Bjørn Bendz

Kardiologisk avdeling

OUS, Rikshospitalet

Akutt Koronar Syndrom

Ustabil angina og hjerteinfarkt uten ST-elevasjon

Konklusjon

0%

20%

80%

100%

PCI ved stabil AP vs STEMI/NSTEMI/UAP

1996 2008

Akutt Koronar Syndrom

STEMI NSTEMI UAP

Brystsmerter±utstråling

Dyspnoe

Kvalme

Kaldsvette

Angst

Symptomer ved AKS

ESC Guidelines 2015

• Gjenta EKG • V7-V9 og V3R/V4R

Type 1 Hjerteinfarkt relatert til ischemi pga patologi i koronarkar

Type 2 Hjerteinfarkt sekundært til ischemi pga spasme, koronar emboli,

anemi, arytmi, hypertensjon, hypotensjon, hypoksi

Type 3 Pluteslig hjertedød hvor EKG viste STEMI eller koronar angio viste

”Type 1 funn”

Type 4 Hjerteinfarkt i forbindelse med PCI

Type 5 Hjerteinfarkt i forbindelse med ACB-opr

Infarkt klassifikasjon

Tilleggskrav: » Brystsmerter » EKG forandringer » Troponin med ”rise and fall” > 99 percentilen,

dvs Troponin T > 14 ng/L

» Type 4: Troponin T > 14 x 5 (70) » Type 5: Troponin T > 14 x 10 (140)

ESC Guidelines 2015

ESC Guidelines 2015

Ekko

• Samsvar med EKG? • VV? • Klaffer? • Annet ?

• 20-30% med NSTEMI har okklusjon….Finn de det gjelder!

CT

• Bra hos pasienter med liten sannsynlighet for koronarsykdom • Brukes for å ekskludere koronar patologi • Uegnet (foreløpig) mtp koronar fysiologi

• Kardiomyopati (OBS Takotsubo, men flere…)

• Peri + Myokarditt

• Lungeembolisme eller lungeinfarkt

• Aortaaneurysme eller disseksjon

• Pneumoni eller pleuritt

• Pneumothorax

• Hyperventilasjon

• Øvre GI-tractus, lever, galle eller pancreas lidelse

• Traumer (f.eks costafraktur), hjertekontusjon

• Myalgi

• Herpes Zoster mm

• +++

Differensialdiagnoser AKS

±140?

±140?

Pasient 75 år, pneumoni: Brystsmerter Afebril CRP svakt pos Takykardi Hypotensiv Nyresvikt Troponin positiv Knatrelyder

11

Revaskularisering ved NSTEMI/UAP

TIMACS Investigators, Mehta et al, NEJM 2009;360:2165-75

Early ≤ 24t til angio Delayed ≥ 36t til angio

Høy-risiko pasienter profiterer mest på tidlig angio, men 24t er ikke vist

Død

, in

farkt,

sla

g

Isch

em

i

Organisering?

Organisering ved 24t regel

Alle PCI sentere som behandler AKS må ha 24/7/365 service.

Har norske PCI sentere «NSTEMI dugnad» lør/søn/helligdager?

Har norske lokalsykehus kardiologisk kompetanse (klinikk/ekko) 24/7/365?

24 timers regelen er mest egnet for sykehus med eget PCI-tilbud.

• Alder 65

• 3 koronare risikofaktorer (kjent familiær koronar sykdom, hypertensjon, kolesterol, DM, røyk)

• Kjent koronarsykdom (stenose ≥50%, PCI, ACB)

• Acetylsalisylsyre siste 7 dager

• Angina siste 24 timer

• Hjertemarkører

• ST-senkning ≥ 0,5mm

TIMI risk score ved NSTEMI/UAP

Antman et al, JAMA 2000; 284:835-42

Risk score Død / infarkt (%) Død / infarkt / revask (%)

0/1 3 5

2 3 8

3 5 13

4 7 20

5 12 26

6/7 19 41

Prognose ved AKS

0

5

10

15

20

25

30

35

STEMI NSTEMI UAP Slag Nytt ACS

%

Mort. 6 mnd GRACE registry, Heart 2004,90:698-706

Mort. 1 år Rikshospitalet 2012, inkl. stans/kardiogent sjokk, Medinsight

Mort. 1 år Vestfold 2003 før invasiv strategi, Aune, Am J Cardiol 2010,105:36-42

Mortalitet ved NSTEMI vs STEMI

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Sykehus 30 dager 1/2 år 1 år 3 år

%

UpToDate® oktober 2017

Myokardnekrose

• Starter 30-45min etter okklusjonen

• Etter 90min er 40-50% nekrotisert

• Etter 6t er nekrosen ofte fullstendig • Kollateraler modifiserer disse utsagnene

• Ofte er okklusjonen subtotal/fluktuerende

AHA Textbook of Advanced Cardiac Life Support, 1999

• Sykehistorie/klinikk (I A)

• EKG (I A)

• Troponin (I A)

• Gjentatte vurderinger/observasjon (I B)

• Score systemer (I B)

• Stress test ved neg troponin (I A)

• Ekko (I C)

• CT (IIa A)

Diagnostikk ved NSTEMI/UAP

ESC Guidelines 2015

NSTEMI/UAP – behandlingsprinsipper

• Anti-ischemisk/plakk-stabilisering

• Platehemming

• Trombinhemming

• Revaskularisering

• Risikovurdering + logistikk

• Nitrater (I C)

• Betablokker (I B) – ved svikt (I A)

• Ca-blokker (IIa B)

• Statiner (I A)

• ACE/AII- hemmer ved svikt (EF<40%) (I A)

• Antitrombotisk behandling

– Platehemmere

– Trombinhemmere

NSTEMI/UAP – medisinsk behandling

ESC Guidelines 2015

Kollagen

Tissue Factor

Trombin

Plate aktivering

Protrombin

ADP

TXA2

Ytre koag.

system

TROMBE

Fibrinogen Fibrin

Plate aggregering

GPIIbIIIa

FXa

Plavix®

Efient®

Brilique® Kengreal®

ReoPro®

Aggrastat®

Integrilin®

Albyl-E®

Arixtra®

Heparin

Klexane®

Fragmin®

Metalyse®

Actilyse®

Angiox®

Pradaxa®

AT

AT

AT

Marevan®

Vit-K

FII,VII,IX,X Xarelto®

Eliquis®

Lixiana®

Acetylsalisylsyre ved ACS

Anti-thrombotic Trialists Colllaboration, BMJ 2002;324:71-86

0

2

4

6

8

10

12

14

ASA Kontroll

%

Pooled data: 287 studier, > 135 000 pasienter

Død, reinfarkt og slag

ASA

Clopidogrel + ASA

CURE

NSTEMI/UAP + thienopyridiner

N Engl J Med 2001;345:494–502

(1% mer blødning)

Prasugrel vs klopidogrel ved ACS

TRITON-TIMI 38, N Engl J Med 2007;357:2001-15 & Lancet 2009;373:723-31

Prasugrel 60mg, deretter 10mg, N=6813

Clopidogrel 300mg, deretter 75mg, N=6795

5

10

15

0 0 30 60 90 180 270 360 450

Dager

En

dep

un

kte

r (%

)

120

1.8%

2.4% Store blødninger

Død, infarkt, slag

P=0.03

P<0.001

12.1%

9.9 %

Prasugrel

Clopidogrel

Prasugrel: PCI-pasienter <75år / >60 kg, diabetes, stenttrombose, STEMI

Prasugrel vs clopidogrel (STEMI)

TRITON-TIMI 38 STEMI-substudie, Lancet 2009;373:723-31

Likt mtp blødninger

N=3534

30d 450 d

10.0%

12.4%

PLATO study, N Engl J Med 2009;361:1045-57

Dø

d,

infa

rkt,

sla

g P<0.001

9.8%

11.7%

Mortalitet: Ticagrelor 4.5% og clopidogrel 5.9% (p<0.001) Blødning: Ticagrelor 11.6% (Flere intrakranielle) og clopidogrel 11.2% (ns)

180mg, deretter 90mg x 2, N=9333

300-600mg, deretter 75mg, N=9186

Ticagrelor vs klopidogrel ved ACS

PLATO study, Circulation 2010;122:2131-41

HR 0.87

p=0.07

Ticagrelor vs clopidogrel (STEMI)

Likt mtp blødninger

Antitrombotisk behandling ved koronar sykdom 2017

NSTEMI/UAP + GPIIb/IIIa

0

2,5

5

7,5

10

12,5

15

GPIIb/IIIa Kontroll

Død og infarkt etter 30d

Metaanalyse av GPIIb/IIIa studier ved ACS. Boersma et al, Lancet 2002;359:189-98

Mest effekt hos høy-risiko pasienter (Troponin pos + PCI). Ikke effekt ved Troponin neg.

Clopidogrel *

Placebo

MI, Stroke,

Death

MONTHS FROM RANDOMIZATION

0 3 6 9 12

8.5%

11.5%

CREDO

NSTEMI/UAP + thienopyridiner + GPIIb/IIIa

JAMA 2002;288:2411–20

* Lik risk ratio med (n=826) eller uten (n=1289) GPIIb/IIIa

NSTEMI/UAP + Heparin

Semin Thromb Hemost 1999;25:113-21

Anbefales ved: blødningsfare, HIT og konservativ behandling

NSTEMI/UAP + Fondaparinux

Yusuf et al, NEJM 2006;354:1464-76

Oasis 5

Blødningskomplikasjoner årsak til forskjell i kliniske endepunkter

1 mg/kg x 2 2.5 mg x 1

NSTEMI/UAP + Rivaroxaban

ATLAS ACS 2-TIMI 51, Mega et al, NEJM 2012;366:9-19

ns

p<0,05

UFH/Enox +

GP IIb/IIIa

Bivalirudin +

GP IIb/IIIa

Bivalirudin

alone

Observed Rate Rate P

Value

Rate P

Value Endpoint

Net clinical

outcome 11.7% 11.8% <0.001 NI 10.1% 0.015 Sup

Ischemic

events 7.3% 7.7% 0.007 NI 7.8% 0.011 NI

Major

bleeding 5.7% 5.3% 0.001 NI 3.0% <0.001 Sup

NI = non-inferiority; Sup = superiority

Stone et al, NEJM 2006;355:2203-16.

NSTEMI/UAP + Bivalirudin

Særlig nytte ved: Alder >75år, blødningsfare, diabetes, nyresvikt, HIT

Original Article Bivalirudin versus Heparin Monotherapy in

Myocardial Infarction

Erlinge et al, NEJM 2017; 377:1132-1142

ns ns

ns ns

Revaskularisering ved NSTEMI/UAP

20-35% ACB-opr i invasiv arm

• Høy (”urgent”)

– Klinisk ustabile: Pågående smerter, alvorlig svikt, hemodynamisk ustabil, maligne arytmier ± troponin ved maksimal medisinsk behandling: Invasiv utredning innen 2 timer (= 120 min)

• Intermediær (”early”)

– ”Rise or fall” i troponin, EKG-dynamikk eller GRACE score > 140: Invasiv utredning innen 24t

– GRACE score < 140, diabetes, nyresvikt, hjertesvikt, nylig infarkt/PCI/ACB med tidlig postinfarkt angina/PCI/ACB: Invasiv utredning innen 72t

• Lav (”conservative”)

– Normal trop, normalt EKG, klinisk stabil: Elektiv henvisning etter ischemitest

NSTEMI/UAP - risikovurdering

ESC Guidelines 2015

Hva med eldre da ?

Results

Rate Ratio, 0.48 (95% CI, 0.37-0.63); p<0.00001

Fre

edom

of com

posite e

ndpoin

ts

Tegn et al, Lancet 2016

Endepunktet drevet av reinfarkt/behov for revaskularisering Likt mtp blødninger

0.2

00.4

00.6

00.8

01.0

01.2

0H

R

80 85 90 95Age in years at randomisation

bandwidth = .8

Lowess smoother of HR versus age controlling for logcreatinine

Hazard ratio (HR) of efficacy versus age.

Tegn et al, Lancet 2016

?

• NOAK / DOAK / TSOAK • DAPT • NOAK / DOAK / TSOAK ± DAPT • PCI • AKS • Behov for antikoagulasjon • Anti- koagulasjon eller plate • DES / BMS • LAAO • Varighet av behandling • Hva gjør man etter ett år

Warfarin

• Warfarin mindre effekt >75år, DM, tidligere infarkt og etter PCI

• Warfarin er i praksis forbeholdt pasienter med tilleggsindikasjoner (Atrieflimmer, mekanisk hjerteventil, VV trombe, alvorlig svikt, VTE etc), eller pasienter som ikke tåler platehemmere.

ASA + clopidogrel + warfarin

• ASA har vært ”basis” i alle PCI-studier

• Seponering av både ASA og/eller clopidogrel gir økt risiko for stent-trombose • Seponering av warfarin øker risikoen for slag (x3)* • 6-10% alvorlig blødning per år ved trippelbehandling

• Radialis tilgang er tryggest mtp blødning

• Tredoblet blødningsfare ved INR>3.0 vs <3.0 etter PCI** • INR 2.3 (2.0-2.5) og ASA gir liten risiko***, spesielt ved korttidsbehandling (4

uker)

• Liten erfaring med ASA + ticagrelor/prasugrel + warfarin • Liten erfaring med dabigatran/rivaroksaban/apixaban (ved annet enn non-

valvulær AF)

Karjalainen, Eur Heart J. 2007;28:726-32*, Popmal, Chest 2004; 126:576S-99S**, ASPECT-2, Lancet 2002; 360:109-13***, Holmes, JACC 2009; 54:95-109

The Stigs cross-over trial: The Stig “moser” en Volvo XC90 og en Troll rett i veggen. Hvilken bil gir The Stig mest blødninger? Er det mulig å skrive manuskriptet uten å gjøre studien?

WOEST trial

Safety outcomes with VKA + clopidogrel + ASA vs VKA + clopidogrel

* *

*p<0.05

Dewilde WJ et al, Lancet 2013;381:1107–1115

Use of dual therapy was associated with significantly lower rates of bleeding

and overall mortality vs triple therapy, with similar rates of thrombotic events

*

Safety outcomes Efficacy outcomes

VKA plus clopidogrel (dual

therapy) (n=279)

VKA plus clopidogrel plus ASA

(triple therapy) (n=284)

23% 14% 31%

Power

WOEST trial

• Liten studie med lav power

• 69% hadde AF • 25% radialis og 75% femoralis • TIMI blødninger drevet av “minimal/minor events” • Selvrapportering av blødninger • Ikke placebo • VKA + DAPT i 12 mnd har aldri vært anbefalt i Guidelines • Time in Terapeutic Range? • NOAK eller tikagrelor/prasugrel ikke brukt

WOEST Trial, Dewilde et al, Lancet 2013; 381:1107-15

1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543 [accessed 10 Oct 2016];

2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472–478e5; 3. Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

Rivaroxaban 15 mg OD*# plus single antiplatelet‡

End of treatment

(12 months)

Rivaroxaban 2.5 mg BID#

plus DAPT§

VKA (INR 2.0–3.0)¶

plus DAPT§

Rivaroxaban 15 mg OD*

plus low-dose ASA

VKA plus low-dose ASA

N=2,124

1:1:1

Population:

patients with

paroxysmal,

persistent or

permanent

NVAF

undergoing

PCI (with stent

placement)

R 1 mo: 15%

6 mos: 35%

12 mos: 50%

1 mo: 16%

6 mos: 35%

12 mos: 49%

Decision

for DAPT

duration:

1, 6 or 12

months

DAPT duration

(1 or 6 months)

12 mos:

100%

Both Rivaroxaban Strategies was Associated With

Significantly Improved Safety vs the VKA Strategy

Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

TIM

I m

ajo

r, T

IMI m

ino

r o

r b

lee

din

g

req

uir

ing

med

ical att

en

tio

n (

%)

Time (days)

Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.47–0.76); p<0.001

Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.50–0.80); p<0.001

30

25

20

15

10

5

0

0 30 60 90 180 270 360

26.7%

18.0% 16.8%

Group 2 (Rivaroxaban

2.5 mg BID plus DAPT)

Group 1 (Rivaroxaban

15 mg OD plus single

antiplatelet)

Group 3 (VKA plus DAPT)

PIONEER AF-PCI

• 2236 screenet – 2134 inkludert

– 431 sykehus

– 2 pasienter per sykehus per år

– 10-15% hadde AF

– 1-2% inkludet?

• Lav power: Viser sikkerhet – ikke effekt – Sample size behov ved superiority ~40 000

• ~10% hadde CHA2DS2-VASC ≤1

• Prasugrel/ticagrelor (~4-6%)

• Rivaroxaban 2,5mg x 2 eller 10-15mg x 1 ved AF?

• 75% menn

ESC Guidelines 2015

?

Trippelbehandling

PCI + indikasjon for antikoagulasjon Warfarin, INR 2.3 (2.0-2.5). Ved mek.mitralventil INR 2.7±0.2

Evt dabigatran 110 mg x 2, unntatt mekaniske hjerteventiler Evt rivaroksaban 15 mg x 1, unntatt mekaniske hjerteventiler Evt apixaban 2.5 mg + (2.5) 5 mg ?, unntatt mekaniske hjerteventiler

ASA 75 mg Clopidogrel 75 mg i (2)-4 uker (1-3 mnd ved DES)

PCI + indikasjon for antikoagulasjon + stor blødningsfare Se over – evt bare gi warfarin (NOAK) + clopidogrel Selektiv i valg av DES Syrepumpehemmer eller H2-blokker

ESC Guidelines 2014/15, OUS 2017

Individuell vurdering av indikasjonen for både antikoagulasjon og platehemming er nødvendig

? • Dobbel platehemming > 12 mnd?

Lancet 2015;385:792-98

PEGASUS-TIMI 54. ASA ± ticagrelor mer enn ett år etter infarkt.

Bonaca MP et al. N Engl J Med 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1500857

TIMI major/minor (%): 2.6/1.3, 2.3/1.2, 1.1/0.4

Død, infarkt, slag

Venstre aurikkel okkludere

• Dårligere prognose enn folk tror… • Vurder risiko ut fra klinikk og funn (bruk evt score systemer) • Ekko cor

• Basisbehandling • ASA 300mg, deretter 75mg på ubestemt tid • Ticagrelor (Brilique®) 180mg, deretter 90mg x 2, evt prasugrel

(Efient®) ved PCI eller clopidogrel (Plavix®) i 12 mnd • Enoxaparin 1 mg/kg x 2 eller Fondaparinux 2,5 mg x 1

(konservativ) • Marevan® /NOAK (DOAK) ved behov for antikoagulasjon,

• INR 2,3 (2,0-2,5), mekanisk mitralventil; INR 2,7 (2,5-3,0)

• UFH/GPIIbIIIa/bivalirudin bestemmes på PCI senter

• Betablokker (evt Ca-blokker), nitrater, statiner, ACE-hemmer • Kosthold, tobakk, fysisk aktivitet

NSTEMI/UAP - Oppsummering