezvoltarea și optimizarea unei metode de reducere a mărimii

particulelor de meloxicam, prin ultrasonicare. Eficiența ultrasonicării depinde de amplitudine, de timpul de

procesare și de pulsul aplicării ultrasunetelor. Pentru a dezvolta un proces de ultrasonicare optim, s-a realizat

un plan experimental, în care s-a evaluat influența amplitudinii, a timpului de procesare și a pulsului. Pe scurt,

suspensii de meloxicam cu PVP ca stabilizator au fost supuse unor regimuri diferite de aplicare a

ultrasunetelor și apoi au fost liofilizate. Nanocristalele obținute au fost caracterizate sub aspectul mărimii, al

gradului de dispersie și al dizolvării.

S-a demonstrat că aplicarea tratamentelor cu ultrasunete în suspensii poate duce la obținerea de

nanocristale în condiții controlate și reproductibile, prin scăderea mărimii particulelor de la 4,51µm până la

valori cuprinse între 638,73 și 1187 nm. Variabilele tehnologice la care are loc procesul sunt foarte

importante pentru caracteristicile produsului finit. Aplicarea continuă a ultrasunetelor, pentru un timp

îndelungat a dus la rezultate satisfăcătoare. Cea mai eficientă procedură a fost ultrasonicarea timp de 45

minute, la amplitudine de 100% și puls 1, ce a avut ca rezultat o reducere a mărimii cristalelor până la

14,14% din mărimea inițială. Modul în care reducerea mărimii particulelor influențează dizolvarea este

ilustrat în Fig.3.

Fig.3. Aspectul cristalelor (stânga) înainte (a) și după aplicarea unui tratament continuu cu ultrasunete timp

de 45 minute cu amplitudine 100% (b) și profilurile de dizolvare a meloxicamului din suspensia stoc

liofilizată, comparativ cu suspensia prelucrată prin ultrasonicare (dreapta)

Pentru a justifica profilul de dizolvare s-a studiat comportamentul termic al formulării optime

liofilizate comparativ cu amestecul fizic meloxicam:PVP și s-a constatat o scădere marcată a entalpiei de

topire de la 66,66 mJ/g la 0,51 mJ/g. Acest fapt indică transformarea meloxicamului în timpul tratamentului

cu ultrasunete, din stare cristalină, într-o formă parțial amorfă, pentru a cărei topire a fost necesar un aport

foarte mic de căldură.

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30

% d

e m

elo

xica

m d

izo

lvat

Timp(minute)

Formularea

optimă (b)

Suspensia stoc

liofilizată (a)

Studiul a demonstrat adaptarea unui procedeu modern în tehnologia farmaceutică ca metodă rapidă și

accesibilă de reducere a mărimii particulelor, rezultatele putând sta la baza dezvoltării de forme farmaceutice

solide cu meloxicam cu biodisponibilitate crescută.

Studiul 5. Aplicarea conceptului de Calitate prin Design (Quality by Design – QbD) la dezvoltarea de

liofilizate orale cu nanocristale de meloxicam

Obiectivul acestui studiu a fost obținerea de liofilizate orale care să asigure nu doar dezagregarea

rapidă, ci și dizolvarea rapidă a meloxicamului, iar în acest scop s-a aplicat reducerea mărimii particulelor

prin omogenizare la înaltă presiune (HPH). Studiul a urmărit optimizarea fiecărei etape importante de

preparare, cu ajutorul metodei planurilor experimentale. Prima etapă a realizat optimizarea nanosuspensiilor

și evaluarea influenței tipului, a conținutului de stabilizator și de crioprotector asupra caracteristicilor

nanocristalelor. În a doua etapă s-a utilizat nanosuspensia optimă obținută în prima etapă la prepararea

liofilizatelor orale, studiind influența tipului și conținutului de formator de matriță și a modului de răcire

asupra caracteristicilor liofilizatelor orale.

În urma aplicării aceluiași regim de HPH asupra nanosuspensiilor, mărimea particulelor de meloxicam

a scăzut de la 4,51µm la valori cuprinse între 477,57 nm și 1232,00 nm. Dintre stabilizatori, cei mai eficienți

în privința reducerii mărimii particulelor au fost PVP și Poloxamer, și mai puțin eficient a fost PEG-ul. Pentru

majoritatea nanosuspensiilor, mărimea nanocristalelor a scăzut în timpul liofilizării. Un efect individual

pozitiv semnificativ a fost înregistrat din partea PVP-ului, însemnând că la concentrații mici a determinat

creșterea cristalelor. Este probabil că fiind prea scăzută concentrația de polimer, nu a acoperit în totalitate

particulele prin adsorbție și astfel a fost posibilă agregarea, cu creșterea dimensiunii măsurate și a indicelui

de polidispersie (PdI). Un efect interactiv între PVP și concentrația lui a arătat că la creșterea concentrației,

mărimea medie a scăzut, ceea ce a confirmat ipoteza anterioară. Poloxamerul a avut un efect pozitiv asupra

mărimii cristalelor, în întreg intervalul de concentrație. Dimpotrivă, liofilizarea nanosuspensiilor cu PEG a dus

la o scădere semnificativă a mărimii particulelor. Hidrofilia crescută a PEG-ului a permis adsorbția apei prin

formarea de legături de hidrogen, iar formarea cristalelor de gheață și creșterea volumului acestora a produs

desfacerea aglomerărilor în particule fine. În timpul liofilizării, adăugarea de manitol a produs scăderea

mărimii particulelor chiar sub valoarea inițială la are fuseseră aduse prin HPH. Acest lucru se poate datora

penetrării soluției de manitol în fisurile particulelor, a cărui cristalizare în timpul liofilizării și creștere în

volum au determinat spargerea cristalului.

Imaginile captate cu SEM au indicat schimbări ale aspectului și morfologiei cristalelor de meloxicam în

urma tratamentului cu HPH. Cristalele de meloxicam micronizat (Fig.4A) prezintă forme regulate, prismatice

delimitate de suprafețe plane, dar este evidentă lipsa de uniformitate a mărimii particulelor. Imaginile B, C și

D ilustrează nanocristalele de meloxicam obținute cu 1% PVP (B), Poloxamer (C), respectiv PEG (D) și în

fiecare caz s-a observat o scădere vizibilă a mărimii particulelor. Utilizarea poloxamerului a dus la obținerea

unor cristale dispuse individual, de formă ovală, cu margini rotunjite, fapt care indică fenomenele de eroziune

suferite în timpul HPH (Fig.4C). Difracția cu raze X și analiza termică DSC au indicat caracterul amorf al

nanoparticulelor obținute cu PVP și PEG și au confirmat păstrarea cristalinității particulelor stabilizate cu

Poloxamer.

A B C D

Fig.4. Imagini captate prin microscopie electronică ce reprezintă cristale de meloxicam micronizat (A),

nanocristale stabilizate cu PVP (B), cu Poloxamer (C) și cu PEG (D)

S-a generat o formulare optimă care a conținut 1% Poloxamer și 5% manitol cu rol de crioprotector

în timpul liofilizării, pentru care s-a obținut o mărime a particulelor de 463,5 nm și un PdI de 0,312. Această

formulare a fost inclusă în al doilea plan experimental pentru optimizarea liofilizatelor orale. Dintre

formatorii de matriță testați (croscarmeloză sodică și alginat de sodiu), alginatul de sodiu a asigurat atât

dezagregare rapidă, cât și rezistență mecanică suficientă și un procent mare de meloxicam dizolvat în scurt

timp. Răcirea lentă și tratamentul termic aplicat în timpul etapei de răcire din cadrul liofilizării au favorizat

dizolvarea meloxicamului. Formularea optimă a conținut 1.157% alginat de sodiu și a fost supusă liofilizării

după un tratament termic.

CONCLUZII GENERALE

Comprimatele orodispersabile oferă multiple avantaje față de formele farmaceutice solide clasice,

care au dus la studierea lor extensivă, dar vin și cu o serie de provocări care fac necesară continuarea studiilor

în domeniu. Această teză de doctorat a contribuit la dezvoltarea de comprimate cu dizolvare rapidă cu

meloxicam prin două metode care pot fi ușor preluate de industria medicamentului: comprimare directă și

liofilizare.

Primul studiu a dus la dezvoltarea unei formulări optime de comprimate orodispersabile cu

meloxicam, folosind un amestec de superdezagreganți. Următoarele două studii au pus în evidență utilizarea a

doi excipienți cu rol de formatori de matriță liofilizată, metilceluloza și un polimer obținut prin izolare dintr-

un produs vegetal. Ultimele două studii au realizat creșterea vitezei de dizolvare a meloxicamului prin

optimizarea parametrilor tehnologici ai ultrasonicării, respectiv prin omogenizare la înaltă presiune.

ORIGINALITATEA TEZEI

Comprimatele orodispersabile obținute prin comprimare directă cu superdezagreganți au prezentat

un timp de dezagregare rapid și caracteristici organoleptice acceptabile, confirmate și prin teste de

dezagregare și de evaluare a palatabilității in vivo. Studiile următoare au raportat pentru prima dată

utilizarea metilcelulozei și a mucilagiilor extrase din semințe de schinduf ca formatori de matriță la obținerea

liofilizatelor orale. În plus, a fost demonstrată importanța controlului riguros al fazei de răcire asupra

proprietăților structurii poroase și asupra dizolvării substanței active, în condițiile în care anterior această

etapă a procesului de liofilizare a fost mai puțin studiată. Prin protocolul de ultrasonicare dezvoltat în

capitolul al patrulea, s-a realizat reducerea mărimii cristalelor de meloxicam micronizat până la nivel

nanometric, facilitând astfel dizolvarea rapidă a substanței active. Ultimul capitol este o aplicație în două

etape a conceptului de Calitate prin Design, care și-a propus monitorizarea strictă a tuturor variabilelor ce pot

influența calitatea produsului finit sau a produselor intermediare.

The formulation and characterization of

fast dissolving tablets with meloxicam

TABLE OF CONTENTS

INTRODUCTION 15

REVIEW OF THE LITERATURE 17

1. Fast dissolving tablets 19

1.5. Motivation of the emergence of a new dosage form 19

1.6. General aspects on fast dissolving tablets 19

1.7. The benefits of fast dissolving tablets 20

1.8. The quality attributes of the fast dissolving tablets 20

2. The preparation of fast dissolving tablets 23

2.1. Taste maskingmethods 23

2.2. Methods to increase the active ingredient dissolution rate 25

2.3. The incorporation of the active ingredient into the release matrix 26

2.4. The conditioning 34

3. The characterization of fast dissolving tablets 35

3.1. Official methods 35

3.2. Unofficial methods 36

4. Meloxicam as active ingredient for fast dissolving tablets experimentale 41

4.1. Chemical name 41

4.2. Molecular formula 41

4.3. Structural formula 41

4.4. Physico-chemical properties 41

4.5. Pharmacokinetic and biopharmaceutical properties 41

4.6. Pharmacodynamic properties 42

4.7. Motivation for the selection on meloxicam as active ingredient 43

PERSONAL CONTRIBUTION 45

1. Work hypothesis/ objectives 47

2. General methodology 48

3. The preparation of orodispersible tablets containing meloxicam using superdisintegrants

49

3.1. Introduction 49

3.2. Work hypothesis 49

3.3. Material and methods 50

3.4. Results 52

3.5. Discussion 60

3.6. Conclusions 62

4. The preparation of freeze-dried orodispersible tablets with meloxicam using a biopolymer as matrix forming agent

63




4.4. Results 67

4.5. Discussion 74

4.6. Conclusions 80

5. The preparation of freeze-dried orodispersible tablets using methylcellulose as matrix forming agent

81




5.4. Results 86

5.5. Discussion 96

5.6. Conclusions 100

6. The optimization of sonication parameters at the preparation of meloxicam nanocrystals

103




6.4. Results 106

6.5. Discussion 113


7. Using the Quality by Design concept at the formulation of oral lyophilisates with meloxicam nanocrystals

117




7.4. Results 124

7.5. Discussion 138


8. General conclusions 147

9. Originality and innovative contributions of the thesis 151

REFERENCES 153

Key words: orodispersible tablets, meloxicam, superdisintegrants, palatability, oral lyophilisates, biopolymer,

methylcellulose, texture analysis, nanocrystals, sonication, high-pressure homogenization.

INTRODUCTION

Therapeutic inefficiency is caused inter alia by the patients’ lack of adherence to treatment. Among the

incriminated reasons are the difficulties met at the administration of solid dosage forms, especially by some

particular groups of patients: pediatric, geriatric, with psychiatric disease or swallowing disorders (Sjogren's

syndrome). In this context, when the drug therapy needs to be oriented towards patients, the researchers

were motivated to develop manageable formulations tailored to patients with special needs, such as fast

dissolving tablets.

The objective of this work was the preparation of fast dissolving meloxicam tablets either by

providing rapid disintegration of the tablet or by increasing the dissolution rate of meloxicam and its

subsequent inclusion in an orodispersible matrix. In order to achieve the objective, the first part contains a

bibliographic study of the main aspects of the preparation of fast dissolving tablets, and the second part

contains five chapters of experimental research that have developed these formulations.

CURRENT STATE OF KNOWLEDGE

The fast dissolving tablets retain the advantages of solid dosage forms: robustness, low manufacturing

costs, the possibility of administering accurate doses and the modulation of release kinetics. Moreover, they

disintegrate in the saliva in a few seconds, without the need of a fluid in order to be swallowed, which makes

them accessible to a large population of patients. As immediate disaggregation can be correlated with faster

dissolution of the drug substances, these formulations can speed up the onset of the therapeutic effect.

The preparation of fast-dissolving tablets involves the assessment of the need for taste masking or

for the active ingredient dissolution rate increase, followed by the inclusion in an orodispersible matrix

prepared by direct compression using superdisintegrants, freeze-drying, volatile excipients sublimation or

phase transition and packaging. The formulation must ensure low disintegration time, sufficient mechanical

strength and pleasant taste.

PERSONAL CONTRIBUTIONS

The personal contributions contain five experimental studies, the first three on the development of

orodispersible matrices by direct compression with superdisintegrants or freeze-drying and the second two

on the increase of the dissolution rate of meloxicam by reducing the particle size down to nanometer level.

Study 1. The preparation of orodispersible tablets containing meloxicam using superdisintegrants

The study aimed to investigate the influence of formulation and technological factors on the

characteristics of orodispersible tablets prepared by direct compression with superdisintegrants, evaluated

in vitro and in vivo. The study was conducted after an experimental design, which had as formulation factors:

the ratio of superdisintegrants (sodium starch glycolate and croscarmellose sodium), the ratio of diluents

(mannitol and microcrystalline cellulose), the ratio of sweeteners (saccharin and aspartame) and the

compression force as technological factor. The in vitro evaluation consisted in the measurement of the

disintegration time, wetting time, water absorption ratio, mechanical strength, friability and the meloxicam

release. The in vivo evaluation consisted in the measurement of the oral disintegration time, the taste

evaluation, the volume of residue and the total palatability.

From the statistical analysis of the experimental design, it can be concluded that the factors with the

greatest influence on the characteristics of tablets were the diluent ratio and the compression forces. Low

compression forces and microcrystalline cellulose content determined fast disintegration, between 9 and 96

s, in compliance with the official quality criteria. At a total content of 15% superdisintegrants, the ratio

between sodium starch glycolate and croscarmellose sodium had no effect on disintegration time, but a

higher content of croscarmellose sodium resulted in slower absorption of the dissolution medium.

The in vivo disintegration times ranged between 25.44 and 133.88 s, showing a good correlation with

the in vitro method and with the same influences from the formulation and technological factors. Regarding

the taste assessment, the volunteers reported pleasant taste for tablets with increased mannitol content and

concerning the palatability, formulations with good taste were preferred instead of the ones with fast

disintegration and high mechanical strength.

The resulting formulation chosen by optimizing the independent variables showed a rapid

disintegration time, also confirmed by in vivo tests, in contrast to other studies in the literature. The

mechanical strength of the optimal formulation was superior to the results reported by other researchers,

supporting the applicability of the direct compression method with added superdisintegrants to the drug

manufacturing industry.

Study 2. The preparation of freeze-dried orodispersible tablets with meloxicam using a biopolymer as

matrix forming agent

Freeze-drying, a process originally used for drying thermo sensitive substances, was recently used as

method of preparing new dosage forms. High porosity, the most important characteristic of the lyophilized

products, has led to their use as a fast disintegrating dosage forms. In recent years, many studies have focused

on the identification and testing of lyophilization excipients, which can impart sufficient mechanical strength,

high drying speed, increased stability and rapid dissolution of the active principle. This study aimed to test

Fenugreek seed mucilage (Trigonella foenum-graecum) (MSS) as orodispersible matrix forming agent. The

first stage of the study aimed the isolation and characterization of mucilage extracted from indigenous

fenugreek. Subsequently, colloidal dispersions were prepared with varying concentrations of MSS and the

rheological behavior and the polymer size were evaluated. Based on the results obtained in the first step, the

study continued with the freeze-drying cycle optimization, followed by oral lyophilisates preparation (Fig.1).

The variable factor in the formulation of the tablets was the concentration of MSS. In order to prove that MSS

works as matrix forming agent, the resulting tablets were compared with others that contained gelatin as the

matrix forming agent, prepared under the same conditions.

Fig.1. The preparation of freeze-dried orodispersible tablets

Chromatographic analysis of the mucilage revealed a ratio galactose: mannose of 1,2: 1, from the

total of 76.36% hydrolysable polysaccharides. The preliminary assessment of the mucilage colloidal

dispersions showed their pseudo plastic behavior, with viscosities that increased with increasing MSS

content. Their high consistency favored maintaining the stability of the suspensions subjected to

lyophilization during preparation. Using the new excipient yielded resistant tablets with porous structure,

confirmed by scanning electron microscopy (SEM). Comparing the characteristics of the MSS tablets with the

gelatin tablets, those with MSS had slower disintegration, between 4 and 46.5 s, while those with gelatin

disintegrated in 3 s. On the other hand, the mechanical strength was high, between 6.58 and 24,13 N for

tablets prepared with MSS, compared with 6.4 N for the ones prepared using gelatin. The formulation

containing 1% MSS has established a balance between fast disintegration and sufficient mechanical strength.

The results showed that the mucilage isolated from fenugreek seeds may be used as matrix-forming

excipient in lyophilized orodispersible tablets, contributing to the stabilization of the suspension before

freeze-drying. The study contributes to expanding the range of excipients with structural role used in the

preparation of lyophilized dosage forms and proposes a method to better use the plant resources.

Study 3. The preparation of freeze-dried orodispersible tablets using methylcellulose as matrix

forming agent

The aim of this study was to apply the concept of Quality by Design in the development of lyophilized

orodispersible tablets with meloxicam. Among the factors that may influence the quality profile of

orodispersible tablets (disintegration time, mechanical strength and meloxicam release) are the type and

content of matrix forming agent, the type and content of cryoprotectant and the cooling rate. Three variables

were chosen: the influence of the content of methylcellulose (MC) as the matrix forming agent, the content of

mannitol as cryoprotectant and the type of cooling (slow or fast). The effects of the independent variables on

the tablets’ characteristics were assessed by means of an experimental design.

MC was successfully used as both suspending agent and matrix forming agent. The increase in

methylcellulose content has increased mechanical strength and prolonged the disintegration and meloxicam

release. Mannitol had a negative effect on the mechanical strength and positive effect on the dissolution of

meloxicam. The cooling rate had a significant influence on all the properties of tablets, including on their

porous structure (Fig.2). Formulations N1 and N2, subjected to slow freezing had a layered structure with

needle shaped walls, which indicate the sublimation of the crystals. Formulations N5 and N6, which had been

quickly frozen, had pores with monolayer, continuous aspect. In addition, slow cooling has improved

mechanical strength and dissolution, a result that confirms the need to integrate the freezing stage the

experimental design. Unlike other studies reported in the literature that dealt with lyophilization, this study

has confirmed the necessity of a rigorous control of the freezing step and highlighted the way cooling rate

changes can influence the final product characteristics.

N1: N2:

N5: N6:

Fig.2. SEM images of tablet fractions. Formulations N1 and N5, N2 and N6, respectively have the same

content, but N1 and N2 were cooled slowly, while N5 and N6 were rapidly cooled

The quality profile set at the beginning of the study was used to optimize the formulation and to

generate the Design Space where all the desired conditions are met with high probability. Using the generated

Design Space for the lyophilized orodispersible tablets preparation led to a thorough understanding of the

process and to the development of robust operations.

The developed experimental model showed good predictive capacity, high confidence level and may

be used in the preparation of orodispersible tablets with the desired characteristics.

Study 4. The optimization of sonication parameters at the preparation of meloxicam nanocrystals

The objective of this study was to develop and optimize a method for particle size reduction by power

ultrasound. Ultrasound efficiency depends on the amplitude, on the processing time and on the pulse during

ultrasound application. In order to develop an optimal sonication process, the study was conducted after an

experimental design to assess the influence of amplitude, time and pulse on the suspension characteristics.

Briefly, meloxicam suspensions with PVP as a stabilizer were subjected to different ultrasound regimes and

then freeze-dried. Nanocrystals were evaluated in terms of size, degree of dispersion and meloxicam

dissolution.

The results indicated that the application of ultrasonic treatment in the suspension leads to the

production of nanocrystals in a controlled and reproducible manner by decreasing the particle size from

4,51μm down to a range between 638.73 and 1187 nm. The right technological variables were of high

importance for the quality of the final product. The continuous application of ultrasound for a long time led to

satisfactory results. The most effective sonication procedure lasted for 45 minutes at 100% amplitude and

pulse 1 and resulted in a crystal size reduction down to 14.14% of the original size. The way the crystal size

reduction influenced dissolution is illustrated in Fig.3.

Fig.3. The meloxicam crystal appearance (left) before (a) and after the continuous ultrasound treatment for

45 minutes and 100% amplitude (b) and the meloxicam dissolution profiles from the freeze-dried stock

suspension, compared with the freeze-dried sonicated nanosuspension

To justify the dissolution profile of the optimal freeze-dried formulation, its thermal behavior was

evaluated and compared to the physical mixture meloxicam: PVP. The size reduction determined a marked

decrease in meloxicam melting enthalpy, from 66.66 mJ / g to 0.51 mJ / g. This indicates meloxicam physical

transformation during ultrasound treatment, from crystalline state to a partially amorphous form, for whose

melting a very low heat intake was necessary.

This study demonstrated the application of a modern process in pharmaceutical technology as a fast

and easily available method of particle size reduction. The results may stand at the basis of novel solid dosage

forms development, with increased meloxicam bioavailability.

Studiul 5. Using the Quality by Design concept at the formulation of oral lyophilisates with meloxicam

nanocrystals

The objective of this study was to develop novel formulations of oral lyophilisates with meloxicam that

could ensure not only fast disintegration, but also a high dissolution rate for the active ingredient. To this end,

the size reduction was achieved by high-pressure homogenization (HPH). Within the Quality by Design

concept, each important stage of the dosage form development was individually optimized, using

experimental design. The first stage achieved nanosuspension optimization and assessed the influence of the

type and content of stabilizer and cryoprotectant on the nanocrystals’ characteristics. The second stage used

the optimal nanosuspension from the first stage to obtain oral lyophilisates, studying the influence of the type

and content of the matrix forming agent and the cooling rate on the characteristics of oral lyophilisates.

Following the application of the same HPH regime, the meloxicam particle size decreased from 4,51μm

down to a range between 477.57 nm and 1232.00 nm. The most effective stabilizers regarding particle size

reduction were PVP and Poloxamer, while PEG was less efficient. For most of the nanosuspensions, the

particle size of the nanocrystals decreased during lyophilization. A significant individual positive effect was

recorded for PVP as stabilizer, meaning that at low concentrations, it determined crystal growth. A possible

explanation is that low polymer concentrations did not achieve full particle coverage by adsorption and thus

aggregation phenomena occurred with average size and polydispersity index (PdI) increase. An interactive

effect between PVP and its content showed that while increasing the concentration, the average size

decreased, which confirmed the previous hypothesis. Poloxamer had a positive effect on the crystal size in the

whole concentration range. On the contrary, freeze-drying PEG nanosuspensions led to a significant particle

size reduction. PEG’s hydrophilic character has allowed increased water adsorption by hydrogen bonding,

while the ice crystals formation and their subsequent growth determined the cluster detachment into fine

particles. The addition of mannitol during lyophilization led to particle size decrease, down to even lower

levels than the ones obtained after HPH. This may be due to the penetration of the mannitol solution into the

particle fissures that determined the particle breakage during mannitol crystallization.

The SEM images indicated changes in the appearance of meloxicam and its crystal morphology

following treatment with HPH. Micronized meloxicam crystals (Fig.4A) showed regularly shaped, prismatic

particles, limited by plane surfaces, with an obvious lack of size uniformity. Images B, C and D illustrate the

meloxicam nanocrystals obtained with 1% PVP (B), poloxamer (C) and PEG (D) and each image shows a

particle size decrease. Using poloxamer as stabilizer led to oval-shaped individual crystals, with rounded

edges, which indicates erosion phenomena suffered during HPH (4C). X-ray diffraction and thermal analysis

showed the amorphous nature of the nanoparticles produced with PVP and PEG and the preservation of

crystallinity of the particles stabilized with Poloxamer.

A B C D

Fig.4. SEM images representing micronized meloxicam (A) or meloxicam nanocrystals stabilized with

PVP (B), Poloxamer (C) or PEG (D)

The optimal nanosuspension contained 1% poloxamer and 5% mannitol as cryoprotectant during

freeze-drying. Its evaluation revealed an average size of 463.5 nm, with a PdI of 0.312. This formulation was

taken forward to the second experimental design that aimed at the development of oral lyophilisates. From

the tested matrix forming agents (croscarmellose sodium and sodium alginate), sodium alginate ensured fast

disintegration, high mechanical strength and rapid meloxicam release. Slow cooling and thermal treatment

during the freezing stage encouraged meloxicam dissolution. The optimal formulation contained 1.157%

sodium alginate and was subjected to lyophilization after thermal treatment.

GENERAL CONCLUSIONS

The fast dissolving tablets offer many advantages over conventional solid dosage forms, which led to

their extensive study, but still come with a number of challenges that require further research. This thesis has

contributed to the development of fast dissolving tablets with meloxicam by two methods that could be easily

adapted to the pharmaceutical manufacturing industry: direct compression and freeze-drying.

The first study led to the development of an optimal formulation of meloxicam orodispersible tablets

by direct compression, using a mixture of superdisintegrants. The following two studies emphasized the use

of two polymers as matrix forming agents for oral lyophilisates, methylcellulose and a biopolymer obtained by

isolation from a plant product. The last two studies achieved significant increase in meloxicam dissolution

rate by optimizing sonication process parameters and by high-pressure homogenization.

ORIGINALITY AND INNOVATIVE CONTRIBUTIONS OF THE THESIS

The orodispersible tablets obtained by direct compression with superdisintegrants displayed a quick

disintegration and good organoleptic characteristics, confirmed by disintegration tests and in vivo palatability

evaluation. The further studies have reported for the first time the use of methylcellulose and fenugreek seed

mucilage as matrix forming agents at the preparation of oral lyophilisates. Moreover, the third study

demonstrated the importance of rigorous control over the cooling phase within the freeze-drying process.

The sonication protocol developed in the fourth chapter, achieved the size reduction of meloxicam to the

nanometer level, thus facilitating the rapid dissolution of the active substance. The last chapter is a two-stage

application of the concept of Quality by Design, which proposed strict monitoring of all the variables that can

influence the quality of the final dosage form and its intermediate products.

formularea de comprimate cu dizolvare rapidă cu meloxicam

Documents