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GUA PARA PACIENTES CON SNDROME DE NOONAN Y

OTRAS RASOPATASY SUS FAMILIARES

GUA PARA PACIENTES CON SNDROME DENOONAN Y OTRAS RASOPATAS Y SUS FAMILIARES

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DEPOSITO LEGAL SA 622-2015FECHA Diciembre 2015N EJEMPLARES: 1.000AUTORA: Begoa Ezquieta Zubicaray y Atilano Carcavilla UrquCoordinacin: Inmaculada Gonzlez Garca

GUA PARA PACIENTES CON SNDROME DE NOONAN Y OTRAS RASOPATAS Y SUS FAMILIARES

AUTORES: Begoa Ezquieta Zubicaray y Atilano Carcavilla Urqu

BEGOA EZQUIETA ZUBICARAY

Doctora en Farmacia y especialista en Anlisis Clnicos y Bioqumica acredita-da en Gentica Humana por la AEGH.

Adjunta del Servicio de Bioqumica del Hospital General Universitario Gregorio Maran de Madrid y responsable del laboratorio de Diagnstico Molecular. Ha publicado extensamente en relacin con el diagnstico molecular de enfer-medades hereditarias, particularmente el sndrome de Noonan y la Hiperplasia Suprarrenal Congnita (HSC, liderando diversos proyectos financiados por el Fondo de Investigaciones Sanitarias, en los que han colaborado grupos clni-cos de diversos hospitales del mbito nacional, que han permitido el desarrollo y validacin analtica y clnica de metodologa para el diagnstico de las enfer-medades mencionadas.

Ha organizado jornadas cientficas y participado en mesas y encuentros con el experto en congresos y es miembro activo de diversas sociedades cientficas na-cionales en internacionales en las que coordina o participa en los grupos de tra-bajo relacionadas con su actividad, HSC en SEEP y Gentica Molecular en SEQC.

ATILANO CARCAVILLA URQU

Licenciado en Medicina y Ciruga por la Universidad Autnoma de Madrid.

Formacin especializada de postgrado en Pediatra y reas especficas en el Hospital Universitario Ramn y Cajal de Madrid.

Doctor en Medicina y Ciruga por la Universidad de Alcal de Henares con una tesis doctoral dedicada a las RASopatas.

Mdico adjunto del Servicio de Pediatra del Complejo Hospitalario de Toledo, con dedicacin fundamental a la Endocrinologa Peditrica.


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GUA PARA PACIENTES CON SNDROME DE NOONAN Y OTRAS RASOPATAS Y SUS FAMILIARES

Consejera de Sanidad Gobierno de Cantabria. MARA LUISA REAL GONZLEZ

Alcalde del Ayuntamiento de Torrelavega JOS MANUEL CRUZ VIADERO

Presidente FEDER, (Federacin Espaola de Enfermedades Raras) JUAN CARRIN TUDELA


RASopatas: trastornos relacionados con el Sdrome de Noonan que afectan a la va RAS

1 SNDROME DE NOONAN 10

1.1 Problemas frecuentes en el Sndrome de Noonan 13

1.2 Causa Gentica 22

1.3 Correlacin genotipo-fenotipo (mutacin-sntomas) 25

1.4 Recomendaciones en la atencin a los pacientes con Sndrome de Noonan28

2 SNDROME LEOPARD 32

2.1 Problemas frecuentes en el Sndrome LEOPARD 33


2.3 Correlacin genotipo-fenotipo 37

2.4 Particularidades en la atencin a los pacientes con Sndrome LEOPARD37

3 SNDROME CARDIOFACIOCUTNEO 39

3.1 Problemas frecuentes en el Sndrome Cardiofaciocutneo40



3.4 Particularidades en la atencin a los pacientes con Sndrome Cardiofaciocutneo44

NDICE


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4 SNDROME DE COSTELLO 46

4.1 Problemas frecuentes en el Sndrome de Costello 47



4.4 Particularidades en la atencin a los pacientes con Sindrome de Costello50

5 NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 51

5.1 Problemas frecuentes en Neurofibromatosis tipo 1 52

5.2 Causa Gentica, correlacin genotipo-fenotipo y criterios diagnsticos55

5.3 Variantes de la Neurofibromatosis tipo 1: el Sndrome de Legius55

5.4 Particularidades en la atencin a los pacientes con Neurofibromatosis tipo 156

6 Referencias comentadas 56


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MARA LUISA REAL GONZLEZConsejera de Sanidad,Gobierno de Cantabria

CONSEJERA DE SANIDAD

Con el nombre de Rasopatas se engloba a un grupo de enfermedades poco frecuentes, por lo que pertenecen al grupo de las denominadas enfermedades raras. Son enfermedades de origen gentico que se caracterizan por presentar una mutacin que afecta a los genes que codifican las protenas Ras, que desempean un importante papel en la proliferacin y diferenciacin de las clulas, as como en la supervivencia y muerte celular.

Cada uno de los genes que codifican las protenas de la va RAS/MAPK, se localiza en un cromosoma distinto y codifica una protena diferente y, por tanto, sus alteraciones van a pro-vocar enfermedades bien distintas, como el Sndrome de Noonan, el Sndrome cardio-fa-cio-cutneo, el Sndrome de Costello, la Neurofibromatosis tipo 1, el Sndrome de Legius, el Sndrome Leopard , el Sndrome de malformacin capilar- malformacin arteriovenosa, el Sndrome linfoproliferativo autoinmune y la Fibromatosis gingival tipo 1.

Todos los pacientes comparten un grado variable de retraso mental o dificultades de apren-dizaje, trastornos cardacos, dismorfismo facial, anomalas cutneas y, en algunas instancias, predisposicin al cncer.

El hecho de que estas enfermedades sean poco frecuentes, poco conocidas, genera diag-nsticos tardos y muchas veces errneos, que aaden dificultad al afrontamiento del pro-blema por parte de las familias y cuidadores, ya que pueden sentirse desbordados por la situacin.

Afrontar el diagnstico de la enfermedad, con falta de perspectivas de resolucin o con in-certidumbre sobre su futuro, genera gran ansiedad y depresin y acelera un desgaste afecti-vo prolongado que, al asociarse al cansancio y agotamiento fsico que conlleva el cuidado y la falta de colaboracin y apoyo social, desencadena el denominado sndrome del cuidador.Sin duda, una Gua de Orientacin constituye una valiosa herramienta para todas esas fami-lias que se ven afectadas cuando uno de sus miembros padece alguna de estas enfermeda-des poco frecuentes, al poner a su alcance valiosa informacin sobre recursos disponibles que, de manera individual y annima, se veran enormemente dificultados para obtener, pres-tndoles, adems, orientacin para empoderarse como agentes activos en el proceso de enfermedad de su familiar.

La postura de la Consejera de Sanidad del Gobierno de Cantabria es la de apoyo constante a este colectivo y a sus familias con un programa especial de abordaje que tenga en cuenta su posicin de partida con desventaja respecto a su deteccin, diagnstico y tratamiento. El derecho a la salud de todos los ciudadanos cobra especial relevancia en estos pacientes, para quienes todo esfuerzo que acelere la deteccin precoz de su enfermedad, va a permitir una actuacin integral sobre todos los patrones de desarrollo del nio o nia enfermos.Todos juntos, enfermos, familiares, profesionales, instituciones y comunidad aunando es-fuerzos, reforzamos nuestras capacidades, logrando mejores resultados en salud para los afectados por estas enfermedades.

Nuestro agradecimiento a los autores por el trabajo realizado en esta Gua de Orientacin a las Familias de enfermos con Rasopatas por su esfuerzo noble y generoso que, sin duda, va a aportar a las familias un instrumento para la mejora de sus capacidades como cuida-doras y les ayudar a sentirse partcipes en el proceso de atencin sanitaria de sus familia-res. Ello redundar, sin duda, en una mejor calidad de vida para las personas enfermas.

Mara Luisa Real GonzlezConsejera de Sanidad de Cantabria


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JOS MANUEL CRUZ VIADEROAlcalde del Ayuntamientode Torrelavega

La Asociacin de Sndrome de Noonan de Cantabria, viene distinguindose desde hace tiempo por su indesmallable labor en pro de todas las personas afectadas por alguna de las patologas encuadradas en el grupo de las denominadas Enfermedades Raras o Poco Frecuentes. Son muchos los aspectos en los que hay que profundizar, para conseguir que los afectados reciban diagnsticos certeros, seguidos de trata-mientos adecuados y eficaces, para que los familiares y cuidadores dispongan de los medios y recursos adecuados para afrontar su difcil tarea, para que los profesionales de la sanidad se familiaricen con los protocolos ptimos de actuacin en estos casos y avancen en la deteccin y tratamiento de los mismos, en fin, para que el conjunto de la sociedad sea consciente de esta realidad no tan rara como su nombre parece in-dicar, puesto que las estimaciones de la Federacin Espaola de Enfermedades Raras (FEDER), cifran en tres millones de personas el colectivo afectado de una u otra forma por estas patologas en nuestro pas.

Por eso es tan importante disponer de herramientas como la que aqu presentamos, esta Gua de Rasopatas, que clarifica conceptos, presenta itinerarios y dota a los familiares y cuidadores de una informacin muy necesaria para afrontar su tarea, al tiempo que les transmite un mensaje fundamental: el saber que no estn solos, que existen muchas personas en su misma situacin que han aprendido ya a intercambiar experiencias, a buscar los foros en los que plantear dudas y sugerencias y a traba-jar conjuntamente para obtener los imprescindibles apoyos de las administraciones y concienciar a la opinin pblica.

Las Rasopatas estn en el origen de un amplio grupo de enfermedades, desconoci-das en gran parte para ala mayora de la poblacin. Hablamos del Sndrome de Noo-nan, el Sndrome cardio-facio-cutneo, el Sndrome de Costello, la Neurofibromatosis tipo 1, el Sndrome de Legius, el Sndrome Leopard, el Sndrome de malformacin capilar-malformacin arteriovenosa, el Sndrome linfoproliferativo autoinmune y la Fi-bromatosis gingival tipo 1.

Todo lo relativo a estas afecciones queda perfectamente explicado en esta gua, ela-borada por los prestigiosos profesionales e investigadores especializados Begoa Ez-quieta y Atilano Carcavilla, con solvencia profesional y claridad expositiva que van a resultar muy tiles para avanzar en la calidad de vida de enfermos y cuidadores.

El Ayuntamiento, y la sociedad de Torrelavega, es consciente de lo que supone con-vivir con esta problemtica, y se ha mostrado siempre dispuesto a colaborar en lo po-sible para mejorar la situacin de estas personas y conocer sus nombres, sus caras y sus circunstancias vitales, porque somos conscientes de que son personas como no-sotros, con sus alegras, ilusiones y ganas de vivir. Nuestro reconocimiento a la Aso-ciacin Sndrome de Noonan por su labor infatigable, sabis que contis con nuestro apoyo y colaboracin para seguir avanzando.

Jos Manuel Cruz ViaderoAlcalde de Torrelavega


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JUAN CARRIN TUDELAPresidente FEDER(Federacin Espaola deEnfermedades Raras)

Queridos amigos:

Es para m un honor poder saludaros a todos vosotros a travs de esta Gua de Ra-sopatas de Orientacin para las Familias mediante la cual miles de personas podrn acercarse un poco ms a la realidad que rodea a este grupo de patologas y, concre-tamente, al Sndrome de Noonan.

Desde la Federacin Espaola de Enfermedades Raras (FEDER) aplaudimos este tipo de iniciativas que apuestan por la informacin y el conocimiento; slo as podemos superar las barreras con las que nos enfrentamos a diario las personas y familias que convivimos con Enfermedades Poco Frecuentes.

Por eso, esta gua no slo se configura como una fuente informativa sino como un espacio de intercambio de experiencias para la promocin de la autonoma personal, sanitaria y social del paciente.

Adems, este proyecto cubre diferentes enfermedades crnicas como la Neurofibro-matosis tipo I, Sndrome de Legius, el Sndrome LEOPARD, Sndrome de Costello, Sndrome Cardiofaciocutneo, Fibromatosis Gingival, Malformacin Capilar Arterio-venosa, y Sndrome Linfoproliferativo Autoinmune. Como resultado, son muchas las personas que podrn beneficiarse de esta iniciativa de la Asociacin Sndrome de Noonan de Cantabria.

De hecho, gracias a esta gua, los profesionales y especialistas as como la sociedad en general, podrn conocer ms a fondo la realidad que rodea a las rasopatas y agi-lizar los procesos sanitarios.

Es muy necesario continuar materializando este tipo de iniciativas, tomar ejemplo como buenas prcticas y hacerlas extensibles a todos los puntos de la geografa es-paola. El trabajo conjunto de todos en una misma direccin es imprescindible si queremos normalizar la imagen de las Enfermedades Poco Frecuentes y de quienes que conviven con ellas; porque las raras son las patologas, no las personas.

Es ineludible el trabajo de la Asociacin de Sndrome de Noonan de Cantabria, a quien quiero reiterar mi agradecimiento en nombre de todo el colectivo al que repre-sentamos; un colectivo que suma ms de tres millones de personas en nuestro pas.

Un saludo.

Juan Carrin TudelaPresidente de la Federacin Espaola

de Enfermedades Raras (FEDER).


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Sndrome de NoonanGua para pacientes conSndrome de Noonan y otras Rasopatas y sus familiaresAsociacin SndromeNoonan de Cantabria

Cmo leer esta gua

Esta gua est dirigida a pacientes con RASopatas y sus familias. Pretende aportar informacin til para entender los problemas que pueden surgir en la evolucin de este grupo de enfermedades, y herramientas para mejorar la co-municacin entre las personas con el sndrome, sus personas queridas, y los distintos mdicos y dems personal sanitario implicados en su cuidado. Por ese mismo motivo puede ser de utilidad tambin para el personal sanitario, sea como repaso general para el especialista poco familiarizado con estos tras-tornos, sea como aproximacin centrada en el paciente para aquel ms habi-tuado. Se ha pretendido desarrollar en un lenguaje fcil de comprender para todos, pero como toda obra divulgativa, el equilibrio entre rigor y accesibilidad es delicado: puede que a veces el texto sea difcil de entender, otras puede que caiga en simplificaciones. Los autores asumen la completa responsabilidad por estos errores. De cualquier manera, y dado que algunas cuestiones aqu tra-tadas son complejas, se ha intentado explicar de manera progresiva a medida que iban a apareciendo en el texto. Por ese motivo la mayora de cuestiones generales se explican en el primer captulo, dedicado al sndrome de Noonan, y posteriormente se van incorporando explicaciones de otros conceptos en las distintas RASopatas. Nuestra recomendacin por lo tanto es leerla entera, desde el principio, para que los ltimos captulos sean ms fciles de entender, a la luz de lo explicado en los primeros.

La gua est estructurada en 5 captulos, uno por cada una de las RASopatas descritas: sndrome de Noonan, sndrome LEOPARD, sndrome cardiofaciocu-tneo, sndrome de Costello y Neurofibromatosis tipo 1. En cada uno de los captulos se repasan los problemas frecuentes y distintivos de cada una de las RASopatas, su causa gentica, los datos conocidos de correlacin geno-tipo-fenotipo, y un resumen de las recomendaciones en la atencin mdica de estos pacientes. Las recomendaciones en el sndrome de Noonan se explican con ms detalle, y en las otras RASopatas se repasan las particularidades es-pecficas de cada una de ellas. El objetivo de esta seccin no es servir de gua para el seguimiento mdico de los pacientes, sino aportar explicaciones que hagan comprensible al paciente y sus familiares las exploraciones necesarias y los especialistas que es probable que sean consultados. El texto de los dis-tintos captulos est salpicado de cuadros como este que explican detalles de


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inters. Para terminar se incluye un listado de referencias bibliogrficas comen-tadas para aquellos que quieran profundizar en los temas desarrollados, ms enfocado al personal sanitario.

Cuadro 1: Una gua dirigida a todos y a todas

La presente gua pretende dirigirse a todos/as los/as pacientes con sndrome de Noonan y sus familiares: nios, nias, mayores, jvenes, altos, bajos, es-paoles/as, de otros pasessin embargo, la riqueza de manifestaciones, la diversidad de expresiones del sndrome y las particularidades de cada persona no pueden ser recogidas en una gua. No podramos incluir la pluralidad de ma-nifestaciones que pueden presentarse en una persona con una RASopata ni aunque elaborramos un documento de miles de pginas. Y lo ms importante, en cada persona la expresin de estas enfermedades vara en funcin del resto de su dotacin gentica, el ambiente en el que se ha desarrollado desde el tero, las experiencias que ha vividoen una palabra, de su biografa. Ms all de la alteracin gentica responsable y de la expresin clnica del sndrome, cada persona con una RASopata es nica e irrepetible, y su descripcin no se agota en el hecho de padecer un sndrome. En definitiva no es un sndrome, ni una enfermedad, ni una RAsopata. Es una PERSONA que vive CON una RA-Sopata.

RASopatas: trastornos relacionados con el sndrome de Noonan que afectan a la va RAS

El sndrome de Noonan se conoce desde los aos 60 del pasado siglo, pero desde que se identific su causa gentica en 2001 se ha avanzado exponen-cialmente en el conocimiento de los mecanismos que lo causan. De la mano de esos conocimientos se ha podido dar explicacin a otros sndromes con carac-tersticas clnicas compartidas o solapadas como son el sndrome LEOPARD, el sndrome cardiofaciocutneo, el sndrome de Costello, la Neurofibromatosis tipo 1, y otros problemas menos frecuentes. Por su parecido clnico, este grupo de trastornos ha sido llamado en el pasado familia de los sndromes neu-ro-cardio-facio-cutneos.

El conocimiento de las causas gen-ticas de estos sndromes ha permi-tido demostrar que en todos ellos el sustrato comn es la alteracin en la regulacin de una va de sealiza-cin intracelular llamada va de las RAS-MAPKinasas. Las clulas usan sistemas de seales moleculares encadenadas (cascadas de seali-


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zacin) para transmitir y amplificar las seales que les llegan desde el exte-rior, como los factores de crecimiento, hasta el ncleo celular. La va de las RAS-MAPKinasas se encuentra implicada en seales que tienen que ver con la multiplicacin, crecimiento y muerte celular. Pues bien, todos estos sndromes parecen tener en comn un aumento de la sealizacin a travs de esta va, lo que parece explicar manifestaciones tan dispares de los mismos como el dete-rioro del crecimiento, los problemas de corazn, o la predisposicin a desarro-llar tumores. Basados en ese origen comn, algunos autores han denominado a este grupo de enfermedades RASopatas. Aunque esta denominacin no est exenta de limitaciones no cabe duda de que en la actualidad es la ms utilizada en el mbito mdico, y la ms escueta, motivo por el que la usamos en esta gua para denominar a la familia de los sndromes neuro-cardio-facio-cu-tneos.

SNDROME DE NOONAN1Cuadro 2. Sndrome, trastorno, enfermedad

Cuando se habla de personas con problemas complejos y multifacticos de causa gentica utilizamos la palabra sndrome. Sndrome en realidad no sig-nifica otra cosa que una conjuncin de sntomas (molestias referidas por el pa-ciente) y signos (datos clnicos observados por un mdico). Como sinnimos de la palabra sndrome esta gua y otros documentos usan palabras como enfermedad, trastorno, entidadque son puramente descriptivas, y no deben resultar ofensivas para nadie. Lo importante es que hablamos de personas con sndromes, personas con trastornos, personas con enfermedadesno de sin-drmicos, trastornados, o enfermos. El hecho de que ocasionalmente se utilice la palabra paciente es debido al contexto asistencial del que emanan estas recomendaciones, aunque entendemos que la persona con una RASopata que acude a consultas puede y debe ser una persona activa, con autonoma y par-ticipacin en la toma de decisiones,es decir, un agente en su contexto social, familiar y laboral.

El sndrome de Noonan es una condicin de causa gentica. Se debe a alte-raciones en la secuencia (mutaciones) de una de las copias de un gen o alelos (aunque para cada gen recibimos dos copias alelos- de nuestros progenito-res, la alteracin en solo uno de ellos origina la enfermedad). Se hereda de forma autosmica dominante, lo que significa que las personas que lo pade-cen lo transmiten a un 50% de su descendencia, con independencia del sexo de ambos. Se considera que su penetrancia es completa, lo que significa que prcticamente no existen portadores sanos. Sin embargo, su expresividad es variable, lo que explica que haya personas con formas muy graves del sndro-me, y otras en las que ha pasado desapercibido hasta que le es diagnosticado a uno de sus hijos. Se han descrito casos familiares, en los que los pacientes


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heredan el trastorno de uno de sus progenitores, y casos espordicos o de novo, en los que ninguno de los progenitores padece la enfermedad.

Cuadro 3. Sabas que?. La metfora de la biblioteca

Cuando hablamos de genes, cromosomas y mutaciones a veces cuesta entender lo que queremos expresar. Adems, una cosa es entender cmo se organizan y funcionan los genes, y otra distinta cmo podemos abordar su estudio y utilizar esa informacin para aportar informacin valiosa para el paciente. A su vez, ese abordaje es cambiante metodolgicamente a lo largo del tiempo, y muy depen-diente de la informacin acumulada relativa a la poblacin. Para acercarnos a entender lo que es el genoma y sus alteraciones, proponemos una metfora ilustrativa: la metfora de la biblioteca. El genoma de una perso-na es el conjunto de genes de esa persona. Si el genoma de una persona fue-ra una biblioteca, tendramos una biblioteca organizada en 46 estanteras (los 46 cromosomas, conjunto de cromosomas, ADN superenrollado y empaquetado con protenas) de distintos tamaos. Las 46 estanteras estn organizadas en 23 parejas muy similares (los cromosomas sexuales X e Y y los otros 22 pares de cromosomas; cuando hay dos X es mujer, cuando hay una X y una Y en un varn). Cada estantera tiene multitud de libros (los genes). Las instrucciones conteni-das en cada uno de los libros se ordenan en captulos y estn codificadas, de forma que algunos captulos contienen las instrucciones reales para la sntesis de protenas (exones), y otros captulos contienen partes de texto que la mayora de las veces no tienen ninguna funcin conocida (intrones). Curiosamente, solo el 3% de los captulos contiene instrucciones para la sntesis de protenas (a da de hoy desconocemos la funcin de buena parte del 97% de la secuencia gentica, que ingenuamente ha sido denominado ADN basura, y que entre otras cosas contie-ne interruptores que permiten el inicio de la lectura de los exones). El idioma en el que vienen escritos los libros es el cdigo gentico, que es una sucesin de letras (A, T, C y G). En ese cdigo, cada combinacin de tres letras (tripletes llamados codones) se corresponde con un aminocido (los aminocidos son los ladrillos de las protenas; por ejemplo los codones GAU y GAC se traducen como el aminocido Aspartato).Cuando se realiza un cariotipo se hace una foto de la biblioteca entera desde lo alto: esto nos permite ver si falta alguna estantera entera o una parte grande de ella. Sin embargo, en esa foto (el cariotipo) no podremos ver si falta un libro, un captulo de un libro, ni mucho menos si una de las letras de uno de los captulos de uno de los libros est mal escrita. El cariotipo nos permite ver si hay 3 copias de la estantera 21 (3 cromosomas 21 en el cariotipo, como en el sndrome de Down) o si hay dos cromosomas X o un X y un Y. Cuando amplificamos y secuen-ciamos un gen obtenemos el texto de varios captulos de un libro, de forma que podemos ver si una de las letras de uno de los captulos de uno de los libros est mal escrito (como ocurre en las mutaciones missense causantes de la mayora de casos de sndrome de Noonan ver cuadro 10). Otros estudios nos permiten averiguar si nos falta un libro entero o casi entero de una de las estanteras (como en las deleciones amplias del gen NF1 causantes de la Neurofibromatosis tipo 1).


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La frecuencia real del sndrome de Noonan es desconocida, aunque se estima que se encuentra entre los 1:1000 y 1:2500 recin nacidos vivos. Esto significa que el sndrome de Noonan sera algo menos frecuente que el sndrome de Down, pero tanto o ms frecuente que el sndrome de Turner (un trastorno pa-recido al sndrome de Noonan y exclusivo de mujeres en el que tambin apare-cen malformaciones faciales caractersticas, cardiopata congnita y talla baja, debido a la carencia total o parcial de uno de los cromosomas X). Se considera que el sndrome de Noonan es la segunda causa sindrmica ms frecuente de cardiopata congnita (solo por detrs del sndrome de Down), y la primera causa no cromosmica (ya que el sndrome de Down se debe a la existencia de un cromosoma 21 extra mientras que en el sndrome de Noonan el nmero de cromosomas es normal).

El sndrome de Noonan fue originalmente descrito por la doctora Jacqueline Noonan en 1962, en una presentacin para un congreso de una sociedad cien-tfica peditrica americana. Esta cardiloga describi una serie de pacientes con rasgos comunes que incluan una cara caracterstica, talla baja, y una car-diopata congnita particularmente frecuente: la estenosis pulmonar. En su es-tudio, la doctora descart que las pacientes mujeres de la serie tuvieran un sndrome de Turner, hacindoles un estudio que demostraba que tenan dos cromosomas X. Hasta entonces, se haba hablado del Turner de los varones para identificar a los varones con sndrome de Noonan; desde aquella descrip-cin se supo que algunas de las mujeres que haban sido etiquetadas de sn-drome de Turner tenan en realidad un sndrome de Noonan, dado que tenan un cariotipo normal, y de hecho tenan caractersticas propias del sndrome de Noonan.

Tras aquella descripcin original, algunos autores empezaron a usar la deno-minacin de sndrome de Noonan en honor a la doctora que lo haba descrito, a lo que ella, de natural humilde, se resisti durante aos. Finalmente, en 1972 la doctora cedi ante la presin del resto de compaeros, y aceptando la po-pularidad del trmino habl del sndrome de Noonan por primera vez en un captulo de un libro de cardiologa.

Cuadro 4. Sabas que? Un poco de historia

Aunque la primera descripcin oficial de pacientes con sndrome de Noonan corresponde a la Dra Noonan en 1962, existen descripciones en artculos mdi-cos desde 1882. Antes de que se descubriera la causa del sndrome de Turner en 1959 se describieron personas con manifestaciones comunes a ambos sn-dromes como si tuvieran el mismo trastorno. Y en 1943 un investigador diag-nostic de Turner de los varones a aquellos pacientes varones con sndrome de Noonan, una confusin que an hoy confunde a algunos mdicos y pacien-tes. La realidad es que el sndrome de Turner es un problema debido a la falta de un cromosoma X exclusivo de mujeres y que suele cursar con problemas


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de desarrollo sexual, mientras que en el sndrome de Noonan los cromosomas sexuales son normales, la frecuencia es igual en hombres y en mujeres, y los problemas de desarrollo sexual son excepcionales.

1.1. Problemas frecuentes en el sndrome de Noonan

Las manifestaciones caractersticas del sndrome de Noonan incluyen proble-mas de crecimiento, problemas de corazn (cardiopata congnita), malforma-ciones faciales que confieren un aspecto facial caracterstico y los testculos no descendidos o criptorquidia en los varones, entre otras menos frecuentes.

Cara tpica:Los pacientes con sndrome de Noonan presentan un patrn de malformacio-nes menores craneofaciales que configuran un aspecto facial caracterstico, una cara tpica del paciente con sndrome de Noonan. Como otras manifes-taciones del sndrome su gravedad es variable. Algunas veces la cara no es tan tpica, y en su aspecto influyen factores como la edad, el origen tnico racial, y por supuesto los rasgos de los progenitores. Esto hace que identificar estos rasgos faciales sea un reto para los clnicos, y que a veces solo un experto en-trenado sea capaz de apreciarlos en un determinado paciente. Algunos de los rasgos faciales observados en pacientes con sndrome de Noonan son:

- Hipertelorismo (ojos separados).- Ptosis palpebral (prpados cados).- Oblicuidad palpebral descendente (inclinacin del plano de los ojos hacia

abajo).- Epicanto (pliegues en el canto interno del ojo).- Orejas de insercin baja, antevertidas (de soplillo), rotadas hacia detrs.- Frente prominente.- Micrognatia (barbilla pequea).- Hlix (pliegue externo de la oreja) grueso.- Nariz corta, raz nasal ancha y deprimida, narinas evertidas (orificios de la

nariz hacia fuera, de cerdito).- Implantacin posterior baja del cabello, que llega hasta la nuca.- Pterygium colli (cuello ancho, incluso pliegues que van desde debajo de

las orejas a los hombros o cuello alado).

Cuadro 5. Inclinacin palpebral antimongoloide

La inclinacin de las hendiduras palpebrales hacia arriba, al contrario que en el caso del sndrome de Noonan, es tpica del sndrome de Down. Desde su des-cripcin original en 1886 por John Langdon Haydon Down, a los pacientes con sndrome de Down se les llamaba monglicos, por su parecido fsico con al-gunos grupos nmadas del centro de Mongolia, que radicaba precisamente en


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esa inclinacin de los prpados (llamada as mongoloide). Los pacientes con sndrome de Noonan tienen inclinacin de las hendiduras palpebrales hacia de-bajo, u oblicuidad palpebral descendente, de ah que durante aos se dijera que tenan inclinacin palpebral antimongoloide. El doctor Down crea ade-ms que las personas con sndrome de Down deban sus caractersticas a una involucin del desarrollo evolutivo a estados ms primitivos, aunque muri sin conocer la causa del sndrome. Hoy sabemos que ni las personas con sn-drome de Down ni las personas de Mongolia (ni de ningn otro grupo tnico o raza) corresponden a un estado evolutivo ms primitivo, y las denominaciones monglico, mongoloide, (y por supuesto antimongoloide) no tienen cabida por inexactas, incluso aunque no resulten ofensivas a todo el mundo.

Los pacientes con sndrome de Noonan suelen tener varios de estos rasgos, y esa combinacin es la que otorga el aspecto facial caracterstico o cara tpi-ca. Sin embargo, no todos los pacientes tienen todos los rasgos, ni aquellas personas que tienen de forma aislada algunas de estas anomalas tienen el sndrome.

Cuadro 6. El significado de las anomalas menores

Se considera una anomala menor la presencia de un rasgo fsico infrecuente que no constituye un problema mdico serio ni tiene consecuencias graves cosmticas para el que lo tiene. Ejemplos de anomalas memores son mu-chos de los rasgos fsicos observados en el sndrome de Noonan, cuando se consideran de manera aislada. La presencia en una persona de un pliegue de epicanto, sin que estn presentes otras anomalas menores no debe preocu-par. Muchas de estas anomalas son rasgos comunes en una familia que en ninguno de los miembros de la misma se asocian a problemas serios. Se ha visto que las anomalas menores estn presentes en cerca de un 14% de los recin nacidos, y que en estos los defectos mayores (aquellos que requieren tratamiento mdico o quirrgico) no son ms frecuentes que en la poblacin general.

Sin embargo, la presencia de dos anomalas menores es menos comn (0,8% de los recin nacidos) y en este grupo de personas se identifican defectos ma-yores con una frecuencia 5 veces mayor. Por ltimo, aquellos con tres anoma-las menores son solo un 0,5% de los recin nacidos, y en este subgrupo se ha visto una incidencia de defectos mayores de entre el 20 y el 90%, muchos de los cuales estn ocultos.

Por este motivo, la presencia de una anomala menor aislada no requiere estu-dio, mientras que est indicado ante la presencia de tres o ms.

Problemas de crecimiento:Las personas con sndrome de Noonan suelen tener un peso y longitud norma-


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les al nacer, y es frecuente que durante los dos primeros aos de vida tengan dificultad para ganar peso debido entre otros factores a los problemas de ali-mentacin. A partir de los dos aos es caracterstico que estos nios crezcan en percentiles bajos de talla y peso. Tambin es frecuente que los nios con sndro-me de Noonan tengan un inicio puberal tardo. Mientras qua la media de edad de inicio puberal en nias sanas es de 10 aos, y de 11 en los varones, la mayora de nios con sndrome de Noonan empiezan la pubertad unos dos aos ms tarde. En cuanto al crecimiento puberal, suele ser pobre en centmetros y muy prolongado, de forma que en estos nios muchas veces no se aprecia un esti-rn. Es tambin caracterstico que el crecimiento se prolongue ms all de los 18 aos en los varones y los 16 aos en las chicas, habindose descrito casos de varones con sndrome de Noonan que siguen creciendo pasados los 20 aos.

Las personas con sndrome de Noonan tienen talla baja como una de sus ma-nifestaciones, sin embargo no es habitual que sea una talla extremadamente baja, ni es una caracterstica presente en todas las personas con sndrome de Noonan. Por ejemplo, se considera que la talla baja est presente en un 50-70% de los adultos con sndrome de Noonan, y algunas de las personas con sndrome de Noonan tienen un crecimiento normal durante su vida. Se ha visto que la talla de las personas con sndrome de Noonan puede variar dependiendo del gen responsable (ver apartado de correlacin genotipo-feno-tipo). Pero no hay que olvidar que la talla y el crecimiento en general son ca-ractersticas complejas y multifactoriales, en las que adems del sndrome de Noonan influyen toda una serie de factores de origen gentico (como las tallas y el desarrollo puberal de sus progenitores y de sus familiares) y ambiental (tamao al nacer, factores nutricionales).

Cuadro 7. Sabas que? Edad sea

Cuando se vigila el crecimiento de un nio, es de vital importancia conocer el ritmo de maduracin sexual, conocer la edad biolgica del nio, que no siempre coincide con la edad cronolgica, como ocurre en los nios que se desarrollan muy pronto o muy tarde. Hasta que comienza el desarrollo sexual del nio (de media a los 11 aos en los varones y a los 10 en las mujeres) una prueba orientativa es la edad sea; una radiografa de la mano y la mueca que se compara con un atlas de fotografas de todas las edades. Inicialmente los huesos de los nios son como cartlagos pendientes de calcificarse (endu-recerse por la acumulacin de calcio). A medida que los nios se desarrollan los huesos se van calcificando, y la comparacin de la radiografa del paciente con las del atlas permite establecer la edad biolgica del mismo. En los nios con sndrome de Noonan es habitual que la edad sea tenga un retraso de 2 aos respecto de la edad cronolgica, y como se ha comentado el crecimiento tardo es la norma. Este retraso permite esperar que el nio alcan-ce finalmente una talla algo mayor de lo que puede parecer durante su infancia.


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Problemas de alimentacin:

Es frecuente que los nios con sndrome de Noonan muestren dificultades para la alimentacin en los primeros aos de vida en forma de vmitos repetidos, di-ficultad para las tomas, escasa succin, o rechazo de determinados alimentos. Tambin son comunes la dificultad para la masticacin y la aversin a sabores concretos. La mayora de estos problemas se resuelven espontneamente a partir de los 2 aos de vida hasta desaparecer por completo a los 4-5 aos, aunque en algunos casos pueden requerir el uso de nutricin por sonda naso-gstrica (un tubo de plstico que se introduce por la nariz y se deja alojado en el estmago) o incluso gastrostoma (un acceso directo al estmago desde la pared del abdomen adyacente donde se deja un botn que se abre cuando se quiere introducir el alimento). En otras ocasiones el apoyo de un logopeda puede ser de utilidad, ya que los grupos de msculos que se emplean en la articulacin del habla son los mismos que los que se emplean en el proceso de la alimentacin.

Problemas de corazn:Una de las caractersticas ms frecuentes del sndrome de Noonan (presente en ms del 80%) es la presencia de anomalas del corazn desde el nacimiento (cardiopata congnita). Las mutaciones que originan el sndrome de Noonan parecen afectar al desarrollo normal del corazn, condicionando la aparicin de problemas en sus vlvulas, los tabiques que separan sus cmaras (defectos septales), o el grosor y funcin de su pared muscular, entre otros problemas. De nuevo la cardiopata congnita no est presente en todos los pacientes con sndrome de Noonan, y cuando aparece su gravedad es muy variable: des-de trastornos leves que pasan desapercibidos hasta que se hacen pruebas especficas, hasta cardiopatas graves que comprometen la vida del paciente y requieren intervenciones quirrgicas en los primeros das de vida. Las ms frecuentes son la estenosis pulmonar valvular y la miocardiopatia hipertrfica, seguidas de los defectos septales, las anomalas de la vlvula mitral, y otros defectos menos frecuentes.

Cuadro 8. Sabas que? Soplo, ECG, ecocardiografa, cateterismo, ciruga

Un soplo es un ruido detectado por el mdico al escuchar los latidos del corazn con el fonendoscopio (auscultacin, echar las gomas). El soplo puede significar que hay un trastorno en el corazn, aunque a veces aparece como consecuencia de un aumento de la velocidad del flujo sanguneo (como durante la fiebre), y otras veces no se asocia a ningn tipo de alteracin del corazn tras un estudio completo con electrocardiograma y ecocardiograma (soplo funcional).Un electrocardiograma (ECG) es un trazado en un papel que se obtiene al po-ner unos electrodos en distintas partes del trax de una persona y recoger los impulsos elctricos correspondientes a los distintos movimientos de diferentes


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partes del corazn. Esto permite obtener conclusiones acerca del tamao de algunas cmaras del corazn, la presencia de dao en alguna parte del mscu-lo cardiaco por falta de oxgeno (como en las anginas de pecho y los infartos), y particularmente estudiar las caractersticas del ritmo del latido y la conduccin del impulso elctrico a travs del corazn. Como otras pruebas en medicina, una alteracin en la prueba no siempre significa que haya una alteracin en el rgano que se evala. La interpretacin del ECG, en particular en nios, es una tarea compleja y representa un reto incluso para mdicos expertos.La ecocardiografa o ecocardiograma es una ecografa del corazn que permite ver el tamao y funcionalidad de las cmaras, el grosor de la pared muscular, la forma y eficacia de las vlvulas del corazn, mediante cortes bidimenasionales obtenidos por ultrasonidos al aplicar una sonda la mayora de las veces sobre la superficie del trax.El cateterismo cardiaco es un procedimiento invasivo que consiste en introdu-cir un tubo por una vena o arteria (generalmente en la ingle) y avanzar hasta el corazn, lo que permite estudiar al detalle la funcionalidad cardiaca y tambin realizar tratamientos (por ejemplo hinchar un baln y dilatar as un espacio es-trecho, como ocurre en la estenosis pulmonar valvular).En la ciruga cardiaca para acceder al interior de la caja torcica a menudo es necesario abrir el trax cortando por el centro el esternn (esternotoma me-dia). Para poder ver las vlvulas, corregir estrecheces o deformidades de las mismas, o arreglar defectos en las paredes que separan aurculas y ventrculos entre s, es preciso abrir el corazn, para lo que este no puede ser quien pro-pulse la sangre en el organismo, que de otra manera se perdera a travs del corte durante la ciruga. Para ello durante la ciruga se saca la sangre por un vaso sanguneo, se mete en una mquina con una bomba, y se vuelve a intro-ducir en el cuerpo por otro vaso sanguneo, saltndose el corazn (circulacin extracorprea).

La estenosis pulmonar valvular es la cardiopata congnita ms frecuente en los pacientes con sndrome de Noonan. El trmino estenosis hace referencia a un estrechamiento, en este caso de la vlvula pulmonar, que regula la salida de la sangre desde el ventrculo derecho del corazn hacia los pulmones. Hasta en un 30% de los casos la vlvula es tambin displsica, lo que significa que tiene una forma anmala.

La miocardiopata hipertrfica es el segundo trastorno ms frecuente en los pacientes con sndrome de Noonan. Se trata de un engrosamiento anmalo de la pared muscular del corazn, que puede repercutir en su funcin de bombeo, o condicionar la aparicin de trastornos en el ritmo cardiaco (arritmias). Este problema de corazn se trata con ms detalle en el captulo dedicado al sn-drome LEOPARD.

Los defectos septales pueden ser asintomticos y manifestarse como un soplo a la auscultacin. Hacen referencia a defectos en las paredes que separan las dos aurculas (defecto del septo interauricular o comunicacin interauricular o


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CIA) o los dos ventrculos (defecto del septo interventricular o comunicacin interventricular o CIV) del corazn. Algunos tienen tendencia al cierre espon-tneo con el paso del tiempo. Sin embargo, en ocasiones producen problemas en los flujos y presiones de las distintas cmaras del corazn, y precisan co-rreccin por cateterismo o ciruga.

Criptorquidia o maldescenso testicular:La criptorquidia o maldescenso testicular hace referencia a la ausencia de uno o de los dos testculos en la bolsa escrotal (cripto=oculto; orquis=testculos). Se trata de un problema frecuente en los varones con sndrome de Noonan (cer-ca de un 70-80%), aunque tambin es un trastorno frecuente en la poblacin general (3% de los recin nacidos a trmino, 0,5-1% al ao de vida). Durante la infancia, los testculos pueden encontrarse en el canal inguinal a la exploracin pero si se traccionan a la base del escroto y permanecen en l, se conside-ra que son testculos en ascensor, que por lo tanto no deben operarse. Los varones con testculos en ascensor deben ser explorados anualmente para comprobar que el testculo sigue pudiendo ser descendido a escroto.

En la poblacin general padecer criptorquidia en la infancia se asocia a veces a infertilidad posterior; uno de los factores implicados es que la produccin de espermatozoides necesita una temperatura menor que la del cuerpo, lo que se consigue al estar los testculos alojados fuera del abdomen. En los varones adul-tos con sndrome de Noonan es algo ms frecuente la infertilidad que en la po-blacin general, lo que no siempre est asociado al antecedente de criptorquidia.

Problemas linfticos:El sistema linftico es un tipo de circulacin paralela a la circulacin sangunea por la que el cuerpo transporta la linfa, un lquido resultante del filtrado de los lquidos que transpiran los vasos sanguneos y quedan en el espacio entre los tejidos (espacio intersticial). Los problemas del sistema linftico pueden condicionar que la linfa no se filtre de ese espacio y quede acumulada, pro-duciendo una hinchazn llamada edema (acmulo de lquido entre los tejidos del cuerpo), o en este caso, linfedema. Este acmulo se manifiesta a veces en los recin nacidos o lactantes como hinchazn del dorso de los pies y las manos, y de forma excepcional en personas ms mayores como edema en las extremidades. El acmulo de linfa en el espacio entre el pulmn y la pleura se denomina quilotrax, y puede ocurrir en nios con sndrome de Noonan de forma espontnea, o como consecuencia de intervenciones quirrgicas para corregir problemas cardiacos o deformidades del trax

Cuadro 9. Sabas que? Las manifestaciones clnicas del sndrome de Noonan empiezan en el tero: el edema fetal

Durante la vida intrauterina se pueden presentar grados variables de edema fetal o incluso edema generalizado (hidrops fetalis). Durante el desarrollo fe-


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tal, la formacin del sistema linftico comienza por la formacin de 5 sacos linfticos. La obstruccin de alguno de ellos puede condicionar la aparicin de una masa qustica en el cuello en las ecografas prenatales que se llama higroma qustico. Cuando la hinchazn no es tan marcada, el acmulo de linfa en el cuello se manifiesta como un aumento del pliegue nucal respecto a las medidas habituales de este pliegue. Este aumento puede detectarse en las ecografas fetales que se hacen a la embarazada, y ocasionalmente indican la realizacin de pruebas para descartar problemas de salud en el feto. Esta hinchazn puede desaparecer posteriormente y dar lugar a un exceso de piel en la zona de la nuca y a cuello alado o pterygyum colli en el nio. Otras manifestaciones debidas a la interrupcin del desarrollo normal de los rganos por el edema fetal son la criptorquidia o falta de descenso testicular, el trax ancho con aumento de la distancia entre los pezones, las orejas de implanta-cin baja y rotadas hacia detrs, el hipertelorismo y la oblicuidad descendente de las hendiduras de los prpados. La causa del parecido entre las nias con sndrome de Turner y las personas con sndrome de Noonan radica en que tambin en el sndrome de Turner es frecuente el edema fetal.

Problemas renales:Los problemas renales no son una caracterstica distintiva del sndrome de Noonan, sin embargo se diagnostican con ms frecuencia que en la poblacin general. Se han descrito casos de ectasia pilica (dilatacin de unos embu-dos que recogen la orina producida en los riones y se juntan en los urteres, los clices renales), hidronefrosis (dilatacin franca de los clices renales y los urteres), asociados frecuentemente a reflujo vesiculoureteral (fllujo anma-lo hacia arriba de la orina desde la vejiga a los urteres por un fallo de la accin de la vlvula de la unin entre urteres ureteral- y vejiga -vesculo). En general, se trata de problemas leves que no precisan tratamiento.

Problemas hematolgicos (de la sangre):En las personas con sndrome de Noonan no son infrecuentes los problemas de coagulacin, entre otros el dficit de algunos factores de coagulacin de la sangre. Estos problemas conducen a una dificultad para frenar el sangrado producido por heridas, y predisponen a la aparicin de moratones (hematomas) con facilidad. Es frecuente tambin que las personas con sndrome de Noo-nan tengan tendencia al sangrado o a la aparicin de hematomas sin que se identifique ninguna alteracin en los estudios de coagulacin. Esta tendencia al sangrado debe ser conocida por los mdicos que se hacen cargo del paciente ante una eventual intervencin quirrgica. Tambin es conveniente informar de esta particularidad a los dentistas que los traten, as como explicar a los cuidadores (maestros, monitores) la facilidad de estos nios/as para de-sarrollar hematomas tras mnimos traumatismos para que no se alarmen.

Cncer:Las personas con sndrome de Noonan tienen un riesgo aumentado de desa-rrollar cnceres hematolgicos (leucemias) y tumores slidos (neuroblastoma,


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gliomas de bajo grado, rabdomiosarcomas) que se estima en el triple del riesgo de la poblacin general (8 veces la frecuencia de cncer infantil). Dado que el riesgo de la poblacin general es bajo, el triple de ese riesgo sigue siendo bajo, y en general no se considera al sndrome de Noonan un sndrome con particular predisposicin al cncer como pueda ser la rasopata sndrome de Costello u otros sndromes con predisposicin al cncer no relacionados con la va RAS-MAPK como el sndrome de Beckwith-Wideman. Por ello, no existe un protocolo especfico de seguimiento para la deteccin precoz del cncer en pacientes con sndrome de Noonan. Algunos autores han observado que existe un pico de incidencia en la etapa infantil, y que de forma general el riesgo esti-mado de desarrollar cncer antes de los 20 aos se situara en el 4%, aunque son necesarios estudios controlados y a largo plazo para comprobar si estos nmeros con correctos.

Existe un tipo de leucemia muy infrecuente llamado leucemia mielomonocti-ca juvenil que habitualmente tiene mal pronstico en la poblacin general. En los pacientes con sndrome de Noonan se han diagnosticado con frecuencia alteraciones de las clulas de la sangre que recuerdan a la leucemia mielo-monoctica juvenil pero que tienen un curso mucho ms leve y tendencia a la resolucin espontnea. Para muchos autores este trastorno no es un cncer hematolgico por su carcter benigno y tendencia a la curacin. Sin embargo, otros estudios han recogido casos de nios pequeos con esta leucemia y un desenlace fatal, por lo que este es un asunto delicado que requiere una aten-cin cuidadosa.

Problemas visuales y de audicin:Los problemas visuales son frecuentes en el sndrome de Noonan, aunque se trata de alteraciones comunes en las personas sin rasopatas, y que por lo tan-to no contribuyen a facilitar el diagnstico en estas personas pero deben con-siderarse en el seguimiento. Las ms frecuentes son la miopa, el astigmatismo y el estrabismo.

Tambin son frecuentes los problemas de audicin secundarios a otitis medias (infeccin del odo medio) de repeticin, lo que obliga a un manejo enrgico y decidido de los episodios de infecciones del odo para prevenir la posterior prdida de audicin. Tambin se han descrito, aunque menos frecuentemente, casos de sordera secundaria a problemas del odo interno.

Problemas neurolgicos y del desarrollo:En el sndrome de Noonan no son frecuentes los problemas neurolgicos como la epilepsia o las malformaciones cerebrales o cerebelosas, aunque se han descrito en algunos casos. Los nios con sndrome de Noonan pueden presen-tar retraso psicomotor, lo que significa que presentan una adquisicin tarda de los hitos del desarrollo (la media de edad a la que empiezan a sentarse son los 10 meses frente a los 6 de la poblacin general, y la media de edad a la que empiezan la marcha sin apoyo son los 21 meses, frente a los 12-18 de la pobla-


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cin general). Este retraso se debe principalmente a hipotona o tono muscular bajo (el tono muscular es la contraccin parcial y continua de los msculos cuando estn en reposo; un tono muscular bajo ocasiona una flacidez constan-te del cuerpo parecida a la que tenemos cuando estamos dormidos). De hecho, la discapacidad intelectual no es un rasgo comn en las personas con sndro-me de Noonan, la mayora de las cules tienen una inteligencia normal. Se ha descrito una cierta torpeza en los movimientos y cierta terquedad de carcter como rasgos frecuentes en los adultos con sndrome de Noonan. Asimismo, algunos investigadores han encontrado que sus pacientes con sndrome de Noonan muestran una dificultad para reconocer y expresar sus emociones, un rasgo del carcter que se ha denominado alexitimia.

A pesar de estas consideraciones, la mayora de los especialistas con ex-periencia en la atencin de personas con sndrome de Noonan considera que estos nios pueden ser criados y educados por sus padres sin ne-cesidad de ninguna intervencin externa especial, como lo demuestra el hecho de que solo un 10% de ellos precisa educacin especial.

Problemas de la boca y los dientes (orodentales):Algunos nios con sndrome de Noonan presentan aparicin tarda de los dien-tes, denticin anmala (escaso esmalte en los dientes, erupcin anormal de las piezas dentales, cada precoz de la denticin temporal o de leche), maloclu-sin dental (mal alineamiento de los dientes que ocasiona un mal encaje entre los dientes superiores e inferiores). Por todo ello es conveniente una adecuada higiene dental y acudir a revisiones peridicas con el dentista. Este debe sa-ber en todo momento si el paciente tiene algn problema de corazn, ya que podra necesitar un tratamiento preventivo con antibitico antes de cualquier intervencin, y si tiene algn problema de coagulacin, dado el riesgo de san-grado comentado previamente.

Problemas de los msculos y huesos (musculoesquelticos):Algunas personas con sndrome de Noonan tienen anomalas en el trax, como el pecho escavado (pectus excavatum) como consecuencia de un esternn (el hueso central del trax donde se unen las costillas) hundido. Tambin pue-den tener el esternn prominente, en una deformidad de la caja torcica que se llama pectus carinatum. Muchas personas con sndrome de Noonan tienen un trax amplio, con separacin marcada entre los pezones, en analoga a la separacin entre los ojos, y que como hemos visto es consecuencia del ede-ma fetal. Otras alteraciones musculoesquelticas incluyen el cubitus valgus (una angulacin del codo mayor de la habitual) y el mencionado cuello alado o pterygium colli. La mayora de estos problemas solo tienen repercusin est-tica y no precisan ningn tratamiento. Un problema musculoesqueltico comn en la poblacin general y en las personas con sndrome de Noonan es la es-coliosis, que s puede precisar tratamiento si la deformidad es muy marcada o progresiva.


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1.2. Causa gentica

HistoriaAunque las primeras descripciones de pacientes con sndrome de Noonan pro-bablemente datan de finales del siglo XIX, y desde la dcada de los 60 del siglo pasado se acu una descripcin coherente de lo que es el sndrome de Noonan, hasta 2001 no se conoca la causa gentica del sndrome. Diez aos antes de esa fecha algunos investigadores haba conseguido descartar que los pacientes con sndrome de Noonan tuvieran mutaciones en el gen NF1, (el gen implicado en la Neurofibromatosis tipo 1, una RASopata con algunos rasgos comunes al sndrome de Noonan). En 1994, otros investigadores ha-ban estudiado a familias muy extensas con varios miembros con sndrome de Noonan, y mediante estudios complejos haban llegado a la conclusin de que el gen implicado en el sndrome de Noonan en esas familias tena que estar en el brazo largo del cromosoma 12. Finalmente, en 2001 se identific el gen PTPN11 como responsable del sndrome de Noonan en una proporcin impor-tante de pacientes, que actualmente se considera cercana al 50% del total. Dado que PTPN11 es el gen que contiene la informacin para la sntesis de la protena SHP2, y SHP2 se encuentra implicada en la va RAS-MAPKinasa, este hallazgo dio pie a la bsqueda de otros genes implicados en el 50% de pacien-tes con sndrome de Noonan para los que an no haba gen responsable. De esa forma fueron llegando los descubrimientos de otros genes implicados en el sndrome de Noonan que ahora conocemos: KRAS, SOS1, RAF1, BRAF, MA-P2K1, SHOC2, NRAS, CBL, y RIT1. Y an ms recientemente se ha informado de pacientes aislados en los que se han encontrado mutaciones en otros genes como RAS2A2 o SOS2.

A da de hoy, y con el descubrimiento de todos estos genes, se consigue identificar la causa de cerca de un 75-80% de los pacientes con sndrome de Noonan. La lista de genes nunca est del todo actualizada, porque cada ao se identifica una nueva persona con sndrome de Noonan y mutaciones, no descritas hasta el momento, en otro gen. Sin embargo, algunos investigadores creen poco probable que se llegue a identificar otro gen que sea responsable de la mayora de ese 20-25% restante; ms bien parece que en estas perso-nas con sndrome de Noonan sin causa aclarada podran estar implicados una multitud de genes diferentes, cada uno de los cuales se identifique finalmente en muy pocos pacientes (menos del 1% de los casos) o incluso nicamente en pacientes aislados.

No se debe olvidar que todava hoy el diagnstico de sndrome de Noonan es un diagnstico clnico: esto quiere decir que el diagnstico no lo da el estudio gentico, sino la valoracin por un mdico experto. Dado que cer-ca de un 20-25% de personas con sndrome de Noonan no tienen causa gen-tica identificada, el estudio gentico no puede descartar que una persona tenga el sndrome de Noonan, solo puede confirmarlo.


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Criterios Mayores Criterios Menores

1. Cara tpica2. Estenosis pulmonar3. Talla


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dezcan un sndrome de Noonan, y concluir as que sus futuros hijos no lo ten-drn. Sin embargo, las manifestaciones clnicas del sndrome de Noonan tien-den a mejorar con la edad, de manera que aparentemente no tenga sndrome de Noonan ninguno de ellos, y resulte que s lo tiene uno de ellos. En este caso, si el estudio del paciente identifica una mutacin, el estudio de esa misma mutacin en los progenitores s permite descartar que tengan el sndrome de Noonan, y que sus futuros hijos lo puedan padecer. Si uno de ellos lo padeciera tambin, el riesgo de que sus futuros hijos lo padezcan sera de un 50%.

- Posibilitar el diagnstico prenatal (antes del nacimiento) en fetos con o sin malformaciones, hijos o hermanos de personas con sndrome de Noonan.

Conociendo la mutacin responsable del sndrome de Noonan en el paciente ndice (el primer paciente que acude a consulta para estudio), se puede igual-mente descartar o confirmar que la padezcan los futuros hijos de esta persona, antes de que nazcan, mientras estn desarrollndose en el tero. Para ello se obtienen clulas del feto por biopsia de las vellosidades coriales (entre la 8 y la 12 semanas, o segundo-tercer mes de embarazo) o por amniocentesis (entre la 12 y la 14 semanas, o tercer-cuarto mes de embarazo) y se analiza la muta-cin ya conocida, para descartarla o confirmarla.

- Ayudar en el diagnstico diferencial.

Las distintas RASopatas tienen manifestaciones muy parecidas; se dice que sus manifestaciones clnicas se solapan, dado que una misma manifestacin (por ejemplo la miocardiopata hipertrfica) puede estar presente en cualquiera de las RASopatas. Algunos investigadores recomiendan utilizar el estudio ge-ntico para diferenciar entre las distintas RASopatas, sobre todo cuando los pacientes con demasiado pequeos para evaluar algunas de las manifestacio-nes (por debajo del ao de vida es difcil saber si el crecimiento est alterado o no, las alteraciones cutneas an no se habrn presentado, etc.).

- Programar tratamiento e informar del pronstico basndose en las manifesta-ciones esperables en casos con esa mutacin en concreto: la correlacin ge-notipo-fenotipo.

Es sabido que algunas caractersticas del sndrome de Noonan son ms o me-nos frecuentes cuando la mutacin responsable se encuentra en un gen de-terminado. Por ejemplo, la mayora de pacientes con sndrome de Noonan por mutacin en RAF1 tienen miocardiopata hipertrfica. Si el paciente no tiene esa cardiopata congnita cuando es diagnosticado, el resultado del estudio orienta las exploraciones futuras, dando protagonismo a un seguimiento ms estrecho por parte del cardilogo. Sin embargo, y como veremos a continua-cin, esa correlacin no es tan fuerte como para dar informacin pronstica slida.


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Cuadro 10. Mutaciones, cambios, polimorfismos, una letra, 3, p., c., qu es todo esto?

Las mutaciones descritas en las RASopatas son cambios muy sutiles. Si re-cordamos la metfora de la biblioteca planteada en el cuadro 3, la mayora de las mutaciones descritas en las RASopatas son del tipo de la sustitucin de una letra por otra (una C por una G, por ejemplo) en un captulo de un libro de una estantera. A esto llamamos mutaciones missense (o con cambio de sentido, o con sentido errneo o contrasentido). Es importante saber que es-tos cambios de letra (mutaciones puntuales) son frecuentes y solo un pequeo porcentaje causa directamente enfermedad. La gran mayora son variantes sin impacto en las funciones de la clula, otras son variantes sin trascendencia directa pero que originan variabilidad funcional. De manera coloquial, aunque inexacta, decimos que una mutacin es un cambio en la secuencia gentica (variante) que origina enfermedad. En contraste, un polimorfismo es un cambio en la secuencia gentica que no origina por s mismo una enfermedad. Recordemos que el texto de los libros son instrucciones para construir pro-tenas; el cambio en una letra provocar un cambio en el aminocido para el que codifica el triplete en el que se encuentra, siguiendo el cdigo gentico. La secuencia gentica codificada de C, G, A y T se suele escribir precedida de la letra c, y en estas mutaciones se escribe el nmero de su posicin en la secuencia, la letra original, y la letra que le sustituye (por ejemplo, en el cambio c.922A>G en PTPN11, se sustituye una Adenosina por una Guanosina en la po-sicin 922). La secuencia de aminocidos en la protena correspondiente, ms popular entre los clnicos, se escribe precedida de la letra p, y en estas muta-ciones se escribe el aminocido original, el nmero de su posicin en la pro-tena, y el aminocido que le sustituye (por ejemplo, la mutacin ms frecuente de PTPN11 en el sndrome de Noonan, p.Asn308Asp). A veces se escribe el smbolo de 3 letras del aminocido, a veces el de una sola (Asparagina=Asn=N, Aspartato=Asp=D, y se puede escribir p.Asn308Asp, o p.N308D).

1.3. Correlacin genotipo-fenotipo (mutacin-sntomas)

Es conocida la expresin FENOTIPO=GENOTIPO+AMBIENTE. Esta definicin viene a expresar que el fenotipo (las manifestaciones observables en un or-ganismo vivo) es resultado de la interaccin entre su genotipo (el conjunto de genes que posee, que como hemos visto son las instrucciones codificadas para el desarrollo de dicho organismo) y el ambiente en el que se desarrolla. Esta frmula explica que dos personas con el mismo genotipo como pueden ser dos gemelos idnticos tengan diferencias en su fenotipo (desde diferen-cias fsicas sutiles, pasando por rasgos de carcter y personalidad especficos, hasta presencia de enfermedades en uno y no en el otro). En gentica clnica, cuando se habla de correlacin genotipo-fenotipo, genotipo se refiere a la mu-tacin causal de la enfermedad en una persona concreta, y fenotipo son las manifestaciones visibles de la enfermedad en esa persona, los sntomas. En


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ese sentido, un padre y su hijo con sndrome de Noonan comparten el mis-mo genotipo, pero pueden tener diferencias en su fenotipo (el padre no tuvo criptorquidia, pero su hijo s). La correlacin se establece tras el estudio de muchos pacientes con el mismo genotipo (por ejemplo, mutacin en el gen SOS1) y la frecuencia de aparicin e intensidad de sus manifestaciones clnicas (talla baja, discapacidad intelectual, miocardiopata hipertrfica). Para que la correlacin sea fuerte tiene que haberse podido estudiar a muchos pacientes, motivo por el que a veces no es posible identificar rasgos especficos asocia-dos a las mutaciones en un determinado gen (la correlacin no se encuentra). En otras ocasiones, la correlacin no se identifica porque las alteraciones en ese gen pueden dar lugar a manifestaciones altamente variables (la correlacin no existe).

No hay que olvidar que una de las caractersticas ms notorias del sndrome de Noonan es su variabilidad clnica; las personas con este sndrome tienen expresiones del trastorno muy variadas incluso dentro de una misma familia. Por este motivo, no siempre que se identifica una mutacin en un gen se va a cumplir que el paciente presente unas determinadas caractersticas. Y tambin por ese motivo, el valor pronstico (la capacidad para predecir qu manifes-taciones va a tener durante su vida) de la causa gentica del sndrome en una determinada persona, es limitado.

A continuacin, algunos ejemplos de correlacin genotipo-fenotipo aceptados a da de hoy:

Mutaciones en PTPN11: El primer gen que se identific, sigue representan-do el 50% de los casos diagnosticados

- Mayor frecuencia de estenosis pulmonar y menor de miocardiopata hipertrfica.- Mayor predisposicin a sangrado anmalo.- Mayor frecuencia de criptorquidia.- Mayor frecuencia de casos familiares.

Mutaciones en SOS1: El segundo gen ms frecuente, se encuentra muta-cin en l en cerca de un 10% de los pacientes

- Talla ms alta, a menudo normal.- Menor frecuencia de retraso psicomotor.- Mayor frecuencia de anomalas de la piel como ausencia de cejas, pelo rizado y escaso en la cabeza, y piel seca-dermatitis.


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Mutaciones en RAF1: Probablemente el tercer gen en frecuencia, se estima que sus mutaciones son la causa del sndrome en cerca de un 5% de los pacientes

- Mayor frecuencia de miocardiopata hipertrfica.- Mayor frecuencia de manchas caf con leche y lentiginosis mltiple.

Mutaciones en KRAS: El segundo gen que se identific, inicialmente se pensaba que era ms frecuente, en la actualidad se piensa que representa menos del 1% de los pacientes

- Ms frecuencia de dficit cognitivo y discapacidad intelectual.

Mutaciones en SHOC2

Las mutaciones en este gen se han asociado a una forma particular del sn-drome de Noonan llamada Sndrome parecido al sndrome de Noonan con pelo angeno suelto. Estos pacientes se caracterizan por presentar una afectacin infrecuente del cabello que consiste en que el pelo de la cabeza es fino y se desprende con facilidad y sin dolor, ocasionando una melena poco densa, y ocasionalmente con reas de calvicie. La frecuencia de esta variedad del sndrome de Noonan es desconocida, aunque se considera que no supera el 1% de los pacientes.

Mutaciones en CBL

Estos pacientes tienen como particularidad mayor frecuencia de alteraciones del cerebro y el cerebelo, malformaciones cardiacas infrecuentes y diferen-tes de las clsicas estenosis pulmonar y miocardiopata hipertfica, menor frecuencia de talla baja y critorquidia y predisposicin a la leucemia mielo-monoctica juvenil.

Mutaciones en RIT1

Aunque este gen ha sido de los ltimos en identificarse en pacientes con sndrome de Noonan, parece ser responsable de entre un 2 y un 5% de los casos. Los pacientes descritos tienen un sndrome de Noonan tpico con ma-yor frecuencia de alto peso al nacer y miocardiopata hipertrfica. Respec-to al resto de caractersticas los estudios publicados son contradictorios, y dado que hasta la fecha solo contamos con la descripcin de 33 casos es esperable que con el tiempo conozcamos mejor si realmente hay elementos de correlacin entre genotipo y fenotipo para este gen.


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1.4. Recomendaciones en la atencin a los pacientes con sndrome de Noonan

La mayora de nios con sndrome de Noonan crecern y se desarrollarn con normalidad en su etapa como adultos. Sin embargo, necesitan una atencin y apoyo adecuados. Es importante que los genetistas clnicos, cardilogos, ciru-janos, anestesistas, gineclogos, pediatras, dermatlogos y otros especialistas implicados estn familiarizados con las manifestaciones clnicas y con las po-sibles complicaciones asociadas al sndrome. Parece adems conveniente que exista un mdico que coordine la actuacin de cada uno de los especialistas, y los consulte cuando sea necesario. Esta labor debera ser desarrollada inicial-mente por el genetista clnico, y en lo sucesivo por su pediatra o alternativa-mente por otro mdico (pediatra cardilogo, pediatra endocrinlogo, pediatra neurlogo) particularmente implicado en el seguimiento del paciente, y tiene por objeto evitar desatender alguna de las mltiples facetas que requieren aten-cin y seguimiento. Dicho mdico valorar en cada caso si debe remitir al pa-ciente al especialista, o si puede hacerse cargo del seguimiento del problema.

- Cardiologa / cardiologa peditrica:En pacientes con sndrome de Noonan las alteraciones cardiacas pueden no dar sntomas ni apenas manifestaciones a la exploracin, motivo por el que el estudio es obligado aunque el paciente no parezca tener problemas. Adems, los problemas de corazn pueden desarrollarse en cualquier momento de la vida en una persona con estudio previo normal, por lo que en general se re-comienda control por cardilogo cada 5 aos en pacientes sin problemas de corazn diagnosticados, incluso en etapa adulta. Si antes de la exploracin cardiolgica rutinaria aparecen sntomas (dolor torcico durante el ejercicio, sncopes o prdidas de conciencia) se debe consultar antes. En caso de que en alguna exploracin se diagnostique algn problema de corazn, el cardi-logo/cardilogo pediatra orientar el tratamiento y la frecuencia de visitas (ver apartado de recomendaciones en la atencin a los pacientes con sndrome LEOPARD para ms detalles).

- Endocrinologa / endocrinologa peditrica: Cerca de un 50-70% de pacientes con sndrome de Noonan alcanzan una talla adulta dentro de lmites normales sin tratamiento con hormona de cre-cimiento. Sin embargo, el crecimiento de los nios con sndrome de Noonan debe ser vigilado desde el nacimiento, preferiblemente por un pediatra endo-crinlogo. El pediatra endocrinlogo vigilar adems el inicio y las caracters-ticas del desarrollo puberal y a menudo realizar radiografas de la mano y la mueca para evaluar la edad sea (ver cuadro 7). Si se observa deterioro de crecimiento el especialista atender al aspecto nutricional (garantizar que el paciente tiene el aporte de caloras y oligoelementos que necesita), y valorar realizar las pruebas necesarias para estudiar las causas habituales de talla baja, las hormonas tiroideas, y el eje hormonal de la hormona de crecimiento entre otros factores. En su caso, propondr el uso de hormona de crecimien-


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to recombinante para tratar el deterioro de crecimiento (ver cuadro 11).

Cuadro 11: Tratamiento con hormona de crecimiento en el sndrome de Noonan

El tratamiento con hormona de crecimiento recombinante se usa en problemas de crecimiento en la edad peditrica para favorecer el crecimiento longitudinal y mejorar la talla adulta de los pacientes. La indicacin ms elemental y antigua es el dficit de hormona de crecimiento. Sin embargo, existen otras situaciones que se benefician de este tratamiento a pesar de no tener dficit, como son el sndrome de Turner, o el crecimiento intrauterino retardado. Hay tambin una indicacin en la que el objetivo fundamental es mejorar la composicin corpo-ral (distribucin de masa grasa/masa muscular del cuerpo), como es el sndro-me de Prader Willi. A pesar de que hay varios estudios cientficos en los que se prueba el uso de hormona de crecimiento en pacientes con sndrome de Noonan, no existen es-tudios de calidad que permitan establecer de forma slida la eficacia de este tratamiento. Hasta la fecha no hay evidencia de que este tratamiento aumente la incidencia de cncer o empeore la cardiopata congnita en estos pacientes, aunque de nuevo la experiencia en este aspecto es limitada. No existe ninguna evidencia cientfica de que el tratamiento con hormona de crecimiento mejo-re el desarrollo motor o cognitivo en pacientes con sndrome de Noonan. En Europa, el sndrome de Noonan no es una indicacin aprobada para el uso de hormona de crecimiento, y no se encuentra financiada por el Sistema Nacional de Salud. Todo lo precedente no significa que no haya pacientes con sndro-me de Noonan con una evolucin de crecimiento que hagan aconsejable el uso de hormona de crecimiento; parece razonable evaluar cada caso de forma individualizada, y de iniciar el tratamiento hacer un seguimiento estrecho para detectar de forma precoz la aparicin de efectos secundarios, de presentarse.

- Gastroenterologa / gastroenterologa peditrica:En caso de vmitos frecuentes o problemas de alimentacin importantes pue-de ser de ayuda remitir al nio al pediatra gastroenterlogo para valorar realizar estudios del tracto gastrointestinal para llegar a un diagnstico (estudios de pH del esfago, estudios radiolgicos del tracto gastrointestinal, endoscopias). Tambin este especialista podr decidir los tratamientos necesarios (pastillas/jarabes para el reflujo gastrointestinal (regurgitacin del contenido del estma-go de vuelta hacia el esfago y la boca debida a incompetencia del sistema val-vular que evita que los alimentos vuelvan hacia arriba, problemas funcionales y a anomalas anatmicas), ciruga del reflujo en casos graves que no responden, alimentacin por sonda o gastrostoma) segn indicacin.

- Urologa / urologa peditrica:Se debe realizar una ecografa de los riones al diagnstico y remitir al pediatra nefrlogo si hay hallazgos patolgicos. Si no hay descenso testicular a los 6


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meses de vida se deber remitir a urologa peditrica para valorar descenderlos mediante una operacin.

- Hematologa / hematologa peditrica: El pediatra a cargo del paciente deber solicitar un anlisis elemental de la sangre que incluya hemograma (cuantificacin de los distintos tipos de clulas de la sangre -hemates, plaquetas y leucocitos- con detalles de los subtipos de leucocitos, el tamao y concentracin de hemoglobina de los hemates, la forma de los mismosentre otras cosas) y un estudio bsico de coagulacin (que permite valorar si la sangre coagula bien), a partir de los 5 aos o antes si presenta signos de sangrado. Segn resultados, o si el sangrado persiste a pesar de que los resultados de estas pruebas son normales, se valorar remitir a pediatra hematlogo para completar estudio. Tambin se debe valorar remitir a pediatra hematlogo en caso de ciruga mayor programada a cualquier edad para evaluar el riesgo de sangrado. En general se desaconseja el uso de cido acetilsaliclico (aspirina) en estos pacientes (la aspirina dificulta la unin entre s de las plaquetas facilitando as el sangrado).

- Neurologa / neurologa peditrica:Durante la infancia debe atenderse al ritmo de desarrollo y la adquisicin de los distintos hitos psicomotores. Ante la presencia de retraso en la adquisicin de estos hitos, de problemas de articulacin del lenguaje o de problemas de motilidad puede ser de ayuda la valoracin por un pediatra neurlogo, quien estimar la conveniencia de realizar fisioterapia, terapia ocupacional, logope-dia, o atencin temprana. Igualmente se deber remitir al pediatra neurlogo en caso de crisis epilpticas, para realizacin de un electroencefalograma (EEG, exploracin no invasiva de la actividad del cerebro que se realiza colocando unos electrodos especiales en la superficie de la cabeza del paciente y obte-niendo un trazado en un papel que da informacin de las corrientes elctricas que se forman en las neuronas cerebrales) y valorar tratamiento con medica-mentos antiepilpticos. Asimismo, el neurlogo valorar la indicacin de reali-zar pruebas de imagen del cerebro y la columna cervical (ver cuadro 15 para ms detalles) en caso de sntomas neurolgicos de aparicin reciente (dolor de cabeza, debilidad en extremidades, torpeza al manipular objetos, inestabilidad a la marcha).

La evaluacin regular del desarrollo psicomotor debe continuar hacindose a lo largo de la infancia. Antes de la escolarizacin puede ser de ayuda en algunos casos disear un plan educativo individualizado adaptado a las necesidades especficas del nio con sndrome de Noonan.

- Oftalmologa:Es conveniente que el nio con sndrome de Noonan sea evaluado por un oftal-mlogo al menos una vez en los primeros dos aos de vida, o en el momento del diagnstico si es mayor. Posteriormente se recomienda control de la vista y exploracin oftalmolgica cada 2 aos.


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- Otorrinolaringologa (ORL):Es conveniente realizar una evaluacin formal de la audicin en el nio con sn-drome de Noonan al menos una vez en los primeros dos aos de vida, o en el momento del diagnstico si es mayor. En general se aconseja un manejo atento y decidido de las infecciones de odo para evitar la prdida de audicin

- Odontologa / odontopediatra:Debe realizarse una evaluacin detenida de la boca y los dientes en cada visita, y se recomienda derivar al odontopediatra para una valoracin inicial a los 2 aos de vida, con revisiones anuales posteriormente.

- Otras especialidades / otras consideraciones:Los pacientes con sndrome de Noonan a menudo tienen una piel seca y ten-dencia a desarrollar dermatitis atpica; en general se recomienda evitar la se-quedad de la piel evitando baos calientes prolongados, los jabones perfuma-dos y la sequedad ambiental.

Se debe prestar atencin a la aparicin de problemas musculoesquelticos (escoliosis, deformidades torcicas) y remitir al paciente al traumatlogo / ortopeda infantil si hay alteraciones.

El riesgo para los pacientes con sndrome de Noonan sometidos a anestesia general para una operacin debe ser evaluado teniendo en cuanta la posibili-dad de que existan alteraciones de la coagulacin, los problemas de corazn, y las malformaciones craneofaciales que puedan dificultar la intubacin del pa-ciente.

Es deseable potenciar la autonoma de los pacientes con sndrome de Noonan y sus familiares, y se debe ofrecer contacto con grupos de apoyo y asociacio-nes de pacientes y padres de pacientes con sndrome de Noonan.

Cuando el paciente se aproxima a la etapa adulta se debe discutir el riesgo de transmisin del sndrome a la descendencia (un 50%), y en el caso de los varo-nes comentar el riesgo de infertilidad. En caso de dificultad para tener hijos, se debe proponer derivar a la pareja a una clnica de fertilidad.


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SNDROME LEOPARD2El sndrome LEOPARD es un tipo de RASopata que se parece mucho al sn-drome de Noonan en sus manifestaciones. Tal es el parecido que algunos au-tores lo denominan Sndrome de Noonan con lentiginosis mltiple, y esta es precisamente su caracterstica ms distintiva, la lentiginosis mltiple (manchas oscuras pequeas en la piel). En 1969, Gorlin invent un sistema para facilitar el recuerdo de sus caractersticas: un acrnimo construido con las siglas de sus caractersticas ms sobresalientes en ingls:

L entigenes multiple (lentiginosis mltiple)E CG anomalies (alteraciones del ECG o electrocardiograma)O cular hypertelorism (Hipertelorismo ocular)P ulmonic stenosis (Estenosis pulmonar)A bnormalities of genitalia (anomalas de los genitales)R etardation of growth (retraso del crecimiento)D eafness (sordera)

Cuadro 12. Es LEOPARD un buen nombre? Un asunto no resuelto

Aunque Gorlin propuso originalmente como denominacin sndrome de len-tiginosis mltiple, la denominacin sndrome LEOPARD planteada exclusiva-mente como ayuda menomotcnica acab popularizndose y se extendi su uso entre los mdicos que atienden a estos pacientes. Como comentbamos, recientemente se ha preferido la denominacin Sndrome de Noonan con len-tiginosis mltiple, y algunos investigadores consideran de forma general que el sndrome LEOPARD es simplemente un tipo de sndrome de Noonan. Sin embargo, y como veremos a continuacin, los pacientes con esta RASopata tienen caractersticas clnicas y genticas muy concretas y diferenciadas. Algunos pacientes pueden encontrar ofensivo recibir una etiqueta diagnstica que les compara con un animal con manchas, aunque otros manifiestan su preferencia por un nombre que facilita su correcta identificacin por el personal mdico y les compara con un animal que corre tan rpido! Por otra parte, el acrnimo LEOPARD parece forzar a encontrar elementos clnicos que no siem-pre son ms frecuentes en el paciente con esta RASopata (como veremos la estenosis pulmonar de la P es menos frecuente en estos pacientes que la mio-cardiopata hipertrfica, para la que no hay letra en LEOPARD).

La incidencia real del sndrome LEOPARD es desconocida, aunque en general se considera un sndrome infrecuente. Es probablemente la tercera RASopata ms frecuente, despus del sndrome de Noonan y la neurofibromatosis tipo 1.

Es posible que el sndrome LEOPARD sea ms frecuente de lo que se cree, porque


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sus manifestaciones son a menudo leves y puede no ser diagnosticado, y porque por su parecido con el sndrome de Noonan es probable que algunos pacientes con sndrome LEOPARD sigan errneamente etiquetados de sndrome de Noonan.

2.1. Problemas frecuentes en el sndrome LEOPARD

Lentiginosis mltipleLa lentiginosis mltiple hace referencia a la presencia de mltiples manchas oscuras de menos de 5mm de dimetro: los lntigos. Un lntigo es una lesin de la piel debida al aumento en el nmero de melanocitos. Los melanocitos son unas clulas que se sitan en la capa superficial de la piel (epidermis) y le dan color por el acmulo de un pigmento, la melanina, cuya funcin es protegernos de los rayos del sol.

Los lntigos se parecen a las pecas y los lunares, pero no son lo mismo. Los lntigos se diferencian de las pecas (eflides) en que estas ltimas son ac-mulos de melanina pero con un nmero normal de melanocitos, y de los luna-res (nevus melanoctico) en el que se produce un acmulo de clulas nvicas, tambin cargadas de melanina.

Distinguir estos tres tipos de lesiones puede ser muy difcil incluso para un mdico experto sin la ayuda de un dermatoscopio (microscopio para explorar la piel que usan los dermatlogos); sin embargo, tienen algunas diferencias que pueden ayudar a distinguirlos. En la siguiente tabla presentamos de manera resumida las principales caractersticas de estas lesiones y de otra alteracin de la piel tpica de las RASopatas: las manchas caf con leche.

Tamao Forma Color Edad deaparicin Otros

Lntigo < 5 mm Redon-deadoMarrn oscuro

Infancia-pubertad

No cambian con la exposi-cin al sol, en todo el cuerpo

Peca (eflide) < 4 mm

Redon-deado

Marrn claro

Infancia- pubertad

Aumentan con la ex-posicin al

sol, en zonas descubiertas, en personas de piel clara

Lunar (nevus) < 5 mm

Redon-deado

Variable (marrn la mayora)

Infancia-pu-bertad

Puede malignizar

Manchacafcon

lecheVariable Oval/Irregular

Marrn claro-oscuro Congnitas

En nmero mayor a 6

debe hacer pensar en

Neurofibro-matosis


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A pesar de ser un signo distintivo del sndrome LEOPARD, la lentiginosis ml-tiple no suele ser patente antes de la infancia-pubertad. A partir de esa edad, los lntigos empiezan a aparecer de forma generalizada por miles por todo el cuerpo, no solo en zonas expuestas al sol, lo que a menudo permite distinguir-los de simples pecas. Las manchas caf con leche s suelen estar presentes al nacimiento y deben hacer pensar tambin en un sndrome LEOPARD en un paciente con RASopata aunque no tenga lentiginosis mltiple.

Cuadro 13. Sabas que ? La dificultad de distinguir entre sndrome LEOPARD, Neurofibromatosis tipo 1, sndrome de Noonan

Los pacientes con sndrome LEOPARD pueden ser muy difciles de distinguir de pacientes con otras RASopatas: Los pacientes con sndrome de Noonan pueden tener pecas abundantes o mltiples lunares, que sean confundidas con lntigos. Los pacientes con Neurofibromatosis tipo 1 tienen manchas caf con leche y pecas en axilas e ingles, y a menudo rasgos faciales tpicos del sn-drome de Noonan. Existe una variante de Neurofibromatosis tipo 1 que tiene adems manifestaciones floridas de sndrome de Noonan (sndrome de Noo-nan-Neurofibromatosis). Y los pacientes con sndrome LEOPARD no suelen te-ner lentiginosis mltiple antes de los 8-10 aos, por lo que sern etiquetados de sndrome de Noonan hasta ese momento. En ocasiones distinguir entre es-tas cuatro RASopatas requiere la ayuda del estudio gentico (ver apartado de Neurofibromatosis tipo 1).

Anomalas en el ECGEn el sndrome LEOPARD las anomalas del ECG estn presentes en cerca de un 75% de los pacientes, en ocasiones en pacientes que no tienen ninguna alteracin conocida del corazn y en los que el resto de pruebas (exploracin fsica, radiografa de trax, ecocardiografa) son normales.

Cara tpicaLos pacientes con sndrome LEOPARD parecen tener manifestaciones faciales similares a las de los pacientes con sndrome de Noonan, que incluyen adems del hipertelorismo (ojos separados, O del acrnimo) el resto de rasgos faciales ya mencionados (prpados cados, inclinacin hacia abajo de los prpados, orejas bajas). Algunos investigadores sugieren que los pacientes con sndro-me LEOPARD tienen menor de frecuencia de cuello alado o malformaciones craneofaciales menos acusadas que en el sndrome de Noonan, aunque no hay estudios publicados que demuestren estas diferencias.

Problemas de coraznAunque el acrnimo LEOPARD incluye la estenosis Pulmonar como cardiopa-ta congnita, y esta cardiopata es efectivamente frecuente en las personas con esta RASopata, hoy sabemos que la miocardiopata hipertrfica es ms


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frecuente, como se mencionaba en el cuadro 12. Se estima que la estenosis pulmonar est frecuente en un 20% y la miocardiopata hipertrfica en un 80% de los pacientes con sndrome LEOPARD que tienen problemas de corazn.

Aunque se puede identificar de recin nacido, es caracterstico que la miocar-diopata hipertrfica aparezca en la segunda infancia (entre los 6 y los 12 aos). Suele aparecer antes del inicio de la lentiginosis mltiple aunque puede coinci-dir con la aparicin de la misma, o empeorar en paralelo al aumento del nmero de las lesiones de la piel.

Anomalas de los genitalesLas descripciones originales del sndrome incluan casos malformaciones ge-nitales (A del acrnimo), aunque posteriormente no se ha comprobado que es-tas alteraciones sean comunes en las personas con sndrome LEOPARD. La criptorquidia est presente en cerca de un 50% de los varones, y es de hecho menos frecuente que en los varones con sndrome de Noonan.

Problemas de crecimientoLos pacientes con sndrome LEOPARD tienen talla baja y retraso en el inicio de la pubertad. De nuevo esta caracterstica es en realidad menos frecuen-te en los pacientes LEOPARD que en aquellos con otras RASopatas, incluida el sndrome de Noonan. Estudios recientes demuestran que las personas con sndrome LEOPARD son ms altas que aquellas con sndrome de Noonan. En particular aquellos con la mutacin p.Thr468Met en el gen PTPN11, una de las ms frecuentes en los pacientes LEOPARD, son ms altos que los pacientes con sndrome de Noonan, y considerablemente ms altos que los pacientes con sndrome de Noonan por otras mutaciones en PTPN11.

SorderaSe estima que cerca de un 15-25% de los pacientes con sndrome LEOPARD pueden tener un problema de audicin neurosensorial (un tipo infrecuente de sordera que se debe a alteraciones en el odo interno o el nervio auditivo), habitualmente congnito. El odo humano est organizado en varias partes: el odo externo (la oreja y el conducto auditivo hasta el tmpano) y el odo medio (la cmara situada entre el tmpano y el odo interno), que se ocupan de trans-mitir y ampliar la onda sonora; el odo interno, que transforma la onda sonora en impulsos nerviosos, y el nervio auditivo, que transmite el impulso nervioso al cerebro. Los pacientes con sndrome LEOPARD pueden tener infecciones de repeticin del odo y sordera de conduccin (un tipo de sordera adquirida algo ms frecuente que se debe al deterioro de la transmisin del sonido en el odo medio o externo), como aquellos con sndrome de Noonan.

Otras manifestacionesNo se han descrito otros problemas que aparezcan con ms o menos frecuen-cia en el sndrome LEOPARD que en el sndrome de Noonan, por lo que de manera general se acepta que en el resto de aspectos ambos sndromes son


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similares. Como veremos, el tipo de mutaciones de PTPN11 asociadas al sn-drome LEOPARD podran hacer pensar que los tumores y el cncer fueran me-nos frecuentes en el sndrome LEOPARD que en el sndrome de Noonan. Sin embargo, los estudios encaminados a evaluar este aspecto sugieren que el tipo de tumores, y probablemente la frecuencia d

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