landherr. csontáttétek kezelése. orvosi hetilap 155.6 (2014) 217-225

2014 ■ 155. évfolyam, 6. szám ■ 217–225.217

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY

DOI: 10.1556/OH.2013.29781

A csontáttétek kezelése

Nagykálnai Tamás dr.¹ ■ Landherr László dr.²

¹Nyírő Gyula Kórház Budapest, ²Uzsoki utcai Kórház, Budapest

Az előrehaladott emlő-, prosztata-, tüdő-, vese-, pajzsmirigy- és egyéb szolid daganatok áttétei leggyakrabban a

csontrendszert érintik (nem is beszélve a myeloma multiplexről), és a csontáttétek csaknem minden esetben halállal

végződő súlyos morbiditással járnak. A fejlett országokban évente 600 000 csontáttétes beteg jelentkezik. A betegek

átlagosan 4–6 havonta olyan súlyos skeletalis történések sorozatát szenvedik el, mint a patológiás törések, a gerinc-

velő-kompresszió, hypercalcaemiás események stb. A fájdalom állandó. A lokális külső sugárkezelés, a szisztémás ra-

dioizotópos, endokrin és citosztatikus kezelés, valamint a per os és intravénásan adagolható biszfoszfonátkezelés,

valamint újabban a subcutan denosumabadagolás alkotják a kezelések vázát a fájdalomcsillapítás és az egyéb szokásos

beavatkozások mellett. A modern kezelések jelentősen csökkentik a skeletalis szövődmények valószínűségét, javít-

ják a betegek életminőségét – és néha meghosszabbítják a túlélést is. A szerzők röviden összefoglalják a rendelke-

zésre álló kezelési lehetőségeket. Orv. Hetil., 2014, 155(6), 217–225.

Kulcsszavak: csontáttét, külső sugárkezelés, radionuklidkezelés, biszfoszfonátok, denosumab

Management of bone metastases

The skeleton is the most common site to be affected by advanced breast, prostatic, lung, kidney, thyroid and other

solid tumors (in addition to myeloma multiplex). Bone metastases cause signifi cant morbidity with nearly always

fatal outcome. Over 600 000 new patients diagnosed in the developed countries yearly. On average every 4–6

months patients suffer from series of severe skeletal complications such as pathologic fractures, spinal cord compres-

sion, hypercalcemic events, etc., besides the permanent pain. Local external beam radiotherapy, systemic radioiso-

tope-, endocrine-, and chemotherapy, oral and i.v. bisphosphonates and recently s.c. denosumab are the mainstays

of treatment, in addition to pain-killers and other usual “classical” interventions. The modern treatments singifi -

cantly reduce the probability of skeletal complications and improve the patients’ quality of life and, sometimes,

they extend the survival as well. The authors briefl y summarize the available treatment options.

Keywords: bone metastases, external beam radiotherapy, radionuclide therapy, bisphosphonates, denosumab

Nagykálnai, T., Landherr, L. [Management of bone metastases]. Orv. Hetil., 2014, 155(6), 217–225.

(Beérkezett: 2013. október 18.; elfogadva: 2013. december 7.)

Rövidítések

BALP = csontspecifi kus alkalikus foszfatáz; BP = biszfoszfonát;

CTIBL = (cancer treatment induced bone loss) daganatterápia

okozta csontvesztés; DFS = (disease free survival) betegség-

mentes túlélés; ER = ösztrogénreceptor; EFS = (event free sur-

vival) eseménymentes túlélés; NF = nukleáris faktor; NSCLC =

nem kissejtes tüdőcarcinoma; NTx = I. típusú kollagén N-telo-

peptid; ONJ = (osteonecrosis of the jaw) állcsont-osteonec-

rosis; OS = (overall survival) teljes túlélés; pCR = patológiai

komplett remisszió; RANKL = receptor aktivátor nukleáris

faktor kappa B ligand; PSA = prosztataspecifi kus antigén;

SRE = (skeletal related events) csontrendszerrel összefüggő

események; TGF-β = transforming növekedési faktor-β

A myeloma multiplex eleve a csontrendszerből indul,

és számos igen fájdalmas litikus góccal és csonttöréssel

keseríti és rövidíti meg a beteg életét, de a szolid tumo-

rok jelentős része is csontáttéteket képez. Emlőrákban

körülbelül minden ötödik betegnél előbb-utóbb cson-

táttét jelenik meg rendszerint a szóródás első jeleként

(mint közismert, a hormonérzékeny emlőrákban gyak-

rabban és későbben, akár 5–10 év múlva is). Emlő-

és prosztatarák előrehaladott formáiban átlagosan

65–80%-ban csontáttét (is) kimutatható, míg pajzsmi-

rigyrákban, veserákban és tüdőrákban átlagosan 35%-ban

képződik áttét a csontrendszerben. Ritkán keletkezik

2014 ■ 155. évfolyam, 6. szám ORVOSI HETILAP218


viszont csontáttét fej-nyaki laphámrákokban és gastro-

intestinalis tumorokban, tudniillik (a Stephen Paget által

1889-ben megfogalmazott „seed and soil” elméletnek

megfelelően) a vetőmagnak megfelelő termőtalajba kell

kerülnie, hogy gyökeret eresszen.

A csontban megjelent tumorsejtek paraneoplasiás

tumorfehérjék és különböző citokinek kölcsönhatása

következtében egy circulus vitiosust indítanak el, amely-

ben osteolyticus és osteoblasticus történések is szere-

pelnek. Következésképpen a csontrendszerrel össze-

függő események („skeletal related events”-ek – SRE-k)

jelennek meg, óriási fájdalmakkal, törésekkel, hyper-

calcaemiával, gerincvelői kompresszióval, és ezek összes

következményével.

Az áttétek igazolását a képalkotók végzik. A csontturn-

over laboratóriumi mérésére két marker használatos:

a vizelet-NTx (az I-es típusú kollagén N-telopeptid),

valamint a szérum csontspecifi kus alkalikus foszfatázé

(BALP).

A csontáttétek kezelése, a fájdalom enyhítése, a fe-

nyegető SRE-k kockázatának csökkentése – lokalizáció-

juktól és mennyiségüktől függően – műtétből, lokális

külső sugárkezelésből, szisztémás radionuklidkezelés-

ből, szisztémás biszfoszfonát- vagy denosumabkezelés-

ből áll a daganat jellegének megfelelő standard kemo-

terápia és/vagy hormonterápia mellett (nem is említve

a fájdalomcsillapítás lépcsőit). Ez utóbbiakat itt nem

tárgyaljuk.

Külső sugárkezelés

Töréssel vagy gerinckompresszióval fenyegető szoliter

csontáttét esetén sürgős műtéti ellátás javasolt (legin-

kább csigolya-, illetve combnyakáttétek esetén). Ilyenkor

a műtéttel fi xált csontterület posztoperatív sugárkezelé-

sét végezzük. De a külső sugárkezelést önmagában is

alkalmazzuk tüneteket okozó csontáttétekben egyrészt

a fájdalom csillapítása, másrészt a patológiás törés meg-

előzése céljából. A különféle adagolási szekvenciák körül

(1×8 Gy, 5×4 Gy, 10×3 Gy stb.) sok szakmai vita folyt.

Egy fázis III, prospektív vizsgálatban emlőrák és

prosztatarák csontáttéteiben szenvedőkön hasonlították

össze az egyszeri 8 Gy külső sugárkezelés fájdalomcsil-

lapító hatását a 10×3 Gy (összdózis 30 Gy) sugárkeze lési

sorozat hatásával [1]. A 8 Gy-t kapó csoportban 455

beteg, a 10×3 Gy-vel kezelt csoportban 443 beteg sze-

repelt. Komplett fájdalomcsillapítás 15% vs. 18%-ban,

a fájdalom részlegesen javult 50, illetve 48%-ban, a su-

gárkezelés után 5% vs. 4%-ban következett be törés az

előző sorrendben, tehát a két dozírozási változat ha-

tása gyakorlatilag megegyezett. Kétségtelen, hogy az

egyszeri 8 Gy kezelés után kissé gyakrabban kellett az

érintett területet reirradiálni.

A rendelkezésre álló nagy randomizált vizsgálatok

legújabb metaanalízise szerint (24 értékelhető vizsgálat

3233 betegének adatai alapján) az egyszeri 8 Gy adag-

ban adott külső besugárzás lényegesen csökkenti a fáj-

dalmakat, és a többfrakciós sorozatoknál semmivel sem

rosszabb, viszont jóval praktikusabb: egyrészt a csontát-

tétes beteget nem kell annyiszor mozgatni, szállítani,

másrészt a költségek lényegesen kisebbek. A betegek

80–90%-ánál a fájdalomcsillapító-igény néhány napon

belül csökken. Ezért az egyszeri 8 Gy tekinthető keze-

lési standard dózisnak [2]. A tekintélyes amerikai sugár-

terápiás társaság is ezt a módszert javasolja [3]. A német

sugárterápiás és nőorvosi társaságok szintén hajlanak az

egyszeri 8 Gy adag elfogadására emlőrák csontáttétei

esetén, de mindenképpen egyéni elbírálást, valamint

multidiszciplináris megközelítést tartanak szükséges-

nek [4].

Az egyes csontáttétek külső sugárkezelése után né-

hány órával/nappal a fájdalom fokozódása („fl are”)

észlelhető az esetek mintegy 40–50%-ában, ami hamar

oldódik, és nem tévesztendő össze az áttét progresz-

sziója miatt fellépő fájdalomfokozódással.

Számtalan, diffúz áttét esetén inkább a szisztémás

csontokra célzott kezelések bevezetése javasolt (radio-

nuklidok, biszfoszfonátok, denosumab), ezeket az aláb-

biakban tárgyaljuk.

Radionuklidkezelés

A legtöbb csontáttét a vörös csontvelőben telepszik

meg, ezért túlnyomórészt az axiális csontvázban jelent-

kezik. A csontokat célzó radionuklidokat elsősorban az

izotópvizsgálati képen megjelenő, diffúz csontáttétek

esetén alkalmazzák, vagy olyan esetekben, amikor az

analgetikumok ellenére sem csökkennek a fájdalmak (vagy

intolerancia áll fenn velük szemben), valamint emlő- és

prosztatarák hormonrezisztens eseteiben. Kontraindi-

kációt a fenyegető vagy fennálló epiduralis gerincvelői

kompresszió, a terhesség, a laktáló emlők, a veseelég-

telenség vagy a teherviselő csontok aktív törése képez.

Az első és jó ideig egyeduralkodó foszfor-32 béta-emit-

táló izotóp volt, de jelentős myeloszuppressziója miatt

ma már alig használatos. A stroncium-89-et a szervezet

kalciumként ismeri fel, így könnyen beépül a csontokba

– ráadásul az áttétekbe körülbelül ötszörös mennyiség-

ben. A ritkán előforduló, mindössze 24–48 óráig tartó

„fl are” után a betegek legalább 60%-ánál csökken a fáj-

dalom. Átlagos dózisa 4 mCi, amelynek felesleges eme-

lése nem növeli a hatásosságot. A szamárium-153 a

lantanidák családjába tartozik, szintén béta-emittáló

izotóp, de 29%-ban gammát is emittál – ilyen módon

viszont könnyen követhető szcintigráfi án is. Rendszerint

1 mCi/kg dózisban használják, a dózis emelhető, illetve

biztonságosan többször is ismételhető. Androgénin-

dependens prosztatarákban docetaxellal együtt használ-

ható, a betegek felénél jól csökken a daganat prosztata-

specifi cus antigénnel (PSA) mérhető aktivitása, és a

fájdalom hozzávetőleg 70%-ban javul. A rénium-186 és

a rénium-188 béta-emittáló fémek vizsgálat alatt van-

nak, hasonlóan vizsgálják az ón-117m-et és a nagy re-

ményekkel kecsegtető, alfa-emittáló, magas lineáris ener-

219ORVOSI HETILAP 2014 ■ 155. évfolyam, 6. szám


1. táblázat Csontáttétes emlőrákban végzett klinikai vizsgálatok; Lipton [9] után módosítva

Vizsgálat Kezelés Eredmény

Paterson Placebo vs. clodronát per os Kevesebb hypercalcaemiás epizód, kevesebb csigolyatörés,

kisebb skeletalis morbiditási arány, túlélés azonos

Kristensen Kezelés nélkül vs. clodronát per os Hosszabb idő az első SRE-ig, kevesebb törés

Tubiana-Hulin Placebo vs. clodronát per os Hosszabb idő az első SRE-ig, fájdalom intenzitása csökken,

kevesebb fájdalomcsillapító

Conte Placebo vs. pamidronát iv. Hosszabb idő a progresszióig, fájdalom csökken

Hortobagyi Placebo vs. pamidronát iv. Kevesebb SRE, hosszabb idő az első SRE-ig, túlélés azonos

Hultborn Placebo vs. pamidronát iv. Kevesebb SRE, hosszabb idő a fájdalom progressziójáig,

hosszabb idő a hypercalcaemiáig, a csigolyakompresszió

szövődményeinek száma azonos

Theriault Placebo vs. pamidronát iv. Kisebb skeletalis morbiditási arány, kevesebb skeletalis komplikáció

Body Placebo vs. ibandronát iv. Kevesebb új csontesemény, hosszabb idő az első SRE-ig

Body Placebo vs. ibandronát per os Kisebb SRE-kockázat

Kohno Placebo vs. zoledronsav iv. Kevesebb SRE, kevesebb SRE-kockázat, kevesebb csontfájdalom

Rosen Pamidronát iv. vs. zoledronsav iv. Hosszabb idő az első SRE-ig, kevesebb SRE a zoledronsav mellett

Body Pamidronát iv. vs. denosumab sc., különböző adagjai A vizelet NTx-tartalma tartósabban csökkent denosumab mellett

Stopeck Zoledronsav iv. vs. denosumab sc. Hosszabb idő az első SRE-ig, hosszabb idő a következő SRE-ig,

hosszabb idő az első sugárkezelésig, hosszabb idő a hypercalcaemiáig,

kevesebb egynél több SRE-t elszenvedő beteg a denosumab mellett

giatranszferrel rendelkező rádium-223-at. A jövőben

esetleg a lutécium-177, valamint a túlium-170 izotópok

is megjelenhetnek a csontok célzott terápiájára alkal-

mas radionuklidjainak sorában [5, 6].

Biszfoszfonátkezelés

Az 1990-es évek óta a biszfoszfonátok (BP) jelentik a

csontáttétek által okozott SRE-k megelőzésének fő vo-

nalát. A biszfoszfonátok gyorsan beépülnek a csontba,

csontleépülés közben kibocsátásra kerülnek a szövetközi

térbe, gátolják az osteoclastprekurzorok keletkezését,

szerveződését, érését, gátolják az osteoclastok csont-

felszínhez való ta padását, a gyulladásos citokinek terme-

lődését, a bioszintetikus mevalonátút kulcsenzimjét,

a farnezil-difoszfát-szintázt és így az érett osteoclastok

apoptózisát okozzák. Összességében tehát gátolják a

csontfelszívódást. Az eti dronát, clodronát, valamint a

nitrogéntartalmú alen dronát, olpadronát, neridronát, ri-

sedronát, pamidronát, ibandronát és zoledronát (helye-

sebben zoledronsav) ma már nélkülözhetetlen gyógy-

szerei a reumatológiának (osteoporosis), az ortopédiának

(a csontok Paget-kórja), valamint az onkológiának (csont-

áttétek, hormonkezelés által kiváltott csontvesztés, hy-

percalcaemia), de szükség lehet rájuk például transz-

plantációs műtéteket követő csontvesztésben is. A nitro-

géntartalmú biszfoszfonátok (N-BP-k vagy amino-BP-k)

jóval magasabb antireszorptív hatással rendelkeznek,

mint a nitrogént nem tartalmazó régebbiek. Az orális ké-

szítmények a gyenge biohasznosulás és leginkább a gast-

rointestinalis mellékhatások (ritkán nyelőcsőrák!) miatt

egyre inkább kiszorulnak az onkológia napi gyógyszerei

közül, de kisebb adagokban a reumatológiában továbbra

is nélkülözhetetlenek.

A vénásan adható pamidronát, ibandronát és zole-

dronsav közül az utóbbi (zoledronsav 4 hetenként 4 mg

iv.) bizonyult a leghatásosabbnak in vitro vizsgálatok-

ban és klinikai vizsgálatokban is, és jelenleg ez utóbbi az

egyetlen intravénás biszfoszfonát, amely minden típusú

daganatos betegség áttéti csontlaesiójában hatásosan al-

kalmazható. A számos klinikai vizsgálat közül az aláb-

biakban megemlítünk néhányat.

Emlőrák

Előrehaladott emlőrákok legalább 70%-ában az élet-

minőséget lényegesen rontó csontáttét következik be.

Nem meglepő, hogy a zoledronsav rendszeres adago-

lása csaknem a felére (43%-kal) csökkenti az évenkénti

SRE-k kockázatát 228 emlőrákos beteg vizsgálati ada-

tai alapján [7].

A zoledronsav a pamidronáthoz képest jobban

csökkenti az áttétes emlőrákos betegeken bekövetkező

SRE-k kockázatát, csökkenti a hypercalcaemia kocká-

zatát [8].

Az emlőrákban végzett klinikai vizsgálatok egyszerű-

sített – könnyen áttekinthető – összefoglalását közöljük

táblázatos formában Lipton közleménye után módosítva

(1. táblázat) [9].

Prosztatarák

Előrehaladott esetben szintén mintegy 70–80%-ban

érintett a csontrendszer. Bár a clodronát, a pamidronát



és az ibandronát is csökkenti a csontáttétekkel járó fáj-

dalmakat, a zoledronsav használatával csökken legin-

kább a fájdalom, és csökken az évenkénti SRE-k száma

is [10].

Tüdőrák

Tüdőrákban – szövettantól és stádiumtól függően –

a betegek 20–40%-ánál jelenik meg csontáttét. A kez-

deti, placebóval kontrollált vizsgálatban szereplő 773

tüdőrákos és egyéb szolid tumoros (kivéve emlő- és

prosztatarák) betegnél 9%-kal csökkent az SRE-k száma,

szignifi kánsan csökkent az évenkénti SRE-k gyakori-

sága, és meghosszabbodott az első SRE megjelenéséig

eltelt átlagos idő (p = 0,009) [11].

Nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő,

csontáttétes 144 beteg közül a csonttünetekkel rendel-

kezők csoportja zoledronsav-kezelést kapott (4 mg, 21

naponként) a docetaxel-carboplatin standard kemote-

rápia mellett, a másik csoport egyedül a kemoterápiát

kapta. A zoledronsav-kezelésben is részesült beteg-

csoportban statisztikailag szignifi kánsan hosszabb volt a

túlélés (p<0,01), valamint a progresszióig eltelt idő

(p<0,01), ami direkt antitumoros hatást is feltételez

(lásd alább!). Szignifi káns összefüggés volt látható a zo-

ledronsavciklusok száma és a teljes túlélés között: több

ciklus hosszabb túléléssel járt. A vizelet csontlebontási

markere jobban csökkent zoledronsav-kezelés esetén

[12].

Veserák és hólyagrák

46 veserákos, csontáttétes beteg retrospektív analízise

szerint a zoledronsav a placebóhoz képest 38%-kal csök-

kenti az SRE-ket elszenvedő betegek arányát (p = 0,011),

megnyújtja az első SRE megjelenéséig eltelt időt (p =

0,007), csökkenti a skeletalis morbiditást (p = 0,009),

és 58%-kal csökkenti az SRE-k kockázatát (p = 0,010)

[13]. A zoledronsav-kezelés és a palliatív sugárkezelés

kombinációja természetesen tovább növeli a hatásos-

ságot.

Egy prospektív vizsgálatban 40 hólyagrákos, csont-

áttétes beteget randomizáltak zoledronsav-kezelésre,

illetve placebóra. Bár az esetszám itt is kicsi, de az ered-

mények igen biztatóak: az SRE-k száma jelentősen

csökkent (p = 0,001), az SRE megjelenéséig eltelt idő

meghosszabbodott (p = 0,0001), egyáltalán: az SRE-k

megjelenésének kockázata 59%-kal csökkent (p = 0,008),

a fájdalom enyhült [14].

Myeloma multiplex

Myeloma multiplexben csaknem az összes betegnél

csontlaesiók keletkeznek (közel 100%-ban). A vizelet

magas NTx-értéke, a narkotikumokat igénylő erős fájda-

lom, a törések képezik a súlyos kockázatot. Európában

a clodronátot, de szerte a világban inkább a pamidroná-

tot és a zoledronsavat alkalmazzák myeloma multiplex-

ben a súlyos tünetek enyhítésére.

Egy vizsgálatban 350 myelomás beteget kezeltek

clodronáttal, illetve placebóval. A clodronáttal ellátott

csoportban szignifi kánsan csökkent az SRE-k száma (p =

0,026) és a fájdalom is. Az iv. pamidronát (4 hetente 90

mg) és a placebo összehasonlításában az SRE-k száma

a pamidronátot kapóknál 41%-kal csökkent (p<0,001)

[15].

Egy nagy fázis III vizsgálatban a pamidronát- és a zo-

ledronsav-kezelést hasonlították össze multiplex myelo-

más és emlőrákos betegeken. A myelomás betegekben

nem volt különbség az SRE-k számában (47% vs. 49%),

illetve a fájdalom enyhülésében sem. Ugyanakkor a zo-

ledronsavcsoportban valamivel kevesebb sugárkezelésre

volt szükség, mint a pamidronátot kapóknál (19% vs.

24%, p = 0,037) [16].

A hypercalcaemia biszfoszfonátkezelése

Az erőteljes csontlebomlás nagy mennyiségű kalcium-

kiáramláshoz vezet, és egy súlyos kórkép, a hypercalcae-

mia alakul ki poliuriával, gastrointestinalis panaszokkal,

dehidrációval, veseelégtelenséggel, konfúzióval, kómá-

val. A hypercalcaemia a beteg közeli halálát jelezheti.

Tünetmentes vagy enyhe tünetekkel (például obstipatio)

járó esetek (szérumkalcium <12 ml/dl, azaz 3 mmol/l)

nem igényelnek kezelést. A 12 és 14 mg/dl (3,0–3,5

mmol/l) közötti kalciumértékek hosszasan elviselhe-

tők, viszont 14 mg/dl fölött (≥3,5 mmol/l) azonnali

kezelés szükséges, hiszen veseelégtelenség, kóma, halál

fenyeget – függetlenül az éppen fennálló klinikai tü-

netektől. Azonnal meg kell indítani a sóoldat-infúziót,

rendszerint 200–300 ml/h mennyiségben, a 100–150

ml/h vizelet biztosítására. Calcitonin im. vagy sc. adása

javasolt 4 IU/kg mennyiségben, 6–12 óránként. A bisz-

foszfonátok közül a vénásan adható pamidronát, iban-

dronát és a zoledronsav jöhet szóba. Számos klinikai

vizsgálat szerint a pamidronát és az ibandronát hatása

azonos, a zoledronsav viszont 287 beteg megfi gyelése

kapcsán hatásosabb, mint a pamidronát (a rövidebb be-

adási időt nem is említve), ráadásul a normocalcaemiás

állapot tartósabban fennmarad [17]. Kiegészítő kezelés-

ként gallium-nitrátot alkalmazhatnak, megnövekedett

kalcitrioltermelődésben a glükokortikoidok hatásosak.

A legsúlyosabb esetekben dialízisre lehet szükség.

A biszfoszfonátkezelés biztonságossága

Az orális biszfoszfonátok gastrointestinalis mellékha-

tásai ismertek, ezért például az Amerikai Egyesült Álla-

mokban nem is törzskönyvezték a clodronátot és a per

os ibandronátot csontáttétek kezelésére. A zoledronsav

iv. kezelés biztonságos. Igaz, hogy az első zoledronsav-

infúzió után a betegek körülbelül 55%-a lázat és myal-

giát panaszol, ez az „akutfázis-reakció”, ami spontán



oldódik. A betegek kreatininszintje kissé emelkedhet

(körülbelül 8,5%-ban), erősen csökkent veseműködés-

nél az adagot csökkenteni, esetleg elhagyni szükséges.

Az állcsonti osteonecrosis („osteonecrosis of the jaw” –

ONJ) különös mellékhatás, de szerencsére ritka, a vizs-

gálatok összesítésében mindössze 1,4%-ban fordul elő.

Fokozott szájhigiénével megelőzhető.

Az emlő- és prosztatatumoros csontáttétes betegek

évekig karbantarthatók a modern kezelésekkel. Úgy néz

ki, hogy a csontáttétek zoledronsav-kezelésének az első

évben alkalmazott standard, 4 hetenkénti adagolása

után a további években lehetséges a zoledronsavat rit-

kábban, 12 hetenként alkalmazni. A hatásosság nem

csökken, a vesemellékhatások, a mandibula osteonecro-

sisának kockázata nem változik, a kezelés viszont ke-

vésbé megterhelő, ugyanakkor költséghatékony [18].

A 4 hetesről a 12 hetesre való átállásnál érdemes persze

fi gyelembe venni az NTx alakulását is.

A daganatterápia okozta csontvesztés

(CTIBL) biszfoszfonátkezelése

Bár nem vág konkrétan a közlemény témájába, de ér-

demes röviden megemlíteni azt, hogy a posztmenopau-

zális hormonérzékeny emlőrákos beteg adjuváns endok-

rin kezelése ma leginkább aromatázgátlókkal történik,

amelyek természetüknél fogva tovább rontják a beteg

életkorának előrehaladtával egyébként is gyengülő

BMD-jét, jelentős porosist okozva. A jelenséget CTIBL-

nek nevezzük a „cancer treatment induced bone loss”

kifejezés rövidítése alapján. Ezért számos vizsgálatban

az aromatázgátlók mellé különféle biszfoszfonátokat

adtak, és a tumoros válaszon kívül mérték a csontdenzi-

tás mértékét is. Orális ibandronátot adtak az ARIBON

vizsgálatban, orális risendronátot alkalmaztak a SABRE

vizsgálatban korai, hormonérzékeny, posztmenopau-

zális emlőrák anastrozol adjuválása mellett, és mindkét

vizsgálatban fennmaradt, sőt javult a betegek BMD-je.

A 4 mg-os iv. zoledronsavat alkalmazták az ABCSG-12,

a Z-FAST vs. ZO-FAST, az AZURE és a SWOG S0307

vizsgálatokban emlőrák adjuváns endokrin kezelése

mellé: a BMD fennmaradt, sőt némi antitumoros hatás

is keletkezett [19].

A biszfoszfonátok daganatprevenciós

hatása

A nagyjából 150 000 beteget fi gyelő Women’s Health

Initiative (WHI) vizsgálat kezdetétől 2816 beteg sze-

dett orális biszfoszfonátot osteoporosis miatt (90%-uk

aledronátot, 10%-uk etidronátot). 7,8 év átlagos megfi -

gyelés után a biszfoszfonátot szedők között kevesebb

volt az emlőrák (HR 0,68, 95% CI 0,52–0,88, p<0,01),

különösen az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák [20].

Izraelben 4039 posztmenopauzális (osteoporoticus)

nőbetegnél az 1 évnél hosszabb ideig adagolt biszfosz-

fonát még szigorú többváltozós analízissel is szignifi -

kánsan csökkentette az emlőrák kockázatát (HR 0,72,

95% CI 0,57–0,90) [21].

A Nurses Health Studyban (NHS) 86277 egészség-

ügyi dolgozó adatait értékelik. A rendszeresen bisz-

foszfonátot szedőknél a colorectalis rákok kockázata va-

lamivel csökkent (HR 0,92, 95% CI 0,73–1,14) [22].

A biszfoszfonátok direkt tumorgátló

hatása

A biszfoszfonátok a daganatokra közvetlen és közve-

tett módon hatnak – ami különösen igaz a nitrogén-

tartalmú biszfoszfonátokra: befolyásolják a növekedési

faktorok kibocsátását, a daganatsejtek adhézióját, a tu-

morok invázióját és életképességét, az angiogenezist,

valamint a tumorsejtek apoptotikus képességét is. Már

preklinikai adatok is utaltak arra, hogy additív hatás, sőt

szinergizmus is lehetséges a biszfoszfonátok, a „klasszi-

kus” kemoterápiás szerek, a farneziltranszferázgátlók

( tipifarnib, lonafarnib), a KIT-receptor tirozinkináz-gát-

lók (imatinib), valamint a COX-2-gátlók (celecoxib) kö-

zött is. In vitro modellekben a kemoterápia mellé adott

zoledronsav-kezelés növeli az antitumoros hatást [23].

Ugyanezt bizonyították 436 emlőrákon Ottewell és

mtsai: a humán tumor egérbe oltott subcutan telepe do-

xorubicin klinikailag releváns dózisa (2 mg/kg) után 24

órával adott zoledronsavval jobban gátolta az implantá-

tum növekedését, mint a doxorubicin önmagában. For-

dított sorrend esetén viszont nem növekedett a hatás

[24]. Azaz: a kemoterápia melletti alacsony szérumzo-

ledronsav-koncentrációk az igazán hatásosak, jelentősen

gátlódik a sejtciklussal összefüggő gének expressziója,

ugyanakkor növekszik az apoptózisgének expressziója.

A szakirodalomban az egyik leggyakrabban hivatko-

zott vizsgálat az osztrák ABCSG-12, amelynek során

I. stádiumú, premenopauzális, endokrin érzékeny emlő-

rákban az egyedüli endokrin kezeléshez képest az en-

dokrin kezelés plusz zoledronsav-kezelés 36%-kal javí-

tott a betegségmentes túlélésen (DFS) (HR: 0,64, 95%

CI 0,46–0,91, p = 0,01), és nemcsak a csontokban, ha-

nem extraossealisan is kevesebb kiújulás következett be

[25].

A 3360 emlőrákos betegen végzett AZURE vizsgálat

viszont nem igazolta a zoledronsav antitumoros hatását:

a DFS-ben átlag 59 hónap után nem volt különbség

(77% vs. 77%) a standard kezelések mellett zoledronsavat

is kapók és a nem kapók között. Kiújulás vagy halál a

zole dronsavcsoportban 377, a kontrollcsoportban 375

volt, a teljes túlélés a zoledronsavcsoportban 85,4%,

a kontrollcsoportban 83,1% volt, amelyek csaknem

azonos számok. Ráadásul a zoledronsavcsoportban 17

ONJ-t láttak (1,1%), míg a kontrollcsoportban egyet

sem [26].

Az AZURE klinikai vizsgálat egyik alcsoportjában el-

lenben 103 beteg neoadjuváns kemoterápiát, 102 beteg

neoadjuváns kemoterápiát plusz zoledronsav-kezelést



kapott. (Fontos tudni, hogy mindkét csoportban azo-

nos számú ösztrogénreceptor [ER] -negatív emlőrákos

beteg volt – ennek eltérése tudniillik erősen befolyásolta

volna a kemoterápiás választ.) A kezelések utáni resi-

dualis tumorméret az egyedüli kemoterápiás csoport-

ban 27,4 mm, a kemoterápia+zoledronsav csoportban

15,5 mm volt, ami jelentős különbség (95% CI 3,5–20,4

mm, p = 0,0059). Az axilla helyzetében nem volt elté-

rés. A patológiai komplett remissziók (pCR) aránya és

száma ismét bizonyította a zoledronsav antitumoros ha-

tását: az egyedüli kemoterápiás csoportban 10 betegnél

(9,9%), míg a kombinációs csoportban 14 betegnél

(14,9%) következett be a daganat komplett visszafejlő-

dése [27].

Morgan és Lipton számos előző vizsgálatot összefog-

laló közleménye szintén a kedvező daganatellenes ha-

tást igazolja [28]. Myeloma multiplexben magától

értetődik a biszfoszfonátok használata. Már az első ge-

nerációs per os clodronáttal is javul a teljes túlélés, de a

korszerűbb aminobiszfoszfonát zoledronsavval jelentő-

sen csökken az SRE-k száma, növekszik az eseménymen-

tes túlélés (EFS), és jelentősen növekszik a teljes túlélés

(OS) aránya is [28]! Hollandiában viszont nem tudták

igazolni az élettartamra gyakorolt kedvező hatást: HER-

2-negatív emlőrákos betegeknek TAC neoadjuváns ke-

moterápiát vagy a TAC mellé plusz zoledronsavat adva

nem láttak különösebb javulást – bár posztmenopau-

zális nőkön enyhe pozitív trend volt észlelhető [29].

Denosumabkezelés

A csontanyagcsere alapvető szabályozása a receptorakti-

vátor nukleáris faktor (NF) kappa B ligandon (RANKL)

keresztül az osteoclastaktivitás befolyásolása által tör-

ténik. A RANKL-ot az osteoblastok, a csontvelői stro-

malis sejtek és az egyéb tényezők (proreszorptív növeke-

dési faktorok, hormonok és citokinek) által befolyásolt

sejtek termelik. Az osteoblastok és a stromalis sejtek

oszteoprotegerint termelnek, ami tulajdonképpen egy

receptorutánzat („decoy” receptor, „csali” receptor),

amely a RANKL-hoz kötődve inaktiválja azt. Oszteop-

rotegerin hiányában a RANK-ligand aktiválja az osteoc-

lastokon és prekurzorain található RANK-receptorokat.

Ez a ligand–receptor kötődés az osteoclastprekurzorok

gyülekezéséhez, az ezek összeolvadásából származó mul-

tinukleáris osteoclastok keletkezéséhez, az érett osteo-

clastok aktivizálódásához és az osteoclastok életben

tartásához, végül is osteolysishez vezet. A denosumab

– az oszteoprotegerin helyett – a RANKL-hoz kötődve

lehetetlenné teszi a RANKL-RANK kapcsolat létrejöt-

tét, ezzel gátolja az osteoclastok keletkezését és műkö-

dését. Ahogy csökken az osteoclastaktivitás, úgy csökken

a csontfelszívódás és növekszik a csonttömeg.

A denosumab eliminációja más monoklonális anti-

testekhez hasonlóan az immunglobulin-clearence útján,

a reticuloendothelialis rendszeren keresztül történik.

A RANKL-ot a T- és B-sejtek bizonyos alcsoportjai (is)

expresszálják, a denosumab mégsem immunszuppresz-

szív, az alább röviden felvázolt klinikai vizsgálatokban

semmiféle ilyen hatást nem láttak.

Már az első vizsgálatok is igazolták, hogy amennyi-

ben denosumab van a keringésben, az osteoclastaktivitás

gyakorlatilag teljesen megszűnik, viszont a hatás a deno-

sumabmolekula kiürülése után megszűnik, tehát rever-

zíbilis [30].

Az első nagy klinikai vizsgálatot osteoporosisban vé-

gezték. A FREEDOM vizsgálatba 7868 posztmeno-

pauzális, osteoporoticus nőbeteget választottak be, akik

6 havonként 60 mg sc. denosumabot vagy placebót kap-

tak. Három év után a placebóhoz képest javult a BMD,

a törések száma szignifi kánsan csökkent, a csontturn-

overmarkerek csökkentek [31]. Lényegesen javult a csont-

denzitás és csökkent a porotikus törések száma az endok-

rin ablatióval kezelt, nem áttétes daganatos betegeken

(az aromatázgátlókkal kezelt emlőrákos betegeken és

az androgéndeprivációs terápiával kezelt prosztatará-

kos betegeken is) – amennyiben 6 havonta 60 mg sc.

denosumabvédelemben részesültek [32].

A szolid tumoros, csontáttétes betegeken végzett 3

nagy klinikai vizsgálat (emlő, prosztata és egyéb) ked-

vező tapasztalatainak összefoglalása olvasható Brown-

Glaberman és Stopeck friss közleményében [33], amelyet

az alábbiakban részletezünk.

Emlőrák

Az elsőben multicentrikus vizsgálatot végeztek a deno-

sumab és a zoledronsav hatásosságának összehasonlítá-

sára csontáttétes emlőrákos betegeken. 1026 beteg 120

mg sc. denosumabot kapott iv. placebo mellett, a másik

1020 beteg 4 mg zoledronsavat kapott intravénásan sc.

placebo mellett 4 hetente. Minden beteg kalciumot és

D-vitamint szedett. A denosumab későbbre halasztotta

az első SRE megjelenését (HR 0,82, 95% CI 0,71–0,95,

p = 0,01), csökkentette a skeletalis morbiditási arányt

(átlag-SMR 0,58 vs. 0,45, p = 0,004), csökkentette a

további SRE-k kockázatát (RR 0,88, 95% CI 0,66–

0,89, p = 0,001) és csökkentette a sugárkezelés szük-

ségességét is. A csontturnoverértékek (vizelet NTx/

kreatinin) csökkenése a denosumab mellett jelentősebb

volt. A mellékhatások számszerű aránya hasonlóan ala-

kult, bár eltérő módon: renalis mellékhatás és akutfá-

zis-reakció a zoledronsavnál, hypocalcaemia inkább a

denosumabnál jelentkezett. A progresszió, valamint a

teljes túlélés azonosan alakult a két csoportban. ONJ

mindkét csoportban ritkán fordult elő (a denosumab-

nál 2%, a zoledronsavnál 1,4%, p = 0,39). Akiknél kez-

detben alig volt fájdalom, az erősebb csontfájdalom

megjelenéséig a denosumabcsoportban 295 nap telt el,

míg a zoledronsavcsoportban már 176 nap múlva jelent-

kezett [34]. A fentiek alapján az ASCO és az NCCN a

denosumab 120 mg-os adagjainak 4 hetenkénti adago-

lását javasolja emlőrák csontáttétei esetén.



Prosztatarák

A második vizsgálatban 1904 kasztrációrezisztens

prosztatarákos, csontáttétes esetet randomizáltak deno-

sumab- vagy zoledronsav-kezelésre [35]. A kezelés az

emlőráknál fentebb leírtakkal azonos volt. A betegek

egyik fele denosumabot, másik fele zoledronsavat ka-

pott. Az első SRE megjelenéséig eltelt idő a denosumab-

csoportban 20,7 hónap, a zoledronsavcsoportban 17,1

hónap volt (HR 0,82, 95% CI 0,71–0,95, p = 0,002

a non-inferiority és p = 0,008 a superiority értékekre).

A további SRE-k is később jelentkeztek a denosumab-

csoportban. A vizelet NTx/kreatinin érték csökkenése

jelentősen nagyobb volt a denosumabcsoportban (84%

vs. 69%, p<0,0001) Nem keletkezett neutralizáló anti-

test a denosumab ellen. Akutfázis-reakció a zoledronsav

mellett (8% vs. 18%), hypocalcaemia a denosumab mel-

lett volt gyakoribb (13% vs. 6%, p<0,0001). ONJ igen

ritkán jelentkezett (denosumab mellett 2%, zoledron-

sav mellett 1%).

Myeloma multiplex és egyéb szolid tumorok

A harmadik nagy fázis III vizsgálatba 1776 olyan beteg

került, akik nem emlő- vagy prosztatarákosok voltak

[36]. A betegek 10%-a myeloma multiplexben, 40%-a

NSCLC-ben szenvedett, és a fentiekkel megegyező ke-

zelésben részesültek. Sajnos – a tüdőrák természeténél

fogva – csak a betegek mintegy 20%-ánál lehetett végig-

vinni a kezelést. Az első SRE megjelenéséig eltelt idő

denosumab esetén 20,6 hónap, zoledronsav esetén

16,3 hónap volt (HR 0,84, 95% CI 0,71–0,98, p =

0,0007 a non-inferiority és p = 0,06 a superiority szem-

pontjából). A további SRE-k megjelenési ideje csök-

kent, de szintén nem szignifi kánsan. A progresszió és a

teljes túlélés (OS) azonos volt. Jellemzően jobban csök-

kent a vizelet NTx/kreatinin értéke denosumab mel-

lett. A klinikailag jelentős fájdalom a denosumabcso-

portban 169 nap után, a zoledronsavcsoportban 143

nap után jelentkezett. Hypocalcaemia a denosumabcso-

portban volt gyakoribb (10,8% vs. 5,8%), akutfázis-reak-

ció viszont a zoledronsavcsoportban (6,9% vs. 14,4%),

míg ONJ a denosumab mellett 1,1%-ban, a zoledronsav

mellett 1,3%-ban fordult elő.

A denosumabot posztmenopauzális osteoporosis

kezelésére Prolia® néven (60 mg), a szolid tumorok

csontmetasztázisaiból eredő SRE-k megelőzésére pedig

Xgeva® néven (120 mg) hagyta jóvá az Egyesült Álla-

mok FDA szervezete és az európai EMA is. Kiterjedt

használatának határt szab a készítmény magas ára.

A denosumabkezelés biztonságossága

A denosumab minimális toxicitás mellett alkalmazható.

Átmeneti hypocalcaemia 5,5%-ban fordul elő, míg zo-

ledronsav mellett csak 3,4%-ban. Itt csak 4,9%-ban látni

némi renalis toxicitást a zoledronsav 8,5%-ával szem-

ben, viszont kétségtelenül magasabb arányban kelet-

keznek fertőzések (endocarditis, erysipelas, cellulitis,

arthritis stb.). ONJ a zoledronsavval azonos vagy kissé

magasabb arányban várható.

A jövő néhány lehetősége

A dasatinib egy orális BCR/Abl és SRC tirozinkináz-

gátló, jelenleg CML-ben és ALL-ben használatos, és

mivel számos modellben osteoclastellenes aktivitást mu-

tat, ezért már klinikai vizsgálatokban van csontáttétes

emlőrákban és prosztatarákban [37, 38].

A katepszin K egy lysosomalis ciszteinproteáz, ame-

lyet speciálisan az osteoclastok termelnek A katepszin

K-gátló odanacatib jelentősen csökkenti csontáttétes

emlőrákban a csontlebontási marker értékeit [39]. Új-

donságok a CXCR-4-gátlók is. Ez a kemokinreceptor

jelentős szerepet játszik a tumorsejteknek a csontvelő-

ben való megtelepedésében, és csontáttétek esetén erő-

sen expresszálódik. A CTCE-9908 kódjelű kompetitív

antagonistája segítségével úgy a primer emlőrák, mint

a csontáttét megkisebbedik [40].

A transforming növekedési faktor béta (TGF-β) igen

jelentős citokin, promotálja a rákok invázióját és át-

tétképzését. A TGF-β-receptor gátlása egérkísérletek-

ben csökkenti az emlőrák csontokba való szóródását

[41].

Az osteoclastokat az integrin „horgonyozza” oda a

csontmátrixhoz. Ha az integrinműködést kísérletesen

αVβ3-mal gátoljuk, csökken az osteoclastaktivitás [42].

Következtetések

A myeloma multiplexben, illetve a szolid tumorok csont-

áttéteiben szenvedő betegek prognózisa lehangoló. Az

SRE-k nagyban rontják a beteg életminőségét, az élet-

tartam megrövidül, a törések miatt műtétekre, a fájdal-

mak miatt major analgetikumokra, sugárkezelésre, ra-

dionuklid kezelésekre lehet szükség. Egyre több adat

bizonyítja a biszfoszfonátok (ezen belül is a pamidro-

nát, az ibandronát és még inkább a zoledronsav) hatá-

sosságát nemcsak a palliációban, hanem a prevencióban

is. A klinikai vizsgálatokban már kimutatott csontátté-

tekkel rendelkezőket vizsgáltak, de optimálisnak látszik

a lehető legkorábban (akár csontáttét nélküli, korai

esetekben) indított biszfoszfonátkezelés – más kérdés

annak fi nanszírozása. A modern monoklonális anti-

test denosumab az osteoclastok működését a RANKL-

RANK kapcsolat megakadályozásával gátolja, és emlőrák,

prosztatarák és egyéb szolid tumorok csontáttéteiben

még a zoledronsavhoz képest is bizonyította jelentős

hatásosságát és biztonságosságát. Osteoporosisban igen

elegáns megoldást képvisel. Számos további klinikai

vizsgálat van folyamatban denosumabbal daganatos be-

tegeken, de preklinikai és klinikai vizsgálatokba került

sok változatos támadáspontú anyag is.



Irodalom

[1] Hartsell, W. F., Scott, C. B., Watkins Bruner, D., et al.: Ran-

domized trial of short- versus long-course radiotherapy for pal-

liation of painful bone metastases. J. Natl. Cancer Inst., 2005,

97, 798–804.

[2] Dennis, K., Makhani, L., Zeng, L., et al.: Single fraction conven-

tional external beam radiation therapy for bone metastases: a sys-

tematic review of randomised controlled trials. Radiother.

Oncol., 2013, 106, 5–14.

[3] Lutz, S., Berk, L., Chang, E., et al.: Palliative radiotherapy for

bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int. J.

Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2011, 79, 965–976.

[4] Souchon, R., Feyer, P., Thomssen, C., et al.: Clinical recommenda-

tions of DEGRO and AGO on preferred standard palliative ra-

diotherapy of bone and cerebral metastases, metastatic spinal

cord compression, and leptomeningeal carcinomatosis in breast

cancer. Breast Care (Basel), 2010, 5, 401–407.

[5] Fisher, M., Kampen, W. U.: Radionuclide therapy of bone me-

tastases. Breast Care (Basel), 2012, 7, 100–107.

[6] Tomblyn, M.: The role of bone-seeking radionuclides in the

palliative treatment of patients with painful osteoblastic skeletal

metastases. Cancer Control, 2012, 19, 137–144.

[7] Kohno, N., Aogi, K., Minami, H., et al.: Zoledronic acid signifi -

cantly reduces skeletal complications compared with placebo

in Japanese women with bone metastases from breast cancer:

a randomized, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol., 2005,

23, 3314–3321.

[8] Rosen, L. S., Gordon, D., Kaminski, M., et al.: Long-term effi cacy

and safety of zoledronic acid compared with pamidronate diso-

dium in the treatment of skeletal complications in patients

with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a rand-

omized, double-blind, multicenter comparative trial. Cancer,

2003, 98, 1735–1744.

[9] Lipton, A.: Implications of bone metastases and the benefi ts of

bone-targeted therapy. Semin. Oncol., 2010, 37 (Suppl. 2), S15–

S29.

[10] Saad, F., Eastham, J.: Maintaining bone health in prostate cancer

throughout the disease continuum. Semin. Oncol., 2010, 37

(Suppl. 1), S30–S37.

[11] Rosen, L. S., Gordon, D., Tchekmedyian, N. S,. et al.: Long-term

effi cacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal

metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and

other solid tumors: a randomized, phase III, double-blind, pla-

cebo-controlled trial. Cancer, 2004, 100, 2613–2621.

[12] Zarogoulidis, K., Boutsikou, E., Zarogoulidis, P., et al.: The impact

of zoledronic acid therapy in survival of lung cancer patients

with bone metastases. Int. J. Cancer, 2009, 125, 1705–1709.

[13] Saad, F., Eastham, J. A.: Zoledronic acid use in patients with

bone metastases from renal cell carcinoma or bladder cancer.

Semin. Oncol., 2010, 37 (Suppl. 1), S38–S44.

[14] Zaghloul, M. S., Boutrus, R., El-Hossieny, H., et al.: A prospec-

tive, randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in

bony metastatic bladder cancer. Int. J. Clin. Oncol., 2010, 15,

382–389.

[15] Loftus, L. S., Edwards-Bennett, S., Sokol, G. H.: Systemic therapy

for bone metastases. Cancer Control, 2012, 19, 145–153.

[16] Rosen, L. S., Gordon, D., Kaminski, M., et al.: Long-term effi cacy

and safety of zoledronic acid compared with pamidronate

disodium in the treatment of skeletal complications in patients

with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a ran-

domized, double-blind, multicenter comparative trial. Cancer,

2003, 98, 1735–1744.

[17] Major, P., Lortholary, A., Hon, J., et al.: Zoledronic acid is

superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of

malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled

clinical trials. J. Clin. Oncol., 2001, 19, 558–567.

[18] Amadori. D., Aglietta, M., Alessi, B., et al.: Effi cacy and safety

of 12-weekly versus 4-weekly zoledronic acid for prolonged

treatment of patients with bone metastases from breast cancer

(ZOOM): a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority

trial. Lancet Oncol., 2013, 14, 663–670.

[19] Barginear, M. F., Van Poznak, C.: Bisphosphonates: do we

know their role in adjuvant breast cancer treatment? Oncology

(Williston Park), 2010, 24, 475–480.

[20] Chlebowski, R. T., Chen, Z., Cauley, J. A., et al.: Oral bisphospho-

nate use and breast cancer incidence in postmenopausal women.

J. Clin. Oncol., 2010, 28, 3582–3590.

[21] Rennert, R., Pinchev, M., Rennert, H. S.: Use of bisphospho-

nates and risk of postmenopausal breast cancer. J. Clin. Oncol.,

2010, 28, 3577–3581.

[22] Khalili, H., Huang, E. S., Ogino, S., et al.: A prospective study

of bisphosphonate use and risk of colorectal cancer. J. Clin.

Oncol., 2012, 30, 3229–3233.

[23] Santini, D., Caraglia, M., Vincenzi, B., et al.: Mechanisms of

disease: preclinical reports of antineoplastic synergistic action

of bisphosphonates. Nat. Clin. Pract. Oncol., 2006, 3, 325–338.

[24] Ottewell, P. D., Lefl ey, D. V., Cross, S. S., et al.: Sustained inhi-

bition of tumor growth and prolonged survival following se-

quential administration of doxorubicin and zoledronic acid in

a breast cancer model. Int. J. Cancer, 2010, 126, 522–532.

[25] Gnant, M., Mlineritsch, B., Schippinger, W., et al.: Endocrine

therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer.

N. Engl. J. Med., 2009, 360, 679–691.

[26] Coleman, R. E., Marshall, H., Cameron, D., et al.: Breast-cancer

adjuvant therapy with zoledronic acid. N. Engl. J. Med., 2011,

365, 1396–1405.

[27] Coleman, R. E., Winter, M. C., Cameron, D., et al.: The effects

of adding zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy on

tumour response: exploratory evidence for direct anti-tumor

activity in breast cancer. Br. J. Cancer, 2010, 102, 1099–1105.

[28] Morgan, G., Lipton, A.: Antitumor effects and anticancer appli-

cations of bisphosphonates. Semin. Oncol., 2010, 37 (Suppl 2),

S30–S40.

[29] Charehbili, A., van de Ven, S., Liefers, G. J., et al.: NEOZOTAC:

Effi cacy results from a phase III randomized trial with neoadju-

vant chemotherapy (TAC) with or without zoledronic acid for

patients with HER2-negative large resectable or stage II or III

breast cancer (BC) – A Dutch Breast Cancer Trialists’ Group

(BOOG) study. Proc. ASCO 2013, Abstr 1028.

[30] Bekker, P. J., Holloway, D. L., Rasmussen, A. S., et al.: A single-

dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human

monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J.

Bone Miner. Res., 2005, 20, 2275–2282.

[31] Cummings, S. R., San Martin, J., McClung, M. R., et al.: Deno-

sumab for prevention of fractures in postmenopausal women

with osteoporosis. N. Engl. J. Med., 2009, 361, 756–765.

[32] Ellis, G. K., Bone, H. G., Chlebowski, R., et al.: Randomized trial

of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibi-

tors for nonmetastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 2008, 26,

4875–4882.

[33] Brown-Glaberman, U., Stopeck, A. T.: Role of denosumab in the

management of skeletal complications in patients with bone

metastases from solid tumors. Biologics Targ. Ther., 2012, 6,

89–99.

[34] Stopeck, A. T., Lipton, A., Body, J. J., et al.: Denosumab compared

with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in

patients with advanced breast cancer: a randomized, double-

blind study. J. Clin. Oncol., 2010, 28, 5132–5139.

[35] Fizazi, K., Carducci, M., Smith, M., et al.: Denosumab versus

zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with

castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind

study. Lancet, 2011, 377, 813–822.

[36] Henry, D. H., Costa, L., Goldwasser, F., et al.: Randomized, dou-

ble-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the



treatement of bone metastases in patients with advanced cancer

(excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J.

Clin. Oncol., 2011, 29, 1125–1132.

[37] Saad, F., Lipton, A.: SRC kinase inhibition: targeting bone me-

tastases and tumor growth in prostate and breast cancer. Cancer

Treat. Rev., 2010, 36, 177–184.

[38] Araujo, J., Logothetis, C.: Dasatinib: a potent SRC inhibitor in

clinical development for the treatment of solid tumors. Cancer

Treat. Rev., 2010, 36, 492–500.

[39] Jensen, A. B., Wynne, C., Ramirez, G., et al.: The cathepsin K

inhibitor odanacatib suppresses bone resorption in women with

breast cancer and established bone metastases: results of a

4-week, double-blind, randomized, controlled trial. Clin. Breast

Cancer, 2010, 10, 452–458.

[40] Huang, E. H., Singh, B., Cristofanilli, M., et al.: A CXCR4

antagonist CTCE-9908 inhibits primary tumor growth and

metastasis of breast cancer. J. Surg. Res., 2009, 155, 231–236.

[41] Baselga, J., Rothenberg, M. L., Tabernero, J., et al.: TGF-beta

signalling-related markers in cancer patients with bone metas-

tasis. Biomarkers, 2008, 13, 217–236.

[42] Stafl in, K., Krueger, J. S., Hachmann, J., et al.: Targeting acti-

vated integrin αvβ3 with patient-derived antibodies impacts late-

stage multiorgan metastasis. Clin. Exp. Metastasis, 2010, 27,

217–231.

(Nagykálnai Tamás dr.,

Budapest, Vörösmarty u. 31., 1064

e-mail: [email protected])

MEGHÍVÓ

A Szent János Kórház és Észak-budai Egyesített Kórházak Tudományos Bizottsága tisztelettel meghívja az érdeklődőket a következő tudományos ülésére.

Időpont: 2014. február 20. (csütörtök) 14 óra

Helyszín: Szent János Kórház Auditóriuma – 1125 Budapest, Diós árok 1–3.

„10 éves a Szent János Kórház Mozgásszervi Rehabilitációs Osztálya”

Üléselnök: Prof. Dr. Jánosi András és Dr. Fazekas Gábor

Program:Dr. Nyulasi Tibor: KöszöntőDr. Fazekas Gábor: Rehabilitációs medicina Magyarországon és a Szent János Kórházban (15 perc)Dr. Dénes Zoltán: Együttműködés az Országos Intézet és a Szent János Kórház Rehabilitációs Osztálya

között (10 perc)Dr. Trócsányi Márta: Mit tudunk és mit várunk? – Kapcsolat a Szent János Kórház társosztályaival

(10 perc)Hering Andrea: Az ergoterápia múltja, jelene és jövője osztályunkon (10 perc)Király Edina: A klinikai és neuropszichológiai feladatok a rehabilitációs teamben (10 perc)Bartha Éva: „Rehability” – A gyógytornászok szerepe a rehabilitációban (10 perc)Sánta Zoltánné: Szociális munka a Mozgásszervi Rehabilitációs Osztályon (10 perc)

A rendezvényt az Ortoprofi l Top Kft. támogatja.

Minden érdeklődőt szeretettel várunk.

landherr. csontáttétek kezelése. orvosi hetilap 155.6 (2014) 217-225

Documents