mnir predavanje 21 i 22 klinicka ispitivanja

KLINIČKA ISPITIVANJA

Prof. dr Mirna Đurić

2010/2011

OPSERVACIONE STUDIJE- DESKRIPTIVNE- ANALITIČKE:

1. Anamnestičke2. Kohortne3. Studije preseka

EKSPERIMENTALNE STUDIJE1) KLINIČKI EKSPERIMENT2) TERENSKI EKSPERIMENT3) EKSPERIMENT u DRUŠTVENOJ ZAJEDNICI

EKSPERIMENTALNE STUDIJE


Predstavljaju testiranje uzročno-posledičnog odnosa POD DIREKTNOM KONTROLOM ISTRAŽIVAČA.

Naziva se:U anglosaksonskoj literaturi: “experimental study“U našoj literaturi:

“interventna studija“.


Posle odredjene intervencije, kao što je: Uklanjanje (smanjivanje) pretpostavljenog štetnog

faktora, Davanje preventivnog sredstva Primena terapeutskog sredstva

Prati se efekat takve akcije u - EKSPERIMENTALNOJ GRUPI - I POREDI sa nalazom u KONTROLNOJ GRUPI u kojoj ista akcija nije preduzeta.


PLAN:

Izbor populacije Informisanje populacije o samom eksperimentu

Po dobijanju njihove saglasnosti

Odredjuju se eksperimentalne i kontrolne grupe

Najbolje je koristiti metod slučajnog izbora tako da članovi obe grupe budu uporedivi


Studija se najčešće sprovodi dvostruko ili trostruko "slepom" tehnikom, čime se uklanja pristrastnost u izvodjenju eksperimenta i tumačenju rezultata.


Dvostruko "slepa" tehnika podrazumeva da ni istraživaču ni ispitanicima nije poznato ko prima ispitivano sredstvo a ko placebo.

PLACEBO-farmakološki inaktivna supstanca za dato ispitivanje

Kod Trostruko "slepog" eksperimenta, tumačenje rezultata sprovodi se bez poznavanja pripadnosti odgovarajućim grupama.


U odnosu na izbor grupe ispitanika razlikuju se:

1)KLINIČKI EKSPERIMENT

2)TERENSKI EKSPERIMENT

3)EKSPERIMENT u DRUŠTVENOJ ZAJEDNICI

1) KLINIČKI EKSPERIMENT

KLINIČKI EKSPERIMENT

Vrsta eksperimenta u kome grupu ispitanika čine OBOLELE OSOBE kod kojih se testiraju

efekti (efikasnost) određenih SREDSTAVA ili POSTUPAKA

u lečenju bolesti ili prevenciji komplikacija.

(primer: Antihipertenzivni lekovi, način ishrane u prevenciji ponovnog infarkta, nove hirurške tehnike)

2) TERENSKI EKSPERIMENT

3) EKSPERIMENT U DRUŠTVENOJ ZAJEDNICI


Eksperimentalne studije pružaju najjače dokaze o postojanju uzročno-posledičnih odnosa.

Uvek razmisliti o njihovom sprovodjenju jer ih karakterišu1.sporna etičnost: - moguć štetni uticaj, - kontrolna grupa lišena ispitivanog sredstva.2.tehnička ograničenja:- komplikovanost protokola istraživanja, - angažovanost većeg broja istraživača, - veći troškovi.


U eksperimentalnim studijama postoji:

problem odziva i

problem osipanja

koji su proprocionalni srazmeri

dužini trajanja studije i

složenosti protokola istraživanja.


Medicinska istraživanja koja se zasnivaju na komparativnoj metodologiji obuhvataju:

Laboratorijski eksperiment Klinički ekperiment Prospektivnu kliničku studiju Retrospektivnu kliničku studiju Studiju slučaja.

SAMO SU

Laboratorijski eksperiment i Klinički ekperiment

u strožem smislu reči obuhvaćeni

EKSPERIMENTALNOM METOLOGIJOM.

Eksperimenti:

**Laboratorijski eksperiment

Eksperiment na preparisanom sistemu, koji se obično izvodi u laboratoriji.

**Klinički eksperiment

Predstavlja primenu eksperimentalne metodologije, pre svega komparativnog eksperimenta, na bolesnika, odnosno čoveka.

ŠTA KLINIČKI EKSPERIMENT čini EKSPERIMENTOM?

1. Obezbedjuju se precizno definisani i strogo kontrolisani eksperimentalni uslovi za oba uzorka.

2. Obezbedjuju se tačna značenja odabranog parametra (faktora) kao što su na primer doze medikamenata, preventivna sredstva, tip ishrane, uzročnik nekog oboljenja.Primer: u ispitivanju uticaja jodne profilakse na endemski kretenizam u odredjenom području zemlje planirana doza joda predstavlja faktor koji se aplikuje na ispitanike eksperimentalnog uzorka.


3. Ako je moguće koristi se metod autokontrole (eksperimentalni uzorak sam sebi postaje kontrola).Primer: da bi se ispitala etiologija tzv.ratnog edema (edema usled gladovanja do koga često dolazi u doba ratnih kriza), primenjen je faktor u vidu hipoproteinske i hipokalorijske ishrane na uzorak sastavljen od do tog momenta zdravih osoba. Posle 6 meseci ovaj postupak je doveo do potpune kliničke slike ratnog edema.


4. Izbor osoba za oba uzorka izvodi se po principima statisičke metodologije (metod slučajnog izbora, stratifikacija).


5. Eksperiment može da se organizuje tako da ispitanici obeju grupa primaju placebo (indiferentni agens istog ili veoma sličnog oblika eksperimentalnom agensu).

Placebo eliminiše psihogeni faktor samog leka (primer 37% osoba sa anginom pektoris se osećalo bolje

iako je dobijalo placebo).

Na placebo jače reaguju starije osobe i anksiozne osobe.


Pripadnici kontrolnog uzorka ne smeju da znaju da primaju placebo - SLEPI EKSPERIMENT

DVOSTRUKO SLEPI EKSPERIMENT: ni ispitanik ni istraživač ne znaju ko prima medikament čiji se efekat testira a

ko placebo – tako se postiže veća objektivnost.


6. Uzorci moraju sa budu odabrani tako da se na njima mogu da testiraju odgovarajuće statističke hipoteze i utvrdjuje nivo značajnosti dobijenih rezultata.

Studije

Prospektivna studija Retrospektivna studija Studija prikaza slučaja

Prospektivne i retrospektivne studije su pretežno deskriptivog i opservacionog karaktera.

U njima se razmatra - tok izlazne pojave studijske grupe i odredjenog broja

parametara, - bez upliva na njihova značenja.

Prospektivna studija

Posmatra se pojava u svom prirodnom toku, u okviru značenja parametara koji na nju utiču.

Može da se koristiti komparativna metodologija i da se formira: studijska grupa (odgovara eksperimentalnom uzorku) i kontrolna grupa (odgovara kontrolnom uzorku). Primer : ispitivanje geneze arterijske hipertenzije i

ateroskleroze. Studijska grupa ispitanika mogla bi da se stratifikuje po svojstvima (starost, zanimanje, tel masa, visina) i da se zaključi u kojoj grupi se oboljenje najčešće javlja.

Retrospektivna studija

Ima nešto manju saznajnu vrednost od prospektivne, što ne znači da nema značaja za klinička istraživanja.

Sprovodi se retrospektivno i retrogradno.

Na osnovu dokumentacije o delovanju odredjenih faktora na posmatranu pojavu.

Pojava je bila u prošlosti Istraživač na nju ne može da utiče.

Obično se kombinuje sa prospektivnom – najveća vrednost

Studija (prikaz) slučaja (kazuistika)

Proučavanje odredjene pojave u nekom sistemu, koja značajno odstupa od dobro poznatih pojava u istim sistemima.

Slučaj u medicini može biti interesantan samo ako je

vrlo neobičan, redak u praksi ili sasvim nov. Preporučljivo: posmatrati veči broj takvih slučajeva

KLINIČKA ISTRAŽIVANJA

Da li je istraživanje neophodno? Da li je novi tretman bezbedan? Koji su nuzefkti novog tretmana? Da li je dobijena saglasnost pacijenta za njegovo

uključivanje u ispitivanje? Koje su vrednosti kliničkog istpitivanja (troškovi, vreme,

očekivani rezultati)? Da li je lek već testiran na zdravim volonterima?

PLAN KLINIČKOG ISTRAŽIVANJA

Ispitanici Tretman - aktivni lekovi i placebo Doza leka Eksperimentalni protokoli Kvantifikacija kvalitativnih protokola Sakupljanje - prezentacija rezultata Vrste ananlzie


EKSPERIMENTALNA i KONTROLNA grupa

TRAJANJE istraživanja: Kratko Dugo – duže praćenje (osobe su same sebi kontrola)

FORMIRANJE EKSPERIMENTALNE i KONTROLNE grupe: na bazi slučajnog odabiranja


Kod kontrolisanih kliničkih istraživanja – da bi se doneli validni zakljuci neophodno je da:

Osobe u svakoj grupi koje primaju tretman imaju karakteristike slične članovima druge grupe;

Razlika u tretmanu je jedini faktor koji eventualno utiče na rezultat u različitim grupama.

TAKO se nastale razlike mogu pripisati delovanju odgovarajućeg TRETMANA!


Kod ispitivanja odredjenog tretmana (aktivni lekovi – placebo) kliničko istraživanje može biti:

OTVORENO – kada je testirani lek poznat i ispitivaču i pacijentu

JEDNOSTRANO SLEPI TEST – kada je testirani lek poznat lekaru a ne pacijentu

DVOSTRUKO SLEPI TEST – kada je testirani lek nepoznat i lekaru i pacijentu.

DOBRA KLINIČKA PRAKSA

ETIČKI I NAUČNI STANDARD

KLINIČKIH ISPITIVANJA


MEDICINA

Stalno unapredjenje znanja

U cilju što uspešnijeg lečenja pacijenata

ISTRAŽIVANJA U MEDICINI:

Eksperimentalna (istraživač ima direktnu kontrolu nad uslovima istraživanja)

Opservaciona (istraživač nema kontrolu nad uslovima istraživanja i jedino uočava i beleži dogadjaje)

KLINIČKO ISPITIVANJE (engl. clinical trial)

Jedan je od najvažnijih primera eksperimentalnog istraživanja u medicini

Nezamenjivi način da se testira efikasnost i podnošljivost neke nove terapije


DA BI SE NOVI LEK POJAVIO U MEDICINSKOJ PRAKSI potrebno je:

TIM STRUČNJAKA (hemičari, farmakolozi, farmeceuti, lekari...)

VREME MATERIJALNA SREDSTVA


Primer: od 10000 novih hemijskih sinteza, samo 100 supstanci postaju kandidati za predklinička ispitivanja samo 10 ulazi u klinička ispitivanja na ljudima Samo 1 supstanca POSTAJE LEK koji je dostupan pacijentima.


Vremenski period kliničkog ispitivanja Od sinteze do pojave novog leka na tržištu potrebno je

prosečno preko 9 godina, od čega oko 7 godina traje kliničko ispitivanje.

Materijalni troškovi kliničkog ispitivanja Za novi lek potrebno je uložiti velika novčana sredstva

Istorijat kliničkih ispitivanja

Datira od XVIII veka

Princip randomizacije koji uvodi R.A. Fisher 1926.g.u istraživanjiva iz oblasti agrokulture, pvi put je primenjen 1931.g.

Randomizacija tada: bacanjem novčića određivali su da li će bolesnika lečiti od TBC pluća ili ga staviti u kontrolnu grupu.

Primer slepog ispitivanja: pacijent ne zna da li će dobiti lek ili placebo.

Kako se definiše kliničko ispitivanje?

Hill: "Kliničko ispitivanje je pažljivo i etično dizajniran eksperiment, sa ciljem da se odgovori na neko precizno postvaljeno pitanje“.

Pocock: "Suština dobrog kliničkog ispitivanja je da se dodje do istinite i precizne informacije relevantne za lečenje budućih bolesnika“.

Zakonski: KLINIČKO ISPITIVANJE JE BILO KOJE

ISPITIVANJE NA LJUDIMA.

Cilj kliničkog ispitivanja tj kliničke studije:

otkrivanje ili potvrdjivanje kliničkih, farmakoloških i/ili dr farmakodinamskih efekata ispitivanog/ispitivanih proizvoda

i/ili identifikacije bilo koje neželjene reakcije na ispitivani proizvod

i/ili ispitivanje resorbcije, distribucije, metabolizma i ekskrecije ispitivanog/ispitivanih proizvoda

sa ciljem utvrdjivanja njihove sigurnosti i/ili efikasnosti.

BEZBEDNOST

Klinička ispitivanja su istraživanja na ljudima koja mogu uticati na njihovo zdravlje i bezbednost.

NI JEDNA OSOBA U KLINIČKOM ISPITIVANJU

NE SME BITI IZLOŽENA RIZIKU

BEZBEDNOST

SVI (istraživači, etički komiteti, zdravstvene vlasti) SE MORAJU PRIDRŽAVATI ETIČKIH PRINCIPA

ISTRAŽIVANJA u MEDICINI.

BRIGA ZA DOBROBIT ISPITANIKA MORA BITI VAŽNIJA OD BRIGE ZA INTERES NAUKE I

DRUŠTVA.

Kliničko ispitivanje – na naučnim principima

Klinička ispitivanja se dizajniraju, sprovode, analiziraju na osnovu naučnih principa.

ETIČKA OBAVEZA kliničkog ispitivanja je naučna osnova.

NEETIČNO ISTRAŽIVANJE – nije utemeljeno na naučnim principima.


TREBA SPROVODITI SAMO značajna istraživanja visoke naučne vrednosti uz primenu najkreativnije, najadekvatnije i najmanje invazivne

metode.


NEOPHODNO JE:

Dobra naučna ideja Odgovarajući bolesnik

Obučeni ispitivač Statističar

DOBRA KLINIČKA PRAKSA (engl. Good Clinical Practice – GCP)

GCP - predstavlja internacionalni etički i naučni standard kvaliteta za dizajniranje, sprovodjenje, beleženje i izveštavanje pri ispitivanjima koja se sprovode na ljudima.

DOBRA KLINIČKA PRAKSA (engl. Good Clinical Practice – GCP)

POŠTOVANJE ovih STANDARDA obezbedjuje da su prava, bezbednost i dobrobit ispitanika zaštićeni u skladu sa principima proisteklim iz Helsinške

deklaracije i osigurava verodostojnost podataka kliničkog

ispitivanja.

OSNOVNI PRINCIPI DOBRE KLINIČKE PRAKSE

1. Klinička ispitivanja bi trebalo sprovoditi u skladu sa etičkim principima proisteklim iz Helsinške deklaracije, prema GSP standardima i važećom regulativom.

2. Pre početka ispitivanja, predvidljive rizike i nelagodnosti bi trebalo proceniti u odnosu na očekivanu dobit za ispitanika i društvo. Ispitivanje bi trebalo početi i sprovoditi samo ako očekivana dobit opravdava rizik.

3. Prava, bezbednost i dobrobit ispitanika su najvažniji i trebalo bi da prevagnu nad interesima nauke i društva.

4. Predvidjeno kliničko ispitivanje bi trebalo da bude podržano dostupnim nekliničkim i kliničkim podacima o ispitivanom proizvodu.


5. Kliničko ispitivanje bi trebalo da bude naučno utemeljeno i jasno i detaljno opisano u protokolu.

6. Ispitivanje bi trebalo sprovesti pridržavajući se protokola koji je odobrio nezavisni Etički komitet.

7. Za medicinsko zbrinjavanje i odluke koje se odnose na život i zdravlje ispitanika, odgovara kvalifikovani lekar istraživač.

8. Svaki pojedinac koji učestvuje u sprovodjenju kliničkog ispitivanja treba da poseduje kvalifkacije (školovanje, obuka, iskustvo) za izvodjenje predvidjenog zadatka.


9. Dobrovoljni pristanak infpormisanog pacijenta je obavezan pre uključivanja svakog ispitanika u ispitivanje.

10. Sve informacije o kliničkom ispitivanju trebalo bi zapisivati, voditi i čuvati na način koji omogućava tačno izveštavanje, interpretaciju i verifikaciju.

11. Poverljivist dosijea koji mogu identifikovati ispitanika trebalo bi zaštititi, poštujući pravila privatnosti i poverljivosti u skladu sa važećim propisima.

12. Ispitivane proizvode trebalo bi proizvoditi njima rukovoditi i čuvati ih u skladu sa važećom Dobro proizvodjačkom praksom i koristiti ih u skladu sa odobrenim protokolom.

13. Procedure obezbedjenja kvaliteta svih aspekata kliničkog ispitivanja trebalo bi da budu unapred pripremljenje i sprovodjene.

OSNOVNI CILJ DOBRE KLINIČKE PRAKSE

je da štiteći prava ispitanika, poveća verodostojnost rezultata istraživanja i tako unapredi medicinsku nauku.

NAJVAŽNIJI ČINIOCI DOBRE KLINIČKE PRAKSE

1. Nezavisni Etički komitet

2. Dobrovoljni pristanak informisanog pacijenta

3. Odgovornost istraživača

4. Obaveze sponzora.

DOBROVOLJNI PRISTANAK INFORMISANOG BOLESNIKA

SAGLASNOST PACIJENTA DA UZ PRETHODNO OBAVEŠTENJE UČESTVUJE U KLINIČKOM ISPITIVANJU


PRISTANAK INFORMISANOG BOLESNIKA JE SUŠTINA PRAVA BOLESNIKA DA DOBROVOLJNO UČESTVUJE U SVOM LEČENJU.


KOMUNIKACIJA IZMEDJU KLINIČARA-ISTRAŽIVAČA I PACIJENTA-ISPITANIKA O TERAPIJI KOJA SE ISPITUJE!

KAKAV JE TIP ISPITIVANJA?

KOJI SU RIZICI?

KOJA JE KORIST OD TERAPIJE?


POTPISANA SAGLASNOST INFORMISANOG BOLESNIKA JE

MORALNA OBAVEZA PREMA BOLESNICIMA

KOJI UČESTVUJU U KLINIČKOM ISPITIVANJU.

ETIČNOST ISTRAŽIVAČKOG RADA U MEDICINI.


Pacijent treba da je: obavešten i da svojom voljom prihvati da bude lečen terapijom koja će se odrediti

nasumice.

Proces informisanosti pacijenta je neophodan i veoma važan za III FAZU RANDOMIZOVANIH KLINIČKIH ISPITIVANJA

Dobrovoljni pristanak informisanog pacijenta na učešće u istraživanju

Princip poštovanja ličnosti i autonomije: ispitanici odgovorno i samostalno donose odluke o

njihovom životu i zdravlju.

Pacijent ima: pravo na punu informaciju o kliničkom ispitivanju pravo da samostalno odluči da li učestvuje u njemu ili ne.


POTREBNO JE:

Da je bolesnik detaljno informisan o svim aspektima istraživanja

Da razume obaveštenje

Da bude sposoban da ga racionalno razmotri

Da samostalno donese odluke, svojom voljom, bez prinude i uticaja

Da ima pravo da odbije učešće u istraživanju ili da povuče svoj pristanak u bilo kom trenutku, bez posledica po dalje lečenje i budući odnos sa lekarom.


Dobijanje informisane saglasnosti je proces koji obuhvata:

Informisanje pacijenta o istraživanju Obavezu istraživača da proveri da li je pacijent razumeo

dato obaveštenje Dobrovoljni pristanak informisanog pacijenta koji on

dokumentuje svojim potpisom


OSOBE koje NEMAJU pravo da samostalno odlučuju (maloletnici, mentalno ili fizičko oštećenji) – SAGLASNOST SE TRAŽI OD RODITELJA, STARATELJA ili ZAKONSKOG ZASTUPNIKA.

DOBRA KLINIČKA PRAKSA:OBAVEZE GLAVNOG ISTRAŽIVAČA

ODGOVORNOST GLAVNOG ISTRAŽIVAČA!!!

MORA PROĆI OBUKU

MORA POSEDOVATI ZNANJE I ISKUSTVO U IZVODJENJU KLINIČKIH STUDIJA

MORA POSEDOVATI KVALIFIKACIJE – BIOGRAFIJA

BIRA ČLANOVE TIMA, ODGOVARA ZA NJIHOV RAD

DUŽNOSTI GLAVNOG ISTRAŽIVAČA

Upoznavanje sa protokolom i amandmanima Upoznavanje sa brošurom za istraživače Komunikacija sa Etičkim komitetom Regrutovanje bolesnika Dobijanje saglasnosti za uključenje Komunikacija sa članovima tima Kontrola rada članova tima Postupak sa lekovima Postupak sa dokumentacijom Komunikacija sa sponzorom (monitor) Pisanje periodičnih i zavrđnog izveštaja

DUŽNOSTI GLAVNOG ISTRAŽIVAČA*Upoznavanje sa kliničkim ispitivanjem*

Protokol kliničke studije – dokument u kome su navedeni naučna opravdanost, ciljevi, statistički dizajn, metodologija ispitivanja.

Dobro dizajniran protokol - etičnost kliničke studije

Glavni istraživač: potpisuje da prihvata protokol i daje ga na uvid Etičkom komitetu.

Poštovanje protokola!!!

DUŽNOSTI GLAVNOG ISTRAŽIVAČA *Upoznavanje sa brošurom za istraživače*

Glavni istraživač mora biti upoznat sa BROŠUROMA za istraživača u kojoj su navedeni svi podaci o ispitivanom leku.

Brošura sadrži: hemijske i farmakološke karakteristike ispitivanog leka, rezultate predkliničkih ispitivanja, podatke o efikasnosti, podnošljivosti, doziranju leka

DUŽNOSTI GLAVNOG ISTRAŽIVAČA*Komunikacija sa Etičkim komitetom*

ETIČKI KOMITET: odgovoran je za zaštitu prava i dobrobit bolesnika; ima diskreciono pravo davanja pozitivnog ili negativnog

mišljenja o etičnosti predložene kliničke studije; može i da obustavi ispitivanje ako se uoči da je ugrožen

integritete bolesnika uključenih u studiju.


PRE ZAPOČINJANJA ISPITIVANJA:

glavni istraživač mora da obezbedi sve dokumente neophodne Etičkom komitetu za procenu etičnosti studije.

Etički komitet daje

pozitivno mišljenje ili ne daje saglasnost

za izvodjenje kliničke studije, uz obrazloženje.

ODLUKA DATIRANA SA SASTAVOM ČLANOVA.


KOMUNIKACIJA GLAVNOG ISTRAŽIVAČA I ETIČKOG KOMITETE NASTAVLJA SE TOKOM STUDIJE:

AMANDMANI NA PROTOKOL su izmene u protokolu koje može da donosi sponzor i oni moraju biti prihvaćeni od strane Etičkog komiteta.

PRIJAVLJIVANJE OZBILJNIH NEŽELJENIH EFEKATA:prijavljuju se Sponzoru i Etičkom komitetu! podnosi se izveštaj o tome!

NAKON PLANIRANOG ZAVRŠETKA STUDIJE:Glavni istraživač podnosi Etičkom Komitetu izveštaj o ispitivanju!

DUŽNOSTI GLAVNOG ISTRAŽIVAČA *Komunikacija sa ispitanicima*

Broj ispitanika

Kriterijumi uključivanja bolesnika u studiju

Informacija pacijenta o kliničkom ispitivanju i njegova dobrovoljna saglasnost da se uključi u ispitivanje:- razgovor sa pacijentom.... - tekst koji nosi kući da sa članovima porodice donese odluku;- tekst na maternjem jeziku;- tekst

* informacije o cilju ispitivanja,* saznanje o efikasnosti i podnošljivosti leka, * metodologija ispitivanja, * proces randomizacije, * mogućnost da ni pacijent ni ispitivač ne znaju koji se lek primenjuje

dvostruko slepa studija

DUŽNOSTI GLAVNOG ISTRAŽIVAČA *Saglasnot za uključenje*

DOBROVOLJNI PRISTANAK INFORMISANOG PACIJENTA ZA UKLJUČENJE U ISPITIVANJE

Istraživač i bolesnik datiraju i potpisuju ovaj dokement Ispitivač garantuje protokol Pacijent potvrdjuje da je informisan

UVEK PRE ZAPOČINJANA STUDIJE

DUŽNOSTI GLAVNOG ISTRAŽIVAČA*Komunikacija sa članovima tima*

Glavni istraživač bira članove tima

Članovi tima moraju poznavati pravila DOBRE KLINIČKE PRAKSE

Glavni istraživač mora

Da održava komunikaciju

Da održava sastanke sa članovima tima

Da obaveštava o izmenama protokola

Da obaveštava o neželjenim dogadjajima

DUŽNOSTI GLAVNOG ISTRAŽIVAČA*Postupak sa lekovima*

GLAVNI ISTRAŽIVAČ vrši nadzor nad lekovima odgovoran je za svu dokumentaciju koja se odnosi na ispitivani lek obezbedjuje uslove za skladištenje lekova po zahtevu sponzora odgovara za pravilnu upotrebu ispitivanog leka po protokolu

DUŽNOSTI GLAVNOG ISTRAŽIVAČA*Postupak sa dokumentacijom*

SVI PODACI iz istorije bolesti se upisuju u TEST LISTU TEST LISTA – dokument koji sponzor dostavlja za svakog

pacijenta posebno i u koji se upisuju svi podaci relevantni za kliničko ispitivanje

TAČNOST PODATAKA

Tokom studije – veliki broj DOKUMENATA – dokaz da se istraživač pridržavao pravila DOBRE KLINIČKE PRAKSE

ARHIVIRANJE TIH DOKUMENATA tokom izvodjenja studije i u odredjenom periodu posle završetka studije

Dokumenta se čuvaju na papiru, elektronskoj formi..


DOKUMENTACIJA ISTRAŽIVAČA sadrži DOSIJE ISTRAŽIVAČA: Protokol Informacija za pacijente Dobrovoljni pristanak za učestvovanje u studiji Komunikacija sa Etičkim komitetom Spisak istraživača Dokumentacija vezana za rukovanje ispitivanim lekom Kopije test listi Dosije ispitanika


Dužnosti glavnog istraživača - u vezi dokumentacije:

Obezbedjenje poverljivosti dokumentacije Obezbedjenje odgovarajućeg prostora u mestu istraživanja

zaštićenom od mogućeg uništavanja Brza i laka dostupnost dokumentacije na zahtev sponzora,

Etičkog komiteta, zdravstvenih vlasti

DUŽNOSTI GLAVNOG ISTRAŽIVAČA*Komunikacija sa sponzorom*

Sastanci sa monitorom, osobom koja je od strane sponzora

angažovana da pomogne istraživačima oko izvodjenja studije

Monitor proverava tačnost podataka i prisustvo svih potrebnih dokumenata.

ZAŠTITA ISPITANIKA U KLINIČKOM ISPITIVANJU Uloga Etičkog Komiteta

CILJ MEDICINSKIH ISTRAŽIVANJA NA LJUDIMA je: unapredjenje profilaktičnih, dijagnostičkih i terapijskih pristupa bolje razumevanje etiologije i patogeneze bolesti.


KLINIČKO ISPITIVANJE (engl. Clinical trial, clinical study) podrazumeva ispitivanje medicinskog proizvoda

na pacijentima, pri čemu se očekuje direktna (profilaktična, dijagnostička, terapijska) dobit za osobu koja je uključena u istaživanje.


KLINIČKO ISPITIVANJE, osim naučnih mora da zadovolji i etičke standarde kojima se štite i promovišu prava ispitanika, njihova

bezbednost i dobrobit.


OSNOVNI ETIČKI PINCIPI U KLINIČKOM ISPITIVANJU: 1.princip poštovanja ličnosti i autonomije bolesnika 2.princip činjenja dobro (dobrotvornosti) 3.princip pravednosti (nediskriminacije)

U KLINIČKOM ISPITIVANJU OVI PRINCIPI SU SADRŽANI U: 1. zahtevu za dobrovoljnim pristankom informisanog pacijenta na

učešće u istraživanju 2.obavezi brižljive procene mogućeg rizika u odnosu na očekivanu

dobit za ispitanika 3.zahtevu za pravičnom raspodelom rizika i dobiti od istraživanja

bez diskriminacije po bilo kom osnovu.

Medjunarodni standardi za zaštitu ispitanika u kliničkim ispitivanjima

ETIČKI PRINCIPI KLINIČKIH ISPITIVANJA!

ZALAŽU SE ZA HUMANO TRETIRANJE ISPITANIKA ZA ZAŠTITU NJIHOVIH PRAVA, ZDRAVLJA, DOBROBITI.


Claude Bernard je 1865.g formulisao 5 principa o istraživanju u humanoj medicini:

1. Eksperiment na ljudima dopušten je jedino ako se na drugi način ne mogu pribaviti odgovarajuće informacije

2. Eksperiment mora da se sprovodi po striktnim metodološkim uputstvima

3. Ekspreiment se sprovodi uz saglasnost subjekta

4. Ako eksperiment šteti subjektu mora da se prekine

5. Eksperiment mora da se prekine na zahtev subjekta


Svetsko medicinsko udruženje (World Medical Association, WMA) je na svom zasedanju 1964.g. u Helsinkiju usvojilo etički dokument koji je poznat kao HELSINŠKA DEKLARACIJA.

HELSINŠKA DEKLARACIJA podržava i proširuje Bernarove principe.


Helsinška deklaracija je ključni dokument koji sadrži etičke principe i smernice za sprovodjenje medicinskih istraživanja na ljudima.

Deklaracija je namenjena lekarima i dr učesnicima u medicinskom istraživanju i služi kao vodič za zaštitu ispitanika i etično sprovodjenje istraživanja.


Helsinška deklaracija je proistekla iz Nirnberškog kodeksa Napisana je kao reakcija na nacističku zloupotrebu medicine u Drugom

svetskom ratu i na zločinačke eksperimente koji su u ime medicine vršeni na logorašima u koncentracionim logorima.

PRVA VERZIJA: Helsinki 1964.g REVIZIJE HELSINŠKE DEKLARACIJE Tokio 1975; Venecija 1983; Hong Kong 1989; Somerset Vest 1996; Edinburg 2000;


Helsinška deklaracija

Medjunarodni standard DOBRE KLINIČKE PRAKSE ("Good Clinical Practice") – za ispitivanje medicinskih proizvoda na ljudima

ETIČKI KOMITET

Nezavisno telo koje razmatra etički i naučni aspekt kliničkog ispitivanja koje se predlaže sa CILJEM da se utvrdi da li su fundamnetalni etički principi ispoštovani i da li su prava, dostojanstvo, bezbednost i dobrobit budućih

ispitanika zaštićeni.

ETIČKI KOMITET

Sa istraživanjem se ne sme početi dok Etički komitete ne odobri protokol ispitivanja i samo istraživanje.

Etički komitet je ovlašćen da vrši nadrzor nad kliničkim ispitivanjem

Etički komitet se formira kao institucioanlno, regionalno, nacionalno ili nadnacionalno telo, sastavljeno od zdravstvenih radnika i naučnika, predstavnika društvene zajednice, pravnika.

Etički komitet mora da ispolji nezavisnost od uticaja istraživača, sponzora, ustanova u koji se ispitivanje vrši i dr spoljnih uticaja.

PROCEDURA ETIČKOG KOMITETA

Pri donošenju odluke o etičnosti predloženog kliničkog ispitivanja, Etički komitet razmatra i procenjuje sledeće:

Dizajn istraživanja i eksperimentalne procedure Proces dobijanja pristanka informisanog pacijenta Proces regrutovanja i selekcije ispitanika Zaštitu zdravlja ispitanika Zaštitu privatnosti ispitanika Zaštitu društvene zajednice u kojoj se obavlja

istraživanje

DOKUMENTI koje Etički komitet zahteva: PRE OTPOČINJANJA KLINIČKOG ISTRAŽIVANJA:

Protokol istraživanja, amandmani

Test lista – CRF

Biografija istraživača

Pisana informacija za pacijenta

Obrazac za pristanak informisanog pacijenta

Dokumenti koje popunjava bolesnik (dnevnici, upitnici, skale)

Opis postupaka za uključivanje ispitanika i njihovo regrutovanje

Monografija o medicinskom proizvodu koji se ispituje (brošura za istraživača)

Dokumenti koji se odnose na plaćanje i kompenzaciju ispitanicima

DOKUMENTI koje Etički komitet zahteva:

TOKOM ISPITIVANJA

Obaveštenje o značajnim izmenama ili odstupanjima od eksperimentalnog protokola (amandman na protokol)

Obaveštenje o novim podacima o efikasnosti / podnošljivosti medicinskog proizvoda koji se ispituje, nove verzije brošure za istarživače

Prijava ozbiljnog ili neočekivanog neželjenog dejstva proizvoda koji se ispituje

Obaveštenje o uključivanju novih istraživača.

DOKUMENTI koje Etički komitet zahteva:

NA KRAJU ISPITIVANJA Obaveštenje da je ispitivanje završeno Završni izveštaj o rezultatima kliničkog ispitivanja

ZADACI ETIČKOG KOMITETA - ODLUKA o prihvatanju kliničkog istraživanja -

Istraživač podnosi Etičkom komitetu potrebna dokumenta

Etički komitet analizira predloženo kliničko istraživanje

Etički komitet donosi svoje mišljenje, odluku u pisanoj formi:

Odobrava kliničko ispitivanje Uslovno ga odobrava uz izmene Odbija kliničko ispitivanje Suspenduje ranije odobrenje

ZADACI ETIČKOG KOMITETA- NADZOR kliničkog istraživanja -

Vrši nadzor nad kliničkim ispitivanjem koje je odobrio Podnosi mu se završni izveštaj o rezultatima ispitivanja

Podela nauke po METODIMA ISTRAŽIVANJA

NEEKSPERIMENTALNE NAUKE – metod prikupljanja podataka vezan je za posmatranje i beleženje opažnih pojava.

EKSPERIMENTALNE NAUKE – planirani eksperiment je osnovni način za proveru postavljanja hipoteze.

Podela nauke prema METODI ISTRAŽIVANJA U MEDICINI

EKSPERIMENTALNE KLINIČKE EPIDEMIOLOŠKE

KLINIČKE STUDIJE

ISTRAŽIVAČKE STUDIJE KOJE UKLJUČUJU LJUDE I POKUŠAVAJU DA ODGOVORE NA NEKA NAUČNA

PITANJA I PRONADJU PUT KA PREVENCIJI, DIJAGNOSTICI I TRETMANU BOLESTI

Eksperimentalne kliničke studije

DIZAJN STUDIJE Protokol eksperimenta Izbor ispitanika (veličina uzorka, randomizacija) Procena ishoda


IZBOR ISPITANIKA

Definisanje kriterijuma za izbor, uključivanje bolesnika u studiju (Ulazni kriterijumi):

dijagnoza, težina bolesti, trajanje i tip bolesti, starost, pol bolesnika.

Definisanje kriterijuma za isključivanje bolesnika iz studije (Izlazni kriterijumi):

pojava neželjenog dejstva


IZBOR REPREZENTATIVNOG UZORKA da omogući donošenje zaključaka ispitivanja

BROJ BOLESNIKA U ISPITIVANJU u saradnji sa statističarem: da omogući statističku obradu rezultata i donočenje

zaključaka;


EKSPERIMENATLNA I KONTROLNA GRUPA

RASPOREDJIVANJE PACIJENATA u grupe mora biti nepristrasno.

TO SE POSTIŽE grupisanjem na osnovu tablica slučajnih brojeva ili izvlačenjem imena iz zatvorenih koverata...


RANDOMIZACIJA Pacijenti randomizirano (metodom slučajnog izbora)

mogu da udju u neku od grupa

* Jedna grupa dobija standardni tretman ili placebo (neaktivna supstanca)

* Druga grupa dobija novi lek

RANDOMIZACIJA Pod randomizacijom se podrazumeva slučajno odabiranje i

rasporedjivanje ispitanika u eksperimentalne i kontrolne grupe.

Njen cilj je formiranje studijskih grupa koje su u svakom pogledu, što sličnije po sastavu.

Tako bi i eksprimentalna i kontrolna grupa trebalo da budu istovetne u svim onim obeležjima koja mogu uticati na rezultat, odnosno trebalo bi da u ovim grupama, rizik za pojavu oboljenja, u odsustvu ispitivanog faktora bude isti.

Randomizacija je uspešna u velikim studijskim grupama

RANDOMIZIRANI KONTROLISANI EKSPERIMENT (RKE)

Eksperiment gde se individue (pacijenti) koje učestvuju u studiji i koje su slični na početku, randomizirano (slučajno) rasporedjuju u grupe.

Nad jednom grupom individua se izvodi eksperiment (terapija, dijeta) dok se u drugoj grupi daje placebo ili standardna terapija.

RANDOMIZIRANI KONTROLISANI EKSPERIMENT (RKE)

Pacijenti se prate prospektivno tokom vremena.

Tako se može odrediti UZROK ili EFEKAT

RKE je najjači dokaz kliničke efikasnosti preventivne ili terapijske procedure

RANDOMIZOVANA KONTROLISANA ispitivanja (RKI)

Kontrolisano ispitivanje: poredjenje u odnosu na placebo (negativna kontrola) i/ili lek koji se već koristi (pozitivna kontrola).

Dodeljivanje tretmana ispitanicima je randomizovano.

RANDOMIZOVANA KONTROLISANA ispitivanja (RKI)

Ispitivanje je slepo: dvostruko slepo ako ni pacijent ni lekar koji ga

prati ne znaju koji tretman se primenjuje, a jednostruko slepo ako samo pacijent ne zna u

koji grupu ispitanika je randomizovan.

KLINIČKI EKSPERIMENT / eng. CLINICAL TRIAL

Ispitanici su OBOLELE OSOBE.

Testiranje efikasnosti i bezbednosti postupaka u lečenju oboljenja i prevenciji recidiva i komplikacija.


Primer: Da li veće doze zračenja produžavaju preživljavanje obolelih od

astrocitoma mozga ? Ispitanici: 500 bolesnika sa moždanim tumorima – astrocitom Randomizacija: 2 grupe Intervencija: postoperativna radioterapija – ukupna doza 60Gy Kontrolna grupa: postoperativna radioterapija – ukupna doza 40Gy Ishod: verovatnoća ukupnog preživljavanja

KLINIČKI EKSPERIMENT / eng. CLINICAL TRIAL

Zašto su važni klinički trijali?Oni su veza izmedju bazičnih naučnih podataka i prevencije, dijagnostike i terapije.

Šta može da se tako unapredi? Tretman Prevencija Rana detekcija/skrining Dijagnostika Poboljšanje kvaliteta života

Kliničke studije PRINCIPI:

Etičnost (potreba za novim lekom, bolji od postojećih, ispitan na životinjama, ispitanici zaštićeni, informisani pristanak, odustajanje, placebo ili akltivna kontrola)

Reprezentativnost uzorka (veličina uzorka, efekat leka, merenje efekta leka)

Kontrolisanost ispitivanja

Nepristrastnost (randomizacija, dvostruko slepa metoda, statistička analiza)

Kliničke studije

Ciljevi ispitivanja Metode ispitivanja (otvorene ili slepe) Kriterijumi za uključivanje ili isključivanje ispitanika Način rasporedjivanja u grupe (na pr: randomizacija) Izbor kontrolnog leka (placebo ili aktivna terapija) Kriterijumi za praćenje uspeha terapije Merenje za praćenje podnošljivosti Metode statističke obrade Zaključak

Kliničke studije

Osnovni dizajn: 1 ili više centara ispitivanja Prospektivna ili retrospektivna studija Metode procene efikasnosti leka Dokumentacija

Klinička studija

ISPITANICI: Izbor Kontrolne grupe Kriterijumi za uključivanje i isključivanjeIsključiti: decu, trudnice, veoma teške bolesnike, bolesnike

kod kojih je kontraindikovana lek, stariji, koji se ne pridržavaju uputstva, gde dijagnoza nije sigurna

Karakteristike oboljenja (težina bolesti) Pol, straost, rasa, druge bolesti i/ili lekovi

***Korist od učešća u studiji

Pacijent je pod stalnim nadzorom te ima najbolji standardni tretman

Ako je novi lek bolji pacijent ga prvi besplatno koristi

***Rizici

Novi tretman ne mora da je bolji od tradicionalniog Čak i ako je bolji ne mora da deluje kod svih pacijenata

povoljno Neželjena dejstva su nova i često neočekivana

***Zaštita pacijenata

Pacijent mora da bude upoznat sa celom studijom, koristima, rizicima, kontrolom i da da pismenu saglasnost

FAZE KLINIČKE STUDIJE

PRONALAŽENJE NOVOG LEKA – SLOŽEN PROCES

Pre nego što jedan lek dodje do faze kliničke studije, u predkliičkim studijama se testira oko 1000 potencijalnih supstanci a u proseku je potrebno oko 8 godina i milijardu dolara da bi lek prešao put od ideje do apoteke.

FAZE KLINIČKE STUDIJE

Kliničke studije se izvode u nekoliko faza

Svaka faza je precizno dokumentovana i pod strogim nadzorom nadleznih organa

Studije se sprovode kao tzv. dvostruko slepe studije, što podrazumeva da ni lekar ni pacijent ne znaju da li je pacijent primio:

supstancu koja se testira ili blanko pilulu bez aktivnih materija. Kod teških oboljenja se umesto pilule bez aktivne

supstance koristi najbolji postojeći lek za dato stanje

RAZVOJ LEKA: podela u faze

PRETKLINIČKO ISPITIVANJE

Prva faza leka kod ljudi: KLINIČKO ISPITIVANJE (I – III FAZA)

Prisustvo leka na tržištu: IV FAZA

KLINIČKO ISPITIVANJE LEKOVA

Kliničko ispitivanje novih lekova prolazi kroz ČETIRI FAZE:

I II III IV

FAZE KLINIČKIH STUDIJA: I FAZA

Kako taj agens utiče na organizam? Koja je doza sigurna? Faza I podrazumeva malu studiju na ljudima sa nekoliko subjekata

(do 100) gde se preliminarno utvrdjuje efekat leka na ljudski organizam.

U ovoj fazi najčešće dolazi do pojave neželjenih dejstava, koji nisu primećeni tokom životinjskih testova.

Prva primena na ljudima Zdravi dobrovoljci ili bolesnici U posebnim centrima; studije izvode klinički farmakolozi. Broj ispitanika: 25-50. 3-6 meseci Odredjivanje: podnošljivosti (raspon doze do granica toksičnosti); bezbednosti; farmakokinetike. Otvorene metode

FAZE KLINIČKIH STUDIJA: II FAZA

Da li taj agens uopšte ima delovanje na oboljenje? Faza II kliničke studije obuhvata postepeno povećanje doza i broja

tretiranih pacijenata Ako se ustanovi da je lek efektan, i da su neželjeni efekti blagi kao i

da nisu opasni po život pacijenta prelazi se na fazu III kliničke studije.

Prva primena na bolesnicima (broj ispitanika:50-300) Univerzitetske bolnice; Klinički farmakolozi i kliničari; 6-12 meseci Odredjivanje: efikasnosti (da li lek deluje na bolesnike?); utvrdjivanje efikasnih terapijskih doza; utvrdjivanje bezbednosti primene (prva neželjena dejstva), farmakokinetika. Jednostruko i dvostruko slepe metode: placebo-kontrola i

pozitivna kontrola (standardna terapija)

FAZE KLINIČKIH STUDIJA: III FAZA

Da li je taj novi tretman bolji od standardnog? U ovoj fazi se ustanovljavaju interakcije ispitivane supstance sa drugim

lekovima i hranom, kao i neželjeni efekti koji nisu otkriveni u ranim fazama. Potom se kompletna dokumentacija kliničke studije dostavlja nadležnom

organu, koji ako su svi uslovi ispunjeni, dozvoljava plasman leka na tržište.

Veliki broj bolesnika (stotine, hiljade)-kliničko testiranje! Univerzitetske bolnice; Kliničari; 12-36 meseci Odredjivanje: Efikasnost na populaciju koja nije homogena po sastavu i težini

kliničke slike, primena i kod rizičnih grupa (straiji, deca, insuficijencija jetre i

bubrega), bezbednosti primene (neželjena destva). Dvostruko slepe metode : placebo – kontrola i pozitivna kontrola

(standardna terapija)

FAZE KLINIČKIH STUDIJA: IV FAZA

Lek je registrovan i vrši se postmarketinška analiza. Faza IV predstavlja praćenje dejstva leka koji je formalno pušten u promet

i može da traje i do 10 godina nakon pojavljivanja leka u prodaji Cilj je otkrivanje eventualnih retkih ili dugoročnih efekata na mnogo većoj

populaciji pacijenata i tokom dužeg perioda nego što je to bilo moguće tokom faze I,II,III.

Lekari svih profila

Vrši se: Praćenje efikasnosti i neotkrivenih neželjenih dejstava nakon njegovog puštanja u promet i podaci o potrošnji leka posle registracije

Otvorene metode

Sekundarne kliničke studije

Revije

Meta analize – statistički i analitički metod koji kombinuje i sintetizuje različite medjusobno nezavisne studije i integriše njihove rezultate u zajednički, jedinstveni rezultat.

Vodiči dobre prakse

Ekonomske analize (farmakoekonomije)

Značaj sekundarnih kliničkih studija

OMOGUĆUJU:

Pomoć lekarima pri donošenju odluke o terapijskom postupku: medicina zasnovana na dokazima, evidence based medicine.

Formiranje naučnih i stručnih vodiča dobre prakse za kliničku praksu: klinička praksa zasnovana na dokazima, evidence based practice.

MEDICINA ZASNOVANA NA DOKAZIMAEVIDENCE BASED MEDICINE (EBM).

EBM - Savestan, dobro prosudjeni trenutno najbolji dokaz o donošenju odluke o dijagnostici, nezi i tretmanu individualnog bolesnika.

EBM: zahteva nova znanja od lekara, pristup medicinskim bazama podataka, sposobnost pretraživanja medicinske literature i bazične veštine u tumačenju epidemioloških i statističkih

rezultata.

Literatura:

1. Ristanović Dušan, Dačić Milutin. OSNOVI METODOLOGIJE NAUČNOISTRAŽIVAČKOG RADA U MEDICINI.

2. Vučković-Dekić Ljiljana, Milenković Pavle, Šobić Vera. ETIKA NAUČNOISTRAŽIVAČKOG RADA U BIOMEDICINI.

2. Grujić Vera, Jakovljević Đorđe.PRIMENA STATISTIKE U MEDICINSKIM ISTRAŽIVANJIMA

mnir predavanje 21 i 22 klinicka ispitivanja

Documents