INSUFICIENCIA HEPATICA EN EL PACIENTE ANCIANO.

INSUFICIENCIA HEPATICA EN EL PACIENTE ANCIANO.Dr . Julio Sergio Urrutia Guerrero.Medicina Interna-Geriatria.Hospital Espaol de Mxico.2014.El HIGADO ENVEJECIDOAlta capacidad de regeneracin.

Compleja ultraestructura y arquitectura tisular.

Hepatocitos: clulas tetraploides intermitoticas quiascentes (1 mitosis en 20 000)

Coordinacin y acoplamiento Neuroendocrino.

Por lo tanto:En el anciano se compromete la regeneracin heptica.La VELOCIDAD de regeneracin es menor en el anciano.La induccin de proliferacin del hepatocito y la expresin de los consecuentes genes esta bloqueada o disminuida en el anciano (switch-off)La represin de la proliferacin celular una vez iniciada esta comprometida en el ancianoSe observa un papel importante de VEGF, Serotonina y pseudocapilarizacin sinusoidal en el anciano.INSUFICIENCIA HEPATICA AGUDA GRAVECONCEPTO:Sindrome que se produce como consecuencia de una necrosis masiva de las cel hepaticas y que se manifiesta por una claudicacion brusca de todas las funciones hepaticas.

Tambien llamado hepatitis fulminante ,se puede reconocer por la aparicion de encefalopatia hepatica.ETIOLOGIAHEPATITIS AGUDA POR VIRUS B (MAS FECUENTE)SOBREDOSIS DE PARACETAMOL

ANATOMIA PATOLOGICADESAPARICION CASI TOTAL DE LOS HEPATOCITOS POR NECROSIS;LOS CUALES SE HALLAN SUSTITUIDOS POR INFILTRADO INFLAMATORIO,MACROFAGOS CARGADOS DE PIGMENTO Y CEL KUPFER REPLETAS DE DETRITUS CELULARES

CUADRO CLINICOENCEFALOPATIA HEPATICA:Constituye un criterio diagnostico de este sindrome.Su aparicion es muy precoz,

La aparicion de la encefalopatia antes de los primeros sintomas hepaticos se utiliza para clasificar el curso de la insuficiencia hepatica

SI LA APARICION DE LA ENCEFALOPATIA es igual o menor a 2 semanas a la aparicion de los sintomas de enf hepaticos ,la enf sigue un curso FULMINANTE.(HIperagudo)Si es mayor a 2 semanas y menor a 8 es SUBFULMINANTEESTO CARACTERIZA LA ETIOLOGIA

FULMINANTE: VIRUS A Y B

SUBFULMINANTE: TOXICOSInsuficiencia hepatica de inicio tardio:Aquella que se caracteriza por la aparicion de encefalopatia mas alla de las 8 semanas del inicio del cuadro y menor a la semana 24

Insuficiencia hepatica aguda:Cursa sin encefalopatia pero con signos clinicos de insuficiencia hepatocelular como tasa de protombina o Factor V bajo.CLINICA.EDEMA CEREBRAL Y LA HIPERTENSION ENDOCRANENA APARECEN EN EL 75% CASOS DE H. FULMINANTE.

(CAUSA MAS FECUENTE DE MUERTE EN ESTOS PACIENTES).SIGNOS CLINICOS DE EDEMA CEREBRAL E HIPERTENSION ENDOCRANEANA:

1-Rigidez de descerebracion2-Alteraciones del tamao pupilar3-Hipertension arterial4-Crisis convulsivasSIGNOS Y SINTOMAS DE INSUFICIENCIA HEPATOCELULAR.ICTERICIA :SIGNO precoz,en casos fulminante la encefalopatia precede a esta.Aumento bilirrubina conjugada.Aumento transaminasas (50 veces valores normales)Desaparicion de matidez hepatica.DIATESIS HEMORRAGICA: se atribuyen al deficit de los fact de coagulacion, localizacion variada: encias, mucosa nasal. Muy grave: digestiva y cerebralHIPOGLUCEMIA: se produce por la escasas reservas que el higado es capaz de almacenar.Nula capacidad de gluconeogenesisINSUFICIENCIA RENAL: Signo de mal pronostico.Se puede producir por las mimas causas que desarrollan la insuf hepatica (paracetamol) o por medicacion nefrotoxica.COMPLICACIONES INFECCIOSASTRASTORNOS ELECTROLITICOS:Hipopotasemia,hipofosforemia y alcalosis respiratoria por hiperventilacion central.DIAGNOSTICODETERMINAR LA TASA DE PROTROMBINA(HIPOPROTROMBINEMIA)MARCADORES DE INFECCION AGUDA DE HEPATITISNIVELES DE PARACETAMOL EN SANGRE.ECOGRAFIA ABDOMINALDIAGNOSTICO DIFERENCIAL:(CURSAN CON ICTERICIA Y DESCENSO DE LA TASA DE PROTROMBINA)1-LEPTOSPIROSIS2-PLASMODIUM FALCIPARUM3-SEPSIS POR GERMENES GRAM -EVOLUCION Y PRONOSTICOMORTALIDAD:60 A 90 %

MEJOR PRONOSTICO PARA VIRUS A O PARACETAMOL.

EDAD: MEJOR PRONOSTICO ENTRE 10 Y 40 AOSTRATAMIENTOCORRECCION DE LAS ALTERACIONES DE COAGULACION, con plasma fresco.La hipoglucemia debe evitarse administrando glucosa (200gramos cada 24hs)Vigilar la aparicion de infecciones.Es util la adminitracion de antibioticos orales (NORFLOXACINA)

En el caso de las personas mayoresLa mayora de los casos corresponden a un higado previamente enfermoConcepto de insuficiencia heptica crnica agudizada Situacin clnica estableSepsisHemorragiaAlcoholFrmacosCitoquinasEstrs oxidativoDesequilibrio circulatorioCambios FisiopatolgicosOrganos dianaInsuficienciahepticaFracaso CirculatorioSHREncefalopataEvento precipitanteCul es la epidemiologa de la IHCA?41Ensayo RELIEFEstudio aleatorizado multicntrico europeoMARS+SMT Vs. SMTVariable principalSupervivencia libre de trasplante a los 28 dasClculo del tamao muestral20 % de reduccin en mortalidad en el grupo experimental (de 40 % a 20 %)176 pacientes

This is the first RCT trial designed to test the impact of MARS therapy in survival in this setting. Sample size was estimated using the assumptions showed in the slide, that is a 20 % reduction in mortality from 40 % in control arm Vs 20 % in experimental armAlthough the main results are still awaiting42Inclusion Criteria (I)Acutely decompensated liver cirrhosisPresumed cirrhosis (clinical and imaging)Triggering event (i.e. infection, bleeding etc.)AND intrahepatic cholestasis (BL>5 mg/dl) without evidence of extrahepatic origin

AND at least one of the following eventsHRS (according to criteria of International ascites Club) and/orHepatic encephalopathy > or equal II and/orProgressive hyperbilirubinemia (Bilirubin > 20 mg/dl or >340 mol/l, defined as a more than 50% increase before enrollment, whether in referring or in current hospital)

The inclusion criteria of the trial are shown in the slide. As you can see these criteria are in agreement with the previously comented definition . In fact they included the existence of previous liver disease with acute deterioration as defined by an increase of bilirubin and, importantly by the presence of end-organ dysfunction43Exclusion Criteria (I)Progressive jaundice as a consequence of the natural course of cirrhosisVery low platelet count (less than 50000/mm3)INR >2.3Need for renal replacement therapy within 3 days prior to inclusionUncontrolled infection/ Infection without ABCs for at least 24 hoursActive bleeding within 48 hours prior to enrollmentHCC> 4 cm or tumoral and non-tumoral portal vein thrombosisSevere cardiopulmonary diseasePregnancy and lactationHemodynamic instability (MAP < 60 mmHg despite vasopressor therapy)This slide shows main exclusion criteria of the trial. As you can see patients with advanced coagulopathy, with active infection or severe hemodynamic instability as well as patients with malignancies or severe comorbidities were excluded of the trial44Working definition of acute-on-chronic liver failure Patient in stable clinical conditionCytoquinesOxidative stressNOPathophysiological changesMultiorgan dysfunctionLiver failureCirculatory failureHRSEncephalopathySepsisHemorragiaAlcoholFrmacosEvento precipitante45The first relevant question is to analyze which precipitating event is more prevalent in AoCLF because this aspect may affect the overall management of the disease. Evento precipitante. Estudio RELIEFIngesta masiva de alcohol142 (80%)Infeccin bacteriana77 (43.75%)Hemorragia25 (14.2%)Alteraciones electrolticas18 (10.2%)Otras11 (6.25 %)Es frecuente la presencia de ms de un evento precipitante As you can see in the slide the most frequent triggering event was heavy alcohol intake that was responsable of the decompensation in half of the cases. Interestingly, in more than 25 % of cases bacterial infection was reported. However, bleeding and electrolitic disturbances were clearly less frequent. 46Working definition of acute-on-chronic liver failure Patient in stable clinical conditionSepsisBleedingAlcoholDrugsCytoquinesOxidative stressNOPathophysiological changesMultiorgan dysfunctionInsuficienciahepticaCirculatory failureHRSEncephalopathyPrecipitating event47The second important question in this context is the severity of liver failure presented under the definition of ACLFGravedad del fracaso hepticoBilirrubina (mg/dl)26.2 (11.2)INR1,77 (0.39)MELD (puntos)26,11 (8.03)Child-Pugh (puntos)10,64 (1.61)6050403020100Total bilirubin at admission504540353025201510MELD score at admission75 % de casos Bil> 18 mg/dl75 % de casos MELD> 22 25 % de casos MELD> 32 25 % de casos Bil> 35 mg/dl The most relevant findings related to liver failure are shown in this slide. As you can see mean bilirubin and MELD score were above 25 mg/dl. At the bottom part of the slide you can see boxplots of MELD and INR distribution. Interestingly 75 % of cases had a serum bilirubin value above 18 mg/dl and MELD score more than 22.These findings reflect a very poor severity profile48Working definition of acute-on-chronic liver failure Patient in stable clinical conditionSepsisBleedingAlcoholDrugsCytoquinesOxidative stressNOPathophysiological changesPrecipitating eventOrganos dianaInsufic.hepticaFracaso CirculatorioSHREncefalopata49The third important question is to analyze the prevalence and severity of multiorgan dysfunctionHepatic Encephalopathy grade 229 (15.4%)Hepatorenal syndrome21 (11.2 %)Hyperbilirubinemia >20 mg/dl50 (26.6 %)HE plus HRS13 (6.9 %)HE plus Hyperbilirubinemia11 (5.8 %)HRS plus Hyperbilirubinemia39 (20.7 %)Three events25 (13.3 %)Hepatorenal syndrome98 (55.7 %)Hyperbilirubinemia>20 mg/dl125 (71%)Hepatic encephalopathy grade 278 (44 %)SOFA 7 (6-9)% of SOFA>825 %Necesidad de ventilacin 23 (12.6 %)46.7 %1086420Serum Creatinine at baseline25 % de casos Cr> 2.5 mg/dl As you can see, hepatorenal syndrome was present in 32.6 % of 50ResumenLa definicin actual de IHCA se caracteriza por:Estar habitualmente asociada a ingesta alcohlica excesivaMarcado deterioro de la funcin hepticaAsociacin frecuente a fracaso multiorgnicoPacientes de muy alto riesgo para trasplante heptico

51Diferencias entre la progresin de la enfermedad crnica y la IHCAProgresin de la enfermedad heptica crnicaAusencia de factor desencadenanteCurso generalmente irreversibleMecanismos patognicos: progresin de la enfermedadInsuficiencia heptica crnica agudizadaFactor desencadenante (sepsis, alcohol, hemorragia)POTENCIALMENTE REVERSIBLEMecanismos patognicos: Caractersticos de la IHCA52 Qu es la Insuficiencia Heptica Crnica Agudizada ?Cambios fisiopatolgicosAlteracin circulatoria y renalAlteracin cerebral Evaluacin del pronsticoTratamiento y posible papel de los sistemas de soporte artificial

53Cambios hemodinmicos en la IHCA100HVPG20,522,919,8051015202530mmHgCO89,47,502468101214l/min82166683320040060080010001200SVRdin.seg.cm-5Etoh CirrhosisRincn et al. APT 2007; Mookerjee et al. Hepatology 2007AAHHCV Cirrhosis

054As you all know, ACLF is frequently characterized by the existence of marked derangements of hemodynamic situation. AS you can see in this slide patients with ACLF associated to AAH, represented in blue bars, had a marked increase in portal pressure and cardiac output and a decrease in SVR as compared with patients with alcoholic cirrhosis with ACLF in red bars and HCV cirrhosis in green bars. Interestingly,

Modulacin de la actividad inflamatoria y cambios hemodinmicos en la IHCAInfliximabInfliximabLa inhibicin del TNF produjo cambios intensos en la hemodinmica esplcnicay sistmicaJalan et al. Gut 200355Incremento de la concentracin de amonio en IHCA0100200300400Amonio arterialSanosCirrosisTIPSIHCAFHF PIC56Mecanismos patognicos comunes de la encefalopata heptica de la IHCA y del fracaso heptico agudoEdema cerebralEncefalopata hepticaCirrosisTrastorno neuropsiquitricoFracaso heptico agudoAumento de la presin intracranealLesin aguda hepticaSepsis57Estimacin del pronstico de la IHCANo existen estimaciones fiables del pronsticoMortalidad del grupo control de los estudios controlados (40-60 %)Los sistemas pronsticos habituales no parecen ajustarse a las caractersticas de la enfermedadChild: Es igual de importante 4 mg/dl que 40 mg/dlMELD: Pocos pacientes con MELD tan elevado en la elaboracin del modeloSOFA/APACHE: Proceden de pacientes de cuidados crticos y no incorporan aspectos esenciales de la enfermedad hepticaEs necesario incorporar otros elementos 58Influencia pronstica de cambios fisiopatolgicosSistemaspronsticosSupervivenciaRespuesta al tratamientoAPROXIMACIONES AL PRONOSTICODiseo de tratamientos basadosen la patogenia de la enfermedadAlteracin circulatoriaHipertensin portalRincn et al. APT 2007Disfuncin endotelialMookerjee et al. Hepatology 2007Mediadores inflamatoriosDisfuncinleucocitariaFlujo portalDuvoux et al. Hepatology 2004Receptores TNFSpahr et al. J Hepatol 2004Activacinleucocitariaen reposoFagocitosisMookerjee et al. Hepatology 2007GenescandidatosExpresin genticadiferencialColmenero et al. Gastro 200759Sistemas pronsticosFuncin discriminanteMELDGlasgowLilleClinicBilirrubinaTiempo de protrombinaBilirrubinaINRCreatininaEdadLeucocitosUreaBilirrubinaProtrombinaEdadInsuficiencia renalAlbminaTiempo de protrombinaBilirrubinaBilirrubina 7 daEdadBilirrubinaINRCreatinina> < 32Nivel de corteno definido> < 9> < 0.45 960Comparacin entre la calidad de los diferentes scores pronsticosScoreN de pacientesValidacinModeloEstadist.VariablesObjetivasCut-offEstratospronsticosPrediccinderespuestaMaddrey+No?+++++2 estratosNoMELD+NoRLOG+++??NoGlasgow++InternaRLOG++++2 estratosSLille+++Interna

RLOG++++2 estratosSCLINIC++InternaExternaCox++++++3 estratosNo61Capacidad de los scores pronsticos para diferenciar la respuesta al tratamiento

Los pacientes con puntuacin de Glasgowinferior a 9 puntos no presentanbeneficio significativos del tratamiento con corticoesteroidesUn valor de la puntuacin de Lille > 0.45parece identificar un grupo de pacientesrefractarios a tratamiento esteroideosusceptibles de recibir tratamiento alternativo

62Asociacin entre en estadio RIFLE y Mortalidad 100806040200No disfuncinRiesgoDaoFracaso Renal % Muertos % VivosHuerta et al. AASLD 20096363MH: Anlisis MultivariadoEdadMotivo ingreso UCC (No HDA Vs. HDA)Encefalopata heptica (S Vs. No)Grado de ascitis (I II III)Puntuacin MELDCategoria RIFLE* (0 1 2) Categoria FOS.ORIC 95%pAscitis45.85.2 - 403,7.001Categoria FOS62.6 14.2