KLİNİK SİTOGENETİK

OTOZOMAL KROMOZOMLARIN HASTALIKLARI

Down sendromu

Down sendromu ya da TRİZOMİ

21, en sık görülen kromozomal

hastalıklardan birisidir.

46, XX, +21 veya

46, XY, +21

Down sendromu

Fenotip, hastadan hastaya değişiklik

gösterir.

Doğum öncesi ve sonrasında tanımlanabilir.

Doğum sonrası en belirgin bulgu hipotonidir

(kas tonusunun düşük olması)

Belirgin yüz bulguları vardır.

Hastalarda boy kısadır.

Oksipital bölge düzdür.

Brakisefali

Boyun kısadır ve ensedeki deri

gevşektir

Down sendromu

Burun kökü basık

Kulaklar düşük yerleşimli ve belirgin kıvrılmış

bir görüntüde

İki göz arasındaki mesafe uzun

Epikantus

Brushfield lekeleri

Ağız açık ve sıklıkla dil dışarıdadır

Elde simian çizgi

Down sendromu

İçe eğimli 5. parmak

Klinodaktili (parmaklarda enlemesine

eğrilik)

Ayaklarda birinci ve ikinci parmaklar

arası boşluk

Ayak tabanında proksimale uzanan cilt

oluğu

Down sendromu Mental retardasyon (zeka geriliği)

IQ (Intelligence quotient-Zeka katsayısı) 30-60

arasındadır

Konjenital kalp defektleri; büyük bir kısmında

vardır. Düşüklerin daha fazlasında sebeptir.

Duodenal atrezi; duodenum, onikiparmak barsağı

Duodenum atrezisinde barsağın oluşumunda eksiklik

söz konusudur. Buna bağlı olarak barsakta pasaj

(geçiş) olmaz. Pasajın bazen az olduğu durumlar

duodenal atrezi adını alır. Duodenal atrezide

barsak darlığı vardır. Barsaktan geçiş vardır ancak

azalmıştır.

Down sendromu

Lösemi riskinde artış vardır.

Erken yaşlanma görülür

Down sendromlu gebeliklerde yaşam şansı en düşük olanlar

konjenital kalp hastalıklı olanlardır.

Klinik tanısı kolaydır. Tanının doğrulanması ve genetik

danışma için karyotipleme gereklidir.

Ayrıca kendilerine özel okullardan yaralanabilmeleri ve

kendilerine bakan bireylerin maddi yardım alabilmeleri için

yasal olarak genetik raporuna ihtiyaç vardır.

Tüm bu sorunlara rağmen; iletişim kurabilirler, kendi

kendilerine hayatlarını sürdürebilirler.

Down sendromu

21. Kromozomun mayotik kromozom ayrılmaması (non-

disjunction) sonucu trizomisinin görülmesidir.

Trizomili çocuk sahibi olma anne yaşıyla birlikte artar (özellikle

30 yaşından sonra)

Down sendromlu hastaların %4’ünde, kromozom 21q ile diğer

akrosentrik kromozomlardan birinin (14 veya 21) uzun kolu

arasında robertsonian translokasyon ile oluşan 46 kromozom

vardır.

46, XX, rob (14;21), +21

46, XY, rob (14;21), +21

Down sendromu

21q21q Translokasyon;

Oluşan gebelik ya down sendromludur ya da nadiren

yaşama şansı olan monozomi 21 olacaktır. 21q21q

kromozomu taşıyan kişinin normal çocuk sahibi olma şansı

olmayacaktır.

Mozaik Down sendromu;

Normal ve trizomi 21 karyotipli hücre gruplarına

sahiptir. Kişiler arasındaki farklılık mozaikliğin derecesine

bağlıdır.

Down sendromu

Kısmi Trizomi 21;

21. kromozomun sadece uzun kolunun 3 kopya bulunmasıdır. Nadir

görülür.

GENETİK DANIŞMA

Down sendromu prenatal dönemde amniyotik sıvı veya koriyonik

villus örneklerinden sitogenetik analizlerle tanımlanabilir.

Bunun için ilk olarak anne yaşının ileri, anne ve babanın

kromozomal olarak taşıyıcı veya aile öyküsünün bulunması

gereklidir.

Trizomi 21 tekrarlama riski; translokasyon tipi olanlarda

yüksektir. Genç annelerde risk daha fazladır. Yaşlı annelerde

yaşa bağlı olarak değişir.

TRİZOMİ 18 (EDWARDS SENDROMU)

47,XX,+18 veya 47,XY,+18

Mental retardasyon

Büyüme geriliği

Kalp defektleri

Hipertoni (aşırı kas gerginliği)

Çene geride

Kulaklar düşük ve malforme (şekil bozukluğu)

Sternum kısa (göğüs kafesi kemiği)

El parmakları kapalı

Ayakta sallanan sandalye tabanı

Yaşam şansları azdır

İleri anne yaşı risk faktörüdür (>35)

Mezensefalon’un (orta beyin) bir

bölümünü oluşturan rinensefalonun

(koku beyni) doğuştan yokluğu

Ön beynin embriyolojik dönemde ön

orta hattan ikiye yarılması gerekirken

bunun gerçekleşmemesi sonucu ortaya

çıkan defekttir. Bebekler genellikle

doğduktan 1 gün sonra ölürler yaşamla

bağdaşmaz. Bu bebeklerde tepe göz

oluşur.

TRİZOMİ 13 (PATAU SENDROMU)

Kafa ön bölgesi eğimli

Mikrosefali (kafatasının küçük olması)

İris kolobomu (açıklık)

Kulaklar malforme

Yarık damak, yarık dudak

Eller fleksiyon

Ayakta sallanan sandalye tabanı

Polidaktili

TRİZOMİ 13 (PATAU SENDROMU)

Avuç içinde simian çizgi

Erkeklerde inmemiş testis (Kriptorşizidizm)

Kızlarda bikornuat uterus (kalp şeklinde

uterus)

Hipoplastik overler (gelişimi gecikmiş)

Polikistik böbrek hastalığı

Gebeliklerde tekrarlama riski düşüktür

Hastaların yarısı yaşamın ilk aylarında ölür

TRİZOMİ 13 (PATAU SENDROMU)

KEDİ AĞLAMASI (CRI DU CHAT - 5p

delesyonu sendromu)

5.Kromozomun kısa kolundaki büyük bir

delesyon sebep olur. Hasta bebekler

ağladıklarında kedi miyavlamasına benzer

ses çıkarırlar.

Derine yerleşik gözler

Düşük burun kemeri

Üst dişlerin sorunlu kapanması

Bel kemiğinde normal dışı yan kıvrım

OTOZOMAL DELESYON SENDROMLARI

Mikrosefali

Hipertelorizm (iki organ arası uzaklığın fazla olması)

Düşük doğum ağırlığı

Yutma ve emmede bozukluk, beslenememe

Hiperaktivite

Saldırganlık

Huysuzluk

Ense düşük

Yüksek ve dar damak yapısı

Parmaklar arasında kısmi perde

Etkilenen bireylerin üreme yeteneği vardır

Klinodaktili (parmaklarda enlemesine eğrilik)

Sindaktili (yapışık parmak)

KEDİ AĞLAMASI (CRI DU CHAT ) SENDROMU

Çocuklara erken dönemlerde konuşma ve davranış

terapileri uygulanmalıdır. Sendromu taşıyan

çocukların birçoğu eğitilebilir, kendilerine

bakabilecek kadar sosyal gelişim gösterebilir.

Bu sendroma sahip bireylerin ebeveynlerinin

genetik danışma alması ve çocuğa uygun eğitim

planının yapılması, aileye ve çocuğa daha kaliteli

bir yaşam sağlar.

KEDİ AĞLAMASI (CRI DU CHAT ) SENDROMU

CİNSİYET KROMOZOMU HASTALIKLARI

47,XXY

Hastalar uzun boylu, ince ve uzun bacaklı

Kollar uzun

Bireyler püberteye kadar normaldir

Hipogonadizm (testislerin testosteron veya sperm ya da her ikisini birden üretmedeki yetersizliği) ile ilk belirtiler başlar

Testisler küçüktür

İkincil seks karakterleri (sakal, bıyık,..) az gelişir

İnfertildir

KLINEFELTER SENDROMU

Paternal mayoz I’deki hata sonucu oluşabilir

Maternal mayoz I’deki hata sonucu oluşabilir

(anne yaşı ileridir)

Mayoz II’deki hata sonucu oluşabilir

Zigot oluşumundan sonraki mitotik hatalar

sebebiyle görülebilir

KLINEFELTER SENDROMU

Erkek bireyin iki Y kromozomu taşımasına neden

olan, eşey kromozomlarında meydana gelen

anöploidi durumudur

Erkek bireyde gamet oluşumu sırasında mayozun

ikinci evresinde Y kromozomlarının ayrılmamasıyla

YY kromozomu taşıyan spermler oluşabilir. Eğer

bu spermler normal bir yumurta hücresini

döllerse, embriyo 44+XYY kromozom setini taşır.

Birey 47, XYY karyotipli olarak doğar.

47, XYY (SÜPER ERKEK) SENDROMU

Boy ortalamaları normalin 7 cm’nin üzerindedir

Gelişme geriliği ve davranış sorunları vardır

Zeka düzeyleri biraz düşüktür

Bir dönem bireylerin cinayete eğilimli oldukları

düşünülmüştür. Fakat bu eğilimin kromozom yapısından

değil düşük zeka düzeyinden kaynaklandığı söylenmektedir.

Harvard üniversitesi bir çalışma başlatmış; yeni

doğanlarda kromozom analizi. Fakat halkın tepkisini

çekmiş ve son verilmiştir

47, XYY SENDROMU

47, XXX (SÜPER DİŞİ), TRIPLE X SENDROMU

Maternal mayoz I’deki hatalar

sonucu oluşur

Ortalamadan biraz uzun

Genellikle fertil

IQ düşük

Öğrenme güçlüğü

Mikrosefali

Epikantal katlanma

TURNER SENDROMU

45, X

Eşey organları ve eşey hücreleri gelişmez

İnfertil bireylerdir

Konjenital böbrek rahatsızlıkları,

Kalp anomalileri,

Kistik higroma (boyun bölgesinde

saptanabilen birden fazla odacıklı kistik

yapılar)

TURNER SENDROMU

Yele boyun

Düşük arka saç çizgisi

Geniş göğüs

Kısa boy

Meme uçları ayrık

Ayak dorsumunda ödem (doğumda ilk

tanımlanabilecek belirti)

ENZİM BOZUKLUKLARI

AMİNOASİDOPATİLER

HİPERFENİLALANİNEMİLER

Kan fenilalanin düzeyinin artmasına neden olan

anormalliklerdir.

Fenilalanin hidroksilazı sentezleyen gendeki

mutasyonlar sonucu oluşur.

FENİLKETANURİ

Konjenital bir metabolizma hastalığıdır

Otozomal resesif geçişlidir

Fenilalanini parçalayamadıkları için fenilketanurili

çocukların vücut sıvılarında bu aminoasit birikir

Beyine zarar verir

Yenidoğan taraması ile tespit edilebilir

PÜRİN METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI

LESCH-NYHAN SENDROMU

X’e bağlı bir enzim olan hipoksantin guanin

fosforiboziltransferazı kodlayan HPRT lokusundaki

mutasyonlar sonucu oluşur.

Enzim eksikliğinde hipoksantin ve guanin

katabolizmasının artmasından dolayı ürik asit düzeyi

yükselmektedir.

PÜRİN METABOLİZMASI

BOZUKLUKLARI

LESCH-NYHAN SENDROMU

Hastalık, 2-3 yaşlarında

nörolojik belirtilerle ortaya

çıkmaktadır.

Çocuklar saldırgan davranışlıdır,

el ve ayak parmaklarıyla

dudaklarını ısırarak kendilerine

zarar verirler.

PÜRİN METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI

Lizozomal enzimleri kodlayan genlerdeki bir

mutasyon nedeniyle lizozomal enzim eksikliklerine

bağlı ortaya çıkan bir grup hastalıktır

Lizozomal Depo Hastalıklarında yıkılamayan

moleküller lizozomlar içerisinde depolanmaya

başlar. Bu durum bir süre sonra hücrelerin

şişmesine, hücre fonksiyonlarının bozulmasına ve

hücre ölümüne neden olur.

PÜRİN METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI

Mukopolisakkaridozlar (MPS)

Gaucher hastalığı

Lizozomal Depo Hastalıklarının çoğu otozomal

resesif kalıtılır, birkaç tanesi ise X-e bağlıdır

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI

Anormal yüz görünümü

Korneal bulutlanma ya da benzer

oküler anomaliler

Anjiyokeratom (genişlemiş kan

damarlarından oluşan vasküler

lezyonlar)

Umblikal ve inguinal herniler (karın

duvarı ve kasık fıtığı)

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI

Kısa boy

Gelişme geriliği

Eklem ve iskelet deformiteleri

Organomegali (özellikle karaciğer ve dalak)

Kas güçsüzlüğü ve kontrol bozukluğu (Ataksi,

nöbetler vs)

Nörolojik zayıflık, kazanılmış yetilerde kayıp

TAY-SACHS HASTALIĞI

Otozomal resesif bir hastalıktır

GM2 gangliosidosis veya hegzozaminidaz a

eksikliği

Çok aşırı miktarda yağ dokusu dokuda ve

beyindeki sinir hücrelerinde birikir. Bu birikim

sinir hücrelerini parçalayarak akli ve fiziki

problemlere neden olur.

TAY-SACHS HASTALIĞI

Tay-Sachs Hastalığı olan bebekler doğumdan

sonraki ilk ayda normaldirler ve daha sonra

sinir hücreleri fazla yağ deposu nedeniyle

şişmeye başlar, akli ve fiziki problemlere

neden olur. Çocuk kör ve sağır olur ve yutma

zorluğu başlar. Kaslarda atrofi (erime) ve felç

başlar. En iyi tedavi ile bile Tay – Sachs

hastalığı olan çocuklar en fazla 4 yaşına kadar

yaşayabilirler.

ADENOZİN DEAMİNAZ (ADA) EKSİKLİĞİ

Otozomal resesif kalıtılır.

T ve B lenfositlerde ileri derecede fonksiyon

bozukluğu vardır.

ADA eksikliği olan çocuklar, steril bir ortamda

yaşamadıkları sürece genellikle 2 yaşından önce

bir enfeksiyon nedeniyle kaybedilirler.

PÜRİN NÜKLEOZİD FOSFORİLAZ EKSİKLİĞİ

Otozomal resesif kalıtılır.

Pürin nükleozid fosforilaz eksikliğinden dolayı

pürin nükleotidlerinin katabolizması azalmıştır

T lenfositlerde fonksiyon bozukluğu vardır. B

lenfositler normaldir.

ÜRE DÖNGÜSÜ BOZUKLUKLARI

Üre döngüsü amonyağın üreye dönüştürüldüğü enzim

mekanizmasıdır. Üre döngüsündeki bozukluklar üre

yapımında görevli 6 enzimin herhangi birindeki genetik

defekt sonucunda ortaya çıkar.

Belirtileri;

- Artmış plazma amonyak düzeyi

- Kan glukozu, keton, pH ve CO2 düzeyinde

anormallikler

- Artmış plazma sitrülini

Sembol Kalıtım Semptomların Başlangıcı

Semptomlar

N-asetilglutamat sentaz eksikliği

Otozomal resesif

Doğumdan hemen sonra ortaya çıkar. Kısmi eksiklik, yaşamın ilerleyen dönemlerinde enfeksiyon veya bir viral enfeksiyon gibi stres durumunu izleyerek ortaya çıkar

Letarji, kusma, yetersiz beslenme, karaciğerin büyümesi, nöbetler, hiperventilasyon

Karbamil fosfat sentetaz eksikliği

Otozomal resesif

Tam eksiklik: Doğumdan 24-72 saat sonra Kısmi eksiklik: Çocukluk dönemi

Letarji, koma, nöbetler, kusma, yetersiz beslenme, hepatomegali, hiperventilasyon

Ornitin transkarbamilaz eksikliği

X’e bağlı Hemizigot erkekler: Doğumdan 24-72 saat sonra Heterozigot kadınlar: Çocuklukta %10’u semptomatik

Letarji, koma, nöbetler, kusma, yetersiz beslenme, hepatomegali, hiperventilasyon

Letarji: Yaşama işlevlerinin çok zayıfladığı derin ve patolojik uyku durumu

Sembol Kalıtım Semptomların Başlangıcı

Semptomlar

Argininosüksinat sentetaz eksikliği (sitrülinemi)

Otozomal resesif

Tam eksiklik: Doğumdan 24-72 saat sonra Kısmi eksiklik: Çocukluk dönemi

Letarji, koma, nöbetler, kusma, yetersiz beslenme, hepatomegali, hiperventilasyon

Argininosüksinat liyaz eksikliği (argininosüksinik asidüri)

Otozomal resesif

Tam eksiklik: Doğumdan 24-72 saat sonra Kısmi eksiklik: Çocukluk dönemi

Letarji, koma, nöbetler, kusma, yetersiz beslenme, hepatomegali, hiperventilasyon

Arginaz eksikliği

Otozomal resesif

Diğer üre döngüsü bozukluklarından daha yavaş başlangıç

Gelişimsel gecikme, protein intoleransı, spastisite, nöbetler, irritabilite, iştahsızlık, kusma

MİTOKONDRİYAL HASTALIKLAR

YAĞ ASİDİ OKSİDASYON BOZUKLUKLARI

Yağ asitleri, mitokondriyal yağ asidi oksidasyon

enzimlerinden birinin eksikliği nedeniyle biriken,

potansiyel olarak toksik türevlerdir.

Yağ asidi oksidasyonu, enerji üretiminin giderek

artan oranda yağ metabolizmasına bağlı olduğu,

uzamış açlık ve/veya artmış enerji ihtiyacı

(ateş, stres) dönemlerinde ortaya çıkar.

NASIL TANI KONULUR?

Artmış plazma açil-karnitinleri ve idrar organik

asitleri ile tanı konulur. Tanı, özgül genler için

mutasyon analizi veya cilt biyopsisi ile elde

edilen fibroblast kültüründen enzim incelemesi

ile doğrulanır.

ORGANİK ASİDEMİLER

Çeşitli enzim eksiklikleri nedeniyle vücut sıvılarında

organik asitlerin birikerek toksik etki yapmalarıyla

yaşamın ilk günlerinde yaşamı tehdit eden, ciddi

asidoz atakları başta olmak üzere çok farklı klinik

bulgularla kendini gösteren otozomal resesif geçişli

kalıtsal metabolizma bozukluklarıdır.

KİSTİK FİBROZİS

Akciğer, pankreas, bağırsak, ter bezlerinde

görülen hastalık CF transmembran regülatörü

kodlayan gende mutasyonların neden olduğu

otozomal resesif bir hastalıktır.

Ter testi ve genetik olarak tanı konulabilir.

Ter testi ile hastanın ön kolundaki ter bezleri

uyarılarak toplanan terde klor ölçümü yapılır.

Genetik olarak tanı CFTR genindeki F ve T

mutasyonları ile konulur.

Pankreatik yetmezlik

Malnütrisyon

Metabolizmanın artışı ile sonuçlanan

akciğerde kronik enfeksiyonlar

Genetik bozukluğa bağlı artmış

metabolizma

Kronik akciğer hastalığı

CF ilişkili diyabet

KİSTİK FİBROZİS

Solunum yollarında bulunan salgılar ile

akciğerin temiz ve sağlıklı kalması sağlanır.

Solunum yollarındaki tozlar, yabancı cisimler,

mikroplar bu akıcı salgı ile dışarıya atılırlar.

Kistik fibroziste bu salgıların kıvamı artar ve

koyulaşarak akıcı özelliğini kaybeder.

Koyulaşan salgılar akciğerlerdeki bronşlarda

tıkanmalara neden olur ve akciğerlerin içine

hava giriş-çıkışı bozulur. Bu ortamda akciğer

enfeksiyonu riski oluşur.

KİSTİK FİBROZİS

Solunum sisteminde;

Uzun süren ve devam eden öksürük

Hırıltılı solunum

Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu

Bronşlarda genişleme ve koyu kıvamlı balgam

Egzersiz sırasında ortaya çıkan nefes darlığı

Oksijensizliğe bağlı olarak parmaklarda çomaklaşma

KİSTİK FİBROZİS

YAPISAL PROTEİN BOZUKLUKLARI

Duchenne Muscular Dystophy (DMD)

Distrofin genindeki mutasyonlar sonucu oluşur

X’e bağlı resesif geçişlidir

Distrofin, X kromozomunun Xp21 bölgesinde kodlanan

bir proteindir. Bu gendeki bozukluk sonucu distrofin hiç

üretilemez. Hastalık çekinik olarak kalıtıldığından

yalnızca erkek çocuklarda görülür. Kızlar genellikle

taşıyıcıdır, hastalık belirtisi göstermezler. Çünkü

kadınlarda iki adet X kromozomu vardır. Birinde

gerçekleşen mutasyon diğer kromozomla telafi edilebilir

Hasta çocuğun giderek normal yolda yürümesi

zorlaşır, sıklıkla düşer. Omuz çevresindeki kaslar

etkilendiği zaman kollarda zayıflık ortaya çıkar.

Hastalar 10 yaşına geldiklerinde yürüyememe başlar

ve tekerlekli sandalyeye bağımlılık olur. En son

olarak solunum ve gövde kasları etkilenir. Geçmişte

20 yaşlarında genelde hasta akciğer enfeksiyonuyla

kaybedilirken bugün iyi bir bakımla yaşam süresi

uzamıştır. Hastalık kalp kasını da tutabilir ama bu

genellikle ciddi bir belirti ortaya çıkarmaz

Duchenne Muscular Dystophy (DMD)