oftalmologia sociale - studiooculistico.net · oftalmologia sociale n.2-2006 33 4 editoriale elogio...

costituita da:

• UIC (Unione Italiana Ciechi)• SOI (Società Oftalmologica Italiana)

OftalmologiaSociale rivista di Sanità Pubblica

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Contributo di sostegno da versare sul c.c.p. 24059008 -intestato all’Agenzia Internazionale per la Prevenzione dellaCecità - Sezione Italiana, Via G. Vico 1 - 00196 Roma

Oftalmologia Sociale – Rivista di Sanità Pubblica

DirettoreAvv. Giuseppe CASTRONOVO

Condirettoreprof. Renato FREZZOTTI

Capo Redattoredott. Filippo CRUCIANI

Comitato di redazioneprof. Luciano CERULLIdott.ssa Cristina MARTINOLIprof. Ugo MENCHINIprof. Giovanni SCORCIA

COMITATO SCIENTIFICO NAZIONALE

• prof. Rosario BRANCATOOspedale San Raffaele - Milano

• prof. Bruno LUMBROSOGià Primario Ospedale Oftalmico - Roma

• prof. Marco NARDIDirettore Clinica Oculistica Università degli Studi di Pisa

• dott. Matteo PIOVELLASegretario Tesoriere SOI

• prof. Mario STIRPEFondazione Bietti

AGENZIA INTERNAZIONALE PER LA PREVENZIONE DELLA CECITÀSEZIONE ITALIANA

Sede operativa:Via G. Vico,1 - 00196 RomaTel.06.36.00.49.29Fax 06.36.08.68.80sito internet: www.iapb.ite-mail: [email protected]

Oftalmologia Sociale N.2-2006 33

4 EDITORIALE ELOGIO DEL TEST DEL “RED REFLEX”DI R. FREZZOTTI

6 NEWS DALL’ITALIA PREVENZIONE E CURA DELLA RETINOPATIA DIABETICA

NEL TERRITORIO DELLA ASL 8 DELLA REGIONE PIEMONTE

DI A. PIATTI, G. AMERIO, C. GIORDA, M. COMOGLIO

RIFLESSIONI IN MERITO ALLA VALUTAZIONE DEL DANNO BIOLOGICO OCULARE

DI F. TUCCI

14 NEWS DALL’OFTALMOLOGIA MONDIALE A BRUXELLES, DUE IMPORTANTI MEETING SULLA DEGENERAZIONE MACULARE CORRELATA ALL’ETÀ

DI M. CORCIO

CLASSIFICAZIONE DELL’IPOVISIONE

DI F. CRUCIANI, M. LO GRASSO, M.C. ESPOSITO, L. MAZZEO

RETINOPATIA DIABETICA: SFIDE ED ORIENTAMENTI FUTURI

DI L. MAZZEO, N. PASQUALE, M.C. ESPOSITO

23 LAVORI SCIENTIFICI LE MOLECOLE DI DIFESA DELLA SUPERFICIE OCULARE

DI N. PESCOSOLIDO, S. CONFLITTI

LA TRASPARENZA CORNEALE: METODICHE DI VALUTAZIONE

DI N. PESCOSOLIDO, S. CONFLITTI

LA PROFILASSI IN CHIRURGIA REFRATTIVA

DI G. CHISARI

CHIRURGIA DELLA CATARATTA E QUALITÀ DELLA VITA: UTILITÀ DEI QUESTIONARI VALUTATIVI

DI R. MORREALE BUBELLA, D. MORREALE BUBELLA

SSSSoooommmmmmmmaaaarrrr iiiioooo

Oftalmologia Sociale rivista di Sanità Pubblica

trimestrale edito a cura dell’Agenzia Internazionale per la Prevenzione della Cecità (I.A.P.B.) - Sezione Italiana

Anno XXIX N. 2 Aprile - Giugno 2006 Reg. Trib. Roma N. 16799

Agenzia Internazionale per la Prevenzione della CecitàSezione italiana

Via G. Vico, 1 - 00196 Roma Tel. 0636004929 Fax 0636086880

Grafica: Francesco VizzaniStampa: Spedalgraf srl Via dello Scalo Tiburtino, 1 00157 Roma

Hanno collaborato a questo numero:

R. Frezzotti; A. Piatti; G. Amerio; C. Giorda;

M. Comoglio; F. Tucci; M. Corcio; F. Cruciani; M. Lo Grasso;

M.C. Esposito; L. Mazzeo; N. Pasquale;

N. Pescosolido; S. Conflitti;

G. Chisari; R. Morreale Bubella; D. Morreale Bubella

In copertina: Massimo Bucci, 1999 acrilico

Oftalmologia Sociale N.2-200644

EDITORIALE

R. Frezzotti

Elogio del test del “red reflex”a Giunta RegionaleToscana ha opportu-namente ritenuto diarricchire il "percor-so nascita" regiona-le, già normato in

precedenza (progetto "Nascere inToscana"), del test del riflesso rossodel fondo oculare per ogni neonato,nei "punti nascita", prima delledimissioni, demandandolo alle ASL.La relativa delibera è la n. 596 del30 maggio 2005 e recita: "Le ASLdella Toscana provvedono affinchéper ogni nato si effettuino esamirivolti alla individuazione della cata-ratta congenita ed in particolare laricerca del riflesso rosso in midriasimediante le tecniche raccomandatedalle Società Scientifiche Nazionalie Internazionali".Per i lettori non oculisti il test, cheha il divino dono della semplicità,consiste nell'inviare un fascio diluce in direzione dell'occhio - megliose si fa in un locale buio - edapprezzare, con l'asse di sguardo ilpiù possibile coassiale al fascio illu-minante, il riflesso della luce, il"riflesso rosso", di ritorno, che èappunto di colore rosso arancio(cioè il colore della retrostante reti-na, se questa è normale). Lo si ese-gue bene con il più semplice deglioftalmoscopi, ma addirittura anche

con una comunissima lampadinatascabile. Ritengo lo possa eseguireil pediatra, cioè una figura medicanon oculista (è la mia opinione per-sonale ma mi viene di domandarmise è stata sentita la SOI). Il riflessorosso lo si riscontra impacciato inqualche modo, o inesistente, se imezzi trasparenti del bulbo ocularenon si presentano, nel caso in variogrado, appunto trasparenti. Potreb-be essere il caso di una vasta cica-trice della cornea, oppure la cavitàinterna del bulbo potrebbe essereoccupata da una emorragia. Masono queste evenienze assai rarenel neonato, mentre la più probabilecausa è la cataratta congenita nellesue molteplici morfologie. E' da cal-colare che la cataratta congenitainteressa uno su 1600-2000 nati.L'iniziativa in realtà nasce dalla rea-listica fondata preoccupazione chetroppe di queste cataratte sfugganoad una diagnosi tempestiva. E'infatti da evitare che la chirurgia cheè indispensabile e risolutiva sia tar-diva con risultati anatomici eccellen-ti ma visivi scarsi per l'instaurarsi diquella che noi chiamiamo ambliopiadi arresto e che i profani chiamano"occhio pigro", condizione che inquesti particolari casi è irreversibile.Questo test, specie nelle mani deipediatri, riesce facilitato dalla sua

esecuzionea pupilla pre-ventivamen-te dilatatacon i comunim i d r i a t i c idiagnostici.Devo direperò che misembra diavere percepito qualche contrarietàall' impiego dei midriatici, a mioparere inspiegabile. Ho percepitosoprattutto che in taluni ambienti dieccellente livello si apprezza l'ado-zione di questo test ma che si scon-trerebbe con una certa renitenza deipediatri a effettuarlo in pratica equesto è molto più importante.Questa mia impressione di qualcheperplessità contrasta con quantoavevo acquisito tempo addietro sul"red reflex". Pediatrics nel 2002(109(3):980-1) riportava infatti un"policy statement" dell'Am Acad ofPediatrics nel quale si raccomanda-va il test in tutti i bimbi, alla nascitao entro il secondo mese, test chegià allora era di legge in sei Statidegli USA. Il test è affidato in primoimpatto al pediatra. Può necessitarein seconda istanza di un oculista diben adeguata esperienza appuntoper questo test che si proponevaallora in quella sede presuntuosa-

Nel corso della sessione della IAPB Italia nell’ambito del IV Congresso Internazionale SOI, tenutosi a Roma dal 17 al 20 maggio,si è affrontato il tema della riabilitazione del bambino ipovedente e cieco in Italia e nel Mondo. Da qualche relatore e dal pubblico è stato sollevato

il problema del test del riflesso rosso alla nascita. Va eseguito a tutti i neonati? E’ sensibile e specifico?

Lo deve eseguire il pediatra?Il prof. Frezzotti con questo editoriale

analizza i vantaggi e i limiti di questo esame

“

”

L


EDITORIALE

mente utile non solo per la catarat-ta, ma anche per screening di pato-logie retiniche, segnatamente il reti-noblastoma.Il retinoblastoma è una sfida e colo-ro che vi si dedicano enfatizzano laenorme importanza della diagnosiprecoce e auspicano a gran vocepossibili strategie di screening. Iltumore ha una incidenza di un casoogni 14.000-34.000 nati e si presen-ta tra la nascita e i 3 anni di età: giài numeri dicono che il test del "redreflex" è inadatto e inadeguato. L'e-same oculistico inoltre è assai impe-gnativo, va eseguito in narcosi insala operatoria, deve essere ripetu-to a intervalli di tempo e richiedemolto adeguata competenza dell'o-culista. Riteniamo che simile percor-so di screening sia oggi da riservarelimitatamente ai bambini a rischioper storia familiare di retinoblasto-ma (ma anche di sarcomi e altro):sotto il profilo della economicitàl’Am. J. Human Genet, già nel 1996dimostrava invero - vale la pena dimenzionarlo in era genomica - cheuna congrua sorveglianza “clinica”di una famiglia a rischio costa quat-tro volte quella con approccio“molecolare”.Per la restante popolazione infantilenon vi è che attendere proposte discreening, ancora inedite oggi, illoro sviluppo, implementazione econvalida. Opinioni queste non solo

personali, ma autorevolmente aval-late da Abramson (Pediatrics2003;112:1248-55) e da Wagner (JPed Ophthalmol & Strabismus2005;42:204).Alla luce di ciò sono da consideraredisinformative, anacronistiche, forseingenue, recenti iniziative di infor-mazione sanitaria a larghissima dif-fusione, disegnate e nate inambiente pediatrico, che tra l'altrofocalizzano ed epicentrano l'impor-tanza della leucocoria, il classico estorico "riflesso del gatto amauroti-co". Non ci è riuscito di convincere iColleghi che una simile posizionepoteva andare bene negli anni ’60-

’70. Il già citato autorevolissimoAbramson afferma al proposito"Saving eyes and vision requiresdisease recognition before leukoco-ria....". Negli ultimi 60 anni infatti siè verificato un immane progresso,in una malattia allora fatale quoadvitam conseguiamo oggi la soprav-vivenza nel 95% dei casi; inoltre, losottolineo come oculista, non cicontentiamo di questo - la sopravvi-venza si poteva conseguire già conla conturbante doppia enucleazione- ma perseguiamo la preservazionedel bulbo e della vista, impossibilein situazioni e immagini di leucoco-ria come quelle pubblicizzate comeesempio, con una ovvietà che è talesembra solo per gli oculisti. Noncredo che la divagazione sul retino-blastoma sia fuori tema: almeno perquel che mi è dato di sapere, e perchiarezza di idee, intendo che ipediatri potrebbero e dovrebberopraticare il "red reflex" ma lasciare ilretinoblastoma e la sua prevenzioneagli oculisti.Importante e doveroso comunque èsottolineare che il test del "redreflex" è senza dubbio utile e oppor-tuno e che la sua generalizzazionecome presidio di routine obbligatorioè assai auspicabile, con la annota-zione che in una applicazione ope-rativa di massa è l'indispensabiletempestivo strumento di detezionedella cataratta congenita e nonaltro.


INTRODUZIONELa retinopatia diabetica è una dellecomplicanze del diabete più diffuse;è direttamente connessa con il com-penso metabolico e l ’ incidenzatende ad aumentare con la duratadella malattia. Attualmente si stimache la prevalenza di tale complican-za oscilli fra il 20-30% della popola-zione diabetica. La percentuale èandata aumentando negli ultimianni, nonostante le grandi conquistein campo terapeutico, soprattuttoper l’importante aumento dell’aspet-tativa di vita del paziente diabetico. Nel territorio dell’ASL 8 della Regio-ne Piemonte non esisteva finoall ’anno 2002 un centro dove ipazienti con retinopatia diabeticapotessero essere seguiti nelle lorocure in modo organico, avendorispetto della continuità terapeuticaed assistenziale. Questi pazienti,dopo la diagnosi di retinopatia effet-tuata in una struttura della nostraASL, dovevano recarsi per prose-guire negli accertamenti (EsameFluorangiografico) e per iniziare leterapie (trattamenti laser) pressoPresidi Ospedalieri, non semprevicini, con difficoltà notevoli perpazienti sovente anziani e senzapossibilità di accompagnamento. Aqueste difficoltà si aggiungevanotempi di attesa elevati per poterusufrure di prestazioni essenzialiper il mantenimento della propriafunzione visiva.

Da queste considerazioni sorse l’e-sigenza di proporre un progetto perlo screening, la diagnosi e la curadella retinopatia diabetica.Vennero individuati due capisaldidel progetto. Il primo era rappresen-tato dalla stretta collaborazione fralo specialista diabetologo e lo spe-cialista oculista. Il secondo dall’inte-grazione fra ospedale e assistenzaterritoriale: infatti collaborano al pro-getto sia medici che infermieriappartenenti ai due piu grandi ospe-dali presenti sul territorio dell’ASL(Ospedale Maggiore di Chieri eOspedale S.Croce di Moncalieri),sia medici che infermieri apparte-nenti all’assistenza specialistica deidistretti sanitari (Distretto Sanitariodi Moncalieri).Il progetto denominato “Prevenzio-ne e cura della retinopatia diabeticanel territorio dell’ASL 8 della regionePiemonte” è stato interamentefinanziato da una fondazione ban-caria operante sul nostro territorio.

OBIETTIVIL’obiettivo principale del progettoera la creazione di un centro inte-grato per la diagnosi e la cura dellaretinopatia diabetica. Per poter adempiere a questa fun-zione ci siamo posti due obiettivipreliminari.Il primo consiste nell’avvio di unprogetto di screening su tutta lapopolazione diabetica seguita dal-

l’unità operativa a valenza diparti-mentale di diabetologia dell’ASL 8.Il numero dei pazienti stimabile nel-l’intera ASL 8 è 9400.Il secondo consiste nella creazionedi una cartella informatica unica, uti-lizzabile sia dal medico diabetologo,sia dal medico oculista per ciascunpaziente che afferisce al Centro.L’obiettivo ultimo è perciò di realiz-zare una co-gestione clinico-tera-peutica del paziente diabetico: inquesto modo infatti l’oculista cono-sce in ogni momento il compensometabolico, la terapia o le eventualistrategie terapeutiche del diabetolo-go e può così, anche in presenza dipazienti con ridotta compliance,organizzare le proprie strategieterapeutiche. Viceversa il diabetolo-go conosce in tempo reale l’evolu-zione di una complicanza temibilecome la retinopatia diabetica.Per il medico oculista è di notevoleimportanza conoscere l’andamentodel compenso metabolico delpaziente. Controllando l’andamentodell’emoglobina glicata è possibileeseguire trattamenti laser, soprattut-to della regione maculare, in modomirato e nei tempi opportuni; questosignifica ad esempio evitare tratta-menti maculari nel periodo dell’earlyworsening.L’introduzione della cartella informa-tica rientra in un processo comples-sivo di telemedicina in cui più medi-ci, anche di diverse specialità, con-

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A. Piatti*, G. Amerio*, C. Giorda**, M. Comoglio* Distretto Sanitario di Moncalieri, Servizio di Oculistica ASL 8

** Unità Operativa Dipartimentale di Malattie Metaboliche e Diabetologia ASL 8

Prevenzione e cura della retinopatia diabetica nel territorio della ASL 8 della Regione Piemonte

Progetto di cogestione diabetologo-oculista del paziente diabetico

L’obiettivo principale del progetto era la creazione di un centro integrato

per la diagnosi e la cura della retinopatia diabetica“

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sultano e compilano la storia clinicadel paziente, pur trovandosi in pre-sidi ospedalieri o in strutture distret-tuali distanti fra loro.

MATERIALI E METODIIl progetto “prevenzione e cura dellaretinopatia diabetica” ha avuto inizioa gennaio 2003 e dura ormai da 3anni.Lo screening della retinopatia vieneeffettuato utilizzando due diversetecniche. La prima è l’esame delfundus oculi eseguito in midriasi daun medico oculista; la seconda è laretinografia a colori, eseguita dainfermieri professionali debitamenteistruiti, con l’ausilio di un retinografoa colori digitale. Le retinografiecomprendono di norma due immagi-

ni per occhio: un polo posteriore eun campo nasale. Le retinografievengono refertate da un medicooculista, seguendo la classificazio-ne proposta da Bandello e al (TabI).Nel caso di retinopatia diabeticanon proliferante lieve viene consi-gliato un nuovo controllo a 9 mesi,in tutti gli altri casi di retinopatia,soprattutto in casi di coinvolgimentomaculare, viene effettuata una visitaoculistica completa entro un mese. Mediante apposito software leimmagini del retinografo vengonoconvertite da formato dicom in for-mato jpeg ed inserite sulla cartellaclinica informatica con il relativoreferto. In questo modo viene creatoun database comprendente tutti i

controlli retinografici eseguiti dalpaziente.Il centro per la diagnosi e la curadella retinopatia diabetica è situatopresso il Distretto Sanitario di Mon-calieri. Il Centro è in rete con gliambulatori di diabetologia di Chierie di Moncalieri. In questo modo èpossibile una completa condivisionedella cartella clinica informatica.Per gli accertamenti oculistici sonoinoltre disponibili due fluorangiogra-fi digitali, mentre è stato richiesto unfinanziamento per l’acquisto di unOCT.Il Centro dispone anche di un foto-coagulatore laser YAG a frequenzaraddoppiata e di un fotocoagulatoreargon laser.

Tab ISintomi e segni Diagnosi presuntiva Azione• Assenza di disturbi visivi assenza di retinopatia rivedere in sede di screening a 12-24 mesi• Nessuna lesione• Assenza di disturbi visivi retinopatia non proliferante lieve o moderata rivedere in sede di screening a 6-12 mesi• Emorragie isolate e/o Microaneurismi e/o essudati duri isolatied a più di un terzo di diametro papillaredal centro della macula• noduli cotonosi non associati ad altri segnidi retinopatia non proliferante grave• assenza o presenza di disturbi visivi retinopatia non proliferante lieve o approfondire entro 6 mesi in ambiente specialistico

moderata con edema macularenon clinicamente significativo

• essudati duri a circinnata o a placca,all’interno delle arcate vascolari temporali• qualsiasi altro reperto che l’osservatore non si senta in grado di interpretare con sicurezza• segni di pregressa fotocoagulazione se il paziente non risulta seguito regolarmente da un oculista• assenza o presenza di disturbi visivi retinopatia non proliferante grave approfondire entro 3 mesi in ambiente specialistico• irregolarità venose (a corona di rosario,formazione di anse, sdoppiamenti) e/o• emorragie multiple e/o• noduli cotonosi multipli e/o• anomalie microvascolari intra-retiniche (IRMA)• riduzione dell’acuità visiva non correggibile edema maculare clinicamente significativo approfondire con urgenza in ambiente specialisticomediante foro stenopeico o maculopatia ischemica• emorragie e/o essudati duri entro un terzo diametro papillare dalla macula• neovasi della papilla ottica e/o della retina retinopatia proliferante approfondire con urgenza in ambiente specialistico• emorragie preretiniche• neovasi di grandi dimensioni retinopatia proliferante ad alto rischio approfondire con urgenza in ambiente specialistico(>1/3 dell’area papillare) o neovasi con emorragie • distacco retina, rubeosi dell’iride oftalmopatia diabetica avanzata approfondire con urgenza in ambiente specialistico


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RISULTATIIl Centro per la Retinopatia diabeti-ca dell’ASL 8 ha iniziato la propriaattività a gennaio 2003. E’ costituitoda 2 medici oculisti e da un infer-miere professionale appartenente alDistretto Sanitario di Moncalieri. Isuoi scopi sono eseguire lo scree-ning, coadiuvando in parte l’attivitàdella struttura a valenza dipartimen-tale di Diabetologia, la diagnosi e laterapia della retinopatia diabetica.Il centro è in grado di procederetempestivamente agli approfondi-menti diagnostici ed alla terapia,

quando necessario, riducendo dra-sticamente i tempi di attesa e quindiottimizzando le possibilità di preve-nire la perdita di funzione visiva.In questi tre anni lo screening dellaretinopatia è stato effettuato in 3093pazienti diabetici, utilizzando in1249 casi (40%) la retinografia acolori eseguita da un infermiere pro-fessionale e in 1844 casi (60%) l’e-same del fundus oculi in midriasicon lente non a contatto di 90 D.Questo secondo gruppo di diabetici(1844 pazienti) è stato inserito in undatabase che ci ha consentito le

valutazioni di epidemiologia descrit-tiva che riporteremo di seguito. Latecnica di screening usata è stataassegnata in modo random. Nelfuturo verrà preferita la retinografiaa colori e l’esame del fundus oculiverrà riservato a pazienti con opa-cità dei mezzi diottrici o che hannodimostrato scarsa collaborazione aduna precedente retinografia.Il primo dato che abbiamo estrapo-lato è la frequenza dei vari tipi didiabete fra i pazienti appartenenti alcampione selezionato. I risultativengono esposti in Tab II.

Tab IITipo Diabete Numero Pazienti Percentuale %DM Tipo I 61 3,3DM tipo II insulino-trattato 411 22,3DM tipo II 833 45,2DM in Terapia Dietetica 539 29,2TOTALE 1844 100

Tab IIITipo Diabete Numero Pazienti con retinopatia Totale Pazienti Percentuale %DM tipo I 21 61 34,42DM tipo II insulino-trattato 188 411 45,74DM tipo II 139 833 16,68DM in Terapia Dietetica 2 539 1,66TOTALE 350 1844 100

Successivamente è stata calcolatala prevalenza di retinopatia diabeti-ca nei vari sottogruppi (tab III). Laprevalenza è stata calcolata nei varisottogruppi, sia per specificaremeglio la distribuzione di questacomplicanza, sia per ridurre il pesodel sottogruppo “diabetici in solaterapia dietetica”, che tenderebbe aridurre significativamente la fre-quenza della retinopatia, se consi-deriamo l’intero campione in esame.Il gruppo con maggior frequenza diretinopatia risulta essere quello deidiabetici di tipo II insulino-trattati; inquesto gruppo la complicanza ocu-lare è facilitata dall'inizio soventesubdolo e misconosciuto anche perparecchi anni della malattia diabeti-ca.Proprio per questo motivo lo scree-ning in questi pazienti dovrebbe ini-

ziare immediatamente, non appenasi pone la diagnosi.Invece l’estremamente bassa pre-valenza di retinopatia nei pazientidiabetici in sola terapia dietetica ciha spinto ad escludere questogenere di paziente dallo screeningnel prossimo triennio, in quanto solo2 pazienti su 539 sono risultati por-tatori di retinopatia.Considerando i risultati della nostraattività si può ipotizzare che il rap-porto costi / benefici dello screeningannuale della retinopatia in pazientidiabetici ben compensati con la solaterapia dietetica non sia indispensa-bile; resta però raccomandato l’esa-me del fundus oculi almeno alla dia-gnosi del diabete.In conclusione noi consigliamo l’e-secuzione dello screening, sia tra-mite retinografia, sia tramite l’esame

del fundus oculi in midriasi, almenouna volta all’anno nei pazienti dia-betici in terapia farmacologica. Rite-niamo invece non indispensabileeseguire lo screening in pazientiche utilizzano la sola terapia dieteti-ca.Siamo peraltro convinti che loscreening dovrà essere sempre piu’di pertinenza del diabetologo, utiliz-zando la metodica della retinografiaa colori. La fotografia permette diottenere immagini in genere di qua-lità e garantisce una documentazio-ne obiettiva archiviabile. Con lenuove apparecchiature digitali, inmolti casi è possibile eseguire lafotografia senza midriasi. I costi diinvestimento possono essere relati-vamente alti, ma è possibile delega-re personale infermieristico alla suaesecuzione routinaria, riservando


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l’interpretazione delle immagini aglispecialisti.La frequenza della retinopatia dia-betica mostra una significativa cor-

relazione con l’età del paziente,questo soprattutto perché aumentala durata della malattia. (Tab IV).Con l’aumentare dell’aspettativa di

vita del paziente diabetico, dobbia-mo perciò aspettarci uno sposta-mento verso l’età più avanzata delpicco di frequenza della retinopatia.

Tab IVFREQUENZA DELLA RETINOPATIA IN RAPPORTO ALL’ETA’ DEL PAZIENTE E AL TIPO DI DIABETE

ETA’ DM tipo II insulino-trattato DM tipo IIPazienti Pazienti con RD / Totale pazienti/percentuale Pazienti con RD/ Totale pazienti/ Percentuale

< 20 anni 0 0 0 0 0 020-40 anni 0 0 0 3 14 21%40-60 anni 40 89 45% 44 276 16%> 60 anni 152 323 47% 91 589 15,5%

ETA’ DM tipo IPazienti Pazienti con RD / Totale pazienti/percentuale

< 20 anni 0 3 020-40 anni 11 42 26 %40-60 anni 9 15 60%> 60 anni 1 1 100%

La retinopatia diabetica è causa diipovisione anche grave, infatti rap-presenta nei paesi industrializzati laprincipale causa di cecità legale(residuo visivo non superiore ad1/20 con miglior correzione nell’oc-chio migliore) tra i soggetti in etàlavorativa. Le principali cause diipovisione sono la maculopatia e laretinopatia diabetica proliferante.La maculopatia diabetica può pre-sentarsi con un edema maculare cli-nicamente significativo o con unedema maculare non clinicamentesignificativo.La differenza fra le due forme sta

nella ridotta acuità visiva del primotipo, accompagnata da alcunecaratteristiche anatomo-morfologi-che peculiari:• ispessimento della retina entro500 micron dal centro della macula.• Essudati duri localizzati entro 500micron dal centro della macula,associati ad ispessimento retinico.• Aree di ispessimento retinicoampie almeno un diametro papillarea distanza pari o inferiore ad un dia-metro papillare dal centro dellamacula.I pazienti con edema maculare clini-camente significativo risultano piu’

numerosi fra i diabetici di tipo IIinsulino-trattati. In particolare l’insor-genza di edema maculare mostrauna forte correlazione con l’età delpaziente, risultando molto frequentedopo i 50 anni di età; infatti su 69pazienti con maculopatia solo 2hanno meno di 50 anni: un pazientedi 31 anni con diabete insulinodi-pendente con durata di malattia di21 anni, ed una donna di 49 annicon diabete di tipo II con durata di 3anni di malattia.I diabetici di tipo II in terapia dieteti-ca non presentano mai una compro-missione maculare. (Tab V)

Tab VPAZIENTI con Edema maculare clinicamente significativoTipo Diabete Numero Pazienti Totale pazienti Percentuale % Età media pazienti Durata media diabete

con maculopatia con maculopatia in pazienti con maculopatiaDM tipo I 1 61 1,6 % 31 21DM tipo II insulino-trattato 35 411 8,5 % 68,6 15,8DM tipo II 33 833 3,96 % 62 6,5DM in Terapia Dietetica 0 539 0 0 0TOTALE 69 1844 3,7 %


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La retinopatia diabetica prolife-rante è l’altra importante causadi ipovisione.Nel nostro campione colpiscesolo 11 pazienti dei 350 aventiretinopatia (3,1%) e solo 2 casihanno dovuto ricorrere avitrectomia. Si tratta comun-que sempre di pazienti in tera-pia insulinica con una duratamedia di malattia di 29 anni.Questo dato, significativamen-te migliore rispetto alla fre-quenza nota di RDP in altrecasistiche, potrebbe essere ilrisultato, già in tempi brevidella congestione diabetologo-oculista del paziente diabeticoall’interno di un Centro per laretinopatia diabetica.

CONCLUSIONILa creazione di un Centro perla retinopatia diabetica, comesuggerito da recenti l ineeguida (1) operante sul territoriodell’ASL n 8 della RegionePiemonte ha consentito dieseguire un efficace screeningdella retinopatia su una popo-lazione diabetica cospicua(9400 pazienti), di procederetempestivamente agli appro-fondimenti diagnostici ed allaterapia, quando necessario,riducendo i tempi di attesa, lamobilità passiva per la nostraazienda e migliorando le pos-sibilità di prevenire la perditadella funzione visiva. Le frequenze molto contenutedi retinopatia proliferante e divitrectomie possono già farsupporre un effetto preventivodi tale modello organizzativo,anche se sono necessarieverifiche sui futuri dati prospet-tici.Il Centro, avvalendosi di ope-ratori appartenenti sia allestrutture ospedaliere, comealle strutture distrettuali, realiz-za una concreta integrazionefra Ospedale e Territorio.Uno degli strumenti per attuarequesta sinergia è la cartellainformatica che consente unaco-gestione clinico-terapeutica


del paziente diabetico: in que-sto modo l’oculista conosce inogni momento il compensometabolico, la terapia, gl iaccertamenti eseguiti dal dia-betologo e può così, anche inpresenza di pazienti con ridot-ta compliance, organizzare leproprie strategie terapeutiche.Viceversa il diabetologo cono-sce in tempo reale l’evoluzionedi una complicanza temibilecome la retinopatia diabetica.Infine, proponiamo di non ese-guire lo screening annualedella retinopatia diabetica neidiabetici di tipo II in compensocon la sola terapia dietetica,raccomandando però l’esamedel fundus oculi alla diagnosidel diabete. Questa raccoman-dazione trova ragione dall’e-stremamente bassa prevalen-za di retinopatia (1,66%) inquesto gruppo di pazienti ren-dendo sfavorevole il rapportocosto/ benefici. Questi pazientiverranno però riammessi nelprogramma di screening nelmomento in cui necessiteran-no di una terapia ipoglicemiz-zante.

BIBLIOGRAFIA1. Linee-Guida per lo scree-ning, la diagnostica e il tratta-mento della Retinopatia diabe-tica in Italia.L’Oculista Italiano n. 136, 41-56 lug-set 20032. Early Treatment of DiabeticRetinopathy Study ResearchGroup. Early photocoagulationfor diabetic retinopathyETDRS report n.9 Ophthalmo-logy 98, 766-785, 1991.3. The Diabetic RetinopathyResearch Group. Photocoagu-lation treatment of proliferativediabetic retinopathy.Ophthalmology 85, 82-106,19784. Porta M et Al. :Diabetic retinopathy as acause of blindnessin the pro-vince of Turin, North-WestItaly, in 1967-1991. DiabeticMedicine 12, 355-361, 1995

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sempre sco-modo remare onuotare controcorrente, ma avolte è neces-sario, coeren-t e m e n t e

dichiarando le motivazioni che por-tano a scegliere questa scomodafatica.Una premessa:Al tempo in cui l’Emerito ProfessorMarino Bargagna, cui mi hannolegato vincoli di profonda stima, siacome medico-legale che comeuomo, io presiedevo la Società Ita-liana di Oftalmologia Legale e mi fuda Lui rivolto l’invito a collaborarealla stesura della “Guida orientativaper la valutazione del danno biolo-gico permanente”, cosa che fecicon entusiasmo coinvolgendo inostri Consiglieri ed i colleghi italia-ni considerati part icolarmenteesperti nei molteplici capitoli cheriguardavano i deficit funzionalioculari.Il lungo lavoro fu consegnato e diquesto è poi risultata presa in con-siderazione la maggior parte deisuggerimenti. Ma la “Guida orienta-tiva”, che oggi i giudici sempre piùsuggeriscono esplicitamente aiCTU come riferimento a cui rivol-gersi nella valutazione dei dannibiologici ha adottato, in relazione alvisus, un sistema cosiddetto logarit-mico nella progressione delle per-centuali di invalidità. I nostri sugge-rimenti sono stati evidentemente

superati da una logica generale cheha teso a privilegiare i danni piùgravi ridimensionando, talora trop-po marcatamente, i danni più lievi.Tali orientamenti sono stati accettatidall’allora Consiglio Direttivo dellaSocietà Italiana di Medicina Legaleche decise di patrocinare ed appro-vare la Guida così come fu redattanella sua stesura finale.Una linea teoricamente accettabile,ma non condivisibile totalmente.Vero è che la danza delle tabelle ècontinuata anche dopo l’approva-zione ed il sostegno della Societàufficiale di Medicina Legale. Vero èanche il fatto che le tabelle sono erimangono orientative anche per-ché ogni caso ha una storia pro-pria, ma è un fatto che il Manuale diBargagna e colleghi è oggi soste-nuto sia dalle Assicurazioni (cherisparmiano un bel mucchio didanaro) che dalla Magistratura (cheritiene di operare al coperto dellascienza medica che si occupa del-l’argomento).Certo è che una guida orientativaandava proposta stante il caosinstauratosi tra le diverse Magistra-ture (anche se tabellare un dannoalla validità psicofisica è semprestato considerato una forzatura aiconcetti medico-legali) ed è certoche la Società Italiana di MedicinaLegale ha agito nel suo pieno dirittodi proporre un metodo che però,almeno dal punto di vista oculare,lascia per certi versi un po’ perples-si.

Ma veniamo al sodo.Avevamo raccomandato che sitenesse conto nelle valutazioni nonsolo del dato “visus” (che poi erariferito al visus centrale per lonta-no), rilievo che non riassumevatutto i l danno, ma, occorrevaapprofondire l’indagine funzionaleanche sul visus per vicino, sulCampo Visivo, sulla visione binocu-lare, sulla sensibilità al contrasto,facendo esplicito riferimento alla“qualità della visione”; oltre, ovvia-mente, agli altri parametri di dannoche sono stati presi in considera-zione (diplopia, ptosi ecc.). Ma è latabella fondamentale, quella chetiene conto del dato principale (ilvisus) che non ci convince.Facciamo alcuni esempi:ferma restando la valutazione al25% della cecità totale monoculare,la riduzione in un solo occhio di unafunzionalità che passi dai 10/10(cioè dalla piena funzionalità) ai5/10 (cioè alla riduzione del 50%della sua efficienza) è valutata conun 3%.Secondo un calcolo banale: se lacecità è meritevole di un indennizzodel 25% la sua metà dovrebbe atte-starsi sul 12,5%.Le vecchie tabelle INAIL indenniz-zavano questo danno con il 14%(ora, col nuovo orientamento ridottoal 7%), 7% mantenuto attualmen-te, anche per la responsabilità civiledal “Decreto 3 luglio 2003 – Tabelledelle menomazioni lievi). Le tabellegenerali per la responsabilità civile,

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F. TucciPresidente Onorario della Società Italiana di Oftalmologia Legale

Riflessioni in merito alla valutazionedel danno biologico oculare

I nostri suggerimenti sono stati evidentemente superati da una logica generale che ha teso a privilegiare i danni più gravi ridimensionando, talora troppo marcatamente, i danni più lievi

“”

E’


prima che entrasse in vigore lalegge sul le menomazioni l ievi,indennizzavano la perdita di 5/10con il 10%, dato confermato ancoradal Luvoni e c. nella edizione deltesto dato alle stampe nel 2002,

ben sei anni dopo l’edizione e l’ap-provazione della “Guida”.Una semplice scorsa alla tabellaconfermerà l’orientamento franca-mente punitivo verso i danni minori.Forse il legislatore ha sentito il

dovere di correggere l’orientamentodella “Guida” con una norma chenon lascia adito a dubbi. Sempre seguendo i l Decreto 3luglio 2003, esaminiamo comparati-vamente la valutazione del danno:

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Visus residuo monoculare Decreto 2003 Guida Bargagna

9/10 1% 0%

8/10 1% 1%

7/10 3% 1%

6/10 5% 2%

5/10 7% 3%

E’ quindi fondamentale sollecitare icolleghi incaricati di redigere unaConsulenza d’ufficio a fare riferi-mento a questa normativa per lelesioni minori, ma, nelle vertenze diresponsabilità civile, di sentirsiassolutamente svincolati per lealtre stime da una eventuale solle-citazione del Giudice a riferirsi alletabelle diffuse dalla sopra citata“Guida orientativa per la valutazio-ne del danno biologico” che orien-tativa nasce ed orientativa deverimanere, anche dopo l’approvazio-ne della S.I.M.L.A. “Società Italianadi Medicina Legale e delle Assicu-

razioni”.Il ridimensionamento delle piccoleinvalidità porta con sé la necessitàdi meglio armonizzare le altre cifreespresse dalla tabella, cosa che inpratica significa rifare ex novo latabella medesima.C’è poi la pratica abolizione delplus valore determinato dal lanecessità di utilizzare un presidioottico per raggiungere il visus diriferimento.Ora, è una banalità ribadire chealtro è vedere 5/10 senza alcunaiuto, altro è vederli con una corre-zione miopica di “-10”, sia per la

qualità della visione sia per la ridu-zione del CV che l’occhiale portacon sé.Era in uso valutare tale ulterioredanno con una percentuale cheoscillava tra il 2 ed il 10%, ricono-scendo la peggiore qualità dellavisione che incideva sul soggetto aseconda dell’entità diottrica dellacorrezione e della possibile combi-nazione delle ametropie. Il CTU eraarbitro di interpretare così quel datoqualitativo in realtà trascurato dalla“Guida”, essendo realmente il fidu-ciario del Giudice nell’esprimere unparere.

al 14 al 17 maggio2006, si sono svoltia Bruxelles, pressoil ManagementCentre Europe, dueimportanti meeting

sulla degenerazione maculare correla-ta all'età, organizzati dall'AMD AllianceInternational: l'AMD Action Summit edil Consiglio Mondiale dell’AMD AllianceInt.. Al primo, hanno partecipato i rap-presentanti delle diverse Associazioniche promuovono iniziative di sensibi-lizzazione sulla degenerazione macu-lare, provenienti da vari Paesi: Austra-lia, Austria, Brasile, Canada, Francia,Germania, Hong Kong, Israele, Italia,Nuova Zelanda, Olanda, Singapore,Stati Uniti, Sud Africa, Svizzera. La degenerazione maculare, nella suaforma più dannosa (ovvero quellaumida, detta essudativa), si caratteriz-za per la formazione di neovasi sullaparte centrale della retina (la macula,appunto), causando la perdita pro-gressiva della visione centrale. Il trat-tamento terapeutico oggi maggior-mente utilizzato, è costituito dalla intro-duzione in circolo di una particolaresostanza che, attivata con raggiolaser, va a chiudere i neovasi: tale trat-tamento è comunemente conosciutocon il termine "fotodinamica". I risultatinon sono sempre immediati e soddi-sfacenti ed è necessario ripetere piùvolte il trattamento. Ottenuta la stabi-lizzazione del residuo visivo, il pazien-te dovrebbe essere riabilitato allo svol-gimento delle sue normali attività,mediante rieducazione del residuovisivo periferico: ma il paziente è spes-so impaziente ed abbandona il tratta-mento terapeutico al primo insucces-so. La degenerazione maculare correlataall'età è una patologia in forte crescitanei Paesi con un alto tasso di benes-sere e colpisce persone di età superio-re ai sessant'anni: una su quattro negli

ultraottantenni. I fattori di rischio, modi-ficabili, causa di maculopatie, sono ilfumo, una alimentazione ricca di gras-si animali e l'obesità: bando ai pastifast food tipo McDonald’s, quindi, ereintroduzione abbondante di verdure,frutta, pesce e olii vegetali. Da una indagine dell’AMD AllianceInt., è emerso che ancora troppobassa è la percentuale di cittadiniinformati sulla degenerazione macula-re e che gli stessi maculopatici hannouna insufficiente consapevolezza dellapatologia che porta alla perdita dellavisione centrale; di qui, la necessità diindividuare iniziative forti di sensibiliz-zazione pubblica su tale patologia. Irappresentanti delle diverse Associa-zioni hanno riferito sulle iniziativeattuate nei rispettivi Paesi e dal con-fronto è emerso che in Italia molto sista facendo per la prevenzione dellepatologie oculari e per la riabilitazionevisiva degli ipovedenti, grazie allaLegge 28 agosto 1997, n. 284, ed allemolte attività della Sezione Italianadell'Agenzia Internazionale per la Pre-venzione della Cecità. Particolarmenteapprezzate, le iniziative di prevenzioneprimaria mediante la diffusione di opu-scoli informativi sulle diverse patologiee l'attivazione di una linea verde (80006 85 06), nonchè di prevenzione

secondaria mediante l'utilizzo delleunità mobili oftalmiche. Relativamente agli aspetti riabilitativi, èstata ribadita l'importanza di riabilitareglobalmente (ovvero, anche da unpunto di vista psicologico e sociale) ilsoggetto con degenerazione macula-re, sovente anziano e, quindi, piùesposto alla depressione ed alla emar-ginazione.Il secondo importante meeting diBruxelles, si è svolto nei giorni 16 e 17maggio con il Consiglio Mondiale del-l’AMD Alliance Int., del quale fa parteanche l'Avv. Giuseppe Castronovo,quale Presidente della Sezione Italia-na dell’Agenzia Internazionale per laPrevenzione della Cecità. Ogni Rap-presentante ha relazionato sulle atti-vità svolte nel proprio Paese; apprez-zamenti e consensi ha riscosso laRelazione svolta dall'Italia in meritoalle iniziative di prevenzione primaria esecondaria attuate nel 2005 nei con-fronti dei soggetti anziani frequentanti icentri sociali di Roma. Più di tremila glianziani visitati mediante l'utilizzo dell'u-nità mobile oftalmica, che si è recatacon due oculisti in 44 centri: diverse lepatologie riscontrate e non pochi casidi degenerazione maculare ormaiavanzata sono stati indirizzati allestrutture sanitarie pubbliche e sottopo-sti ad approfonditi accertamenti dia-gnostici e alle terapie del caso. Taleiniziativa verrà estesa ad altre 20 cittànel corso del 2006-2007 e sarannosottoposti a visita oculistica 10.000anziani. Il concreto impegno profuso dallaSezione Italiana dell’Agenzia (costitui-ta nel 1977 per volontà dell'Unione Ita-liana dei Ciechi e della Società Oftal-mologica Italiana) ha avuto un pubbli-co riconoscimento con la elezioneunanime dell'Avv. Castronovo a Presi-dente del Consiglio Regionale Europa-Africa-Medio Oriente dell'AMD AllianceInternational.


NEWS DALL’OFTALMOLOGIA MONDIALE

M. CorcioComponente Direzione Nazionale IAPB Italia

A Bruxelles, due importanti meeting sullaDegenerazione Maculare correlata all’età

D



F. Cruciani, M. Lo Grasso, M.C. Esposito, L. MazzeoUniversità degli Studi di Roma “La Sapienza” Dipartimento di Scienze Oftalmologiche – Direttore Prof. C. Balacco Gabrieli

Classificazione dell’ipovisioneInternational Symposium on Low Vision Rehabilitation and Visual Ability - Roma 10-12 marzo 2005

IntroduzioneIl problema della classificazionedella menomazione della funzionevisiva è un problema antico, che,dall’analisi della letteratura oftalmi-ca, presenta innumerevoli propostee soluzioni. Purtroppo, ieri comeoggi questa molteplicità ha determi-nato una notevole confusione nonsolo sul piano medico legale, maanche nella pratica clinica e nellaconduzione della ricerca specie epi-demiologica.Allo stato attuale non esiste ancorauna uniformità di classificazione alivello internazionale e all’interno diuno stesso Paese non è difficile tro-vare differenti soluzioni di volta involta adottate. In Italia, per esem-pio, accanto alla giungla delle meto-dologie cliniche, si sono accumulatileggi e decreti che fanno riferimentodi volta in volta a parametri diversideterminando una situazione caoti-ca nella quale non è facile districar-si.Storicamente il problema della clas-sificazione dell’ handicap visivosorge nella seconda metà dell’Otto-cento, quando la refrazione si affer-ma sempre più come “atto medico”.In particolare sono determinanti glistudi sulla quantificazione dell’acu-tezza visiva e l’introduzione degliottotipi e delle tavole ottometrichenella pratica oftalmologica.Ma intervengono anche esigenze dinatura epidemiologica. In quelperiodo iniziano, infatti, le ricerchesulla prevalenza e sull’incidenzadella cecità. Ricordiamo a tal propo-sito i censimenti condotti da Zehen-der nel 1867 nei Granducati di

Mecklemburg e di Carreras-Aragopochi anni prima. Si impone il pro-blema della definizione di cecità,senza la quale la ricerca ha scarsovalore. Lo stesso Zehender segnalail rischio della scarsa attendibilitàdei valori ottenuti. Infatti, in seguitoad una verifica, trova che molti cie-chi non sono stati inclusi e moltisoggetti normali sono stati classifi-cati come non vedenti. La definizio-ne di cecità è approssimativa e imetodi sono molto grossolani.Schmidt-Rimpler (1882) e Magnus(1883) ritengono cieco un individuoche al più conta le dita alla distanzadi circa 30 centimetri. Più tardi Fuchs considera comelimite di cecità la conta delle dita adun metro di distanza. Ma egli faosservare come sia importanteadottare come parametro, oltre allamancanza della sensazione obietti-va della luce, anche la riduzionedella capacità lavorativa, quindi l’in-capacità del cieco a provvedere alproprio sostentamento rimanendocosì a carico altrui. Ma non solo lui;anche altri concordano sul rischio dicadere in standardizzazioni che nontengono conto di variabili importanticome l’età, l’attività lavorativa, ilgrado di istruzione, i vari tipi di pato-logie, basandosi su dei dati chederivano da campioni di popolazio-ne generale dove la cecità è sotto-stimata.Il concetto di “visione” è semprestato spiegato con termini comples-si, ricchi tanto in significato quantoin ambiguità.Ciò è dovuto a differenti interpreta-zioni filosofiche ed epistemologiche

e alla complessa fisiologia dellavisione.Oggi si parla sempre più di “qualità”della visione. All’oftalmologia non èchiesto soltanto una funzione visivaquantitativamente sufficiente, maanche qualitativamente confortevo-le.Nel mondo contemporaneo la vita èpiù lunga: l’età media della popola-zione sta progressivamente aumen-tando. Ci si chiede da più parti sequesto corrisponda realmente ad unmiglioramento della qualità dellavita o sia a discapito di essa.La qualità della vita, intesa comeefficienza dell’individuo, approvazio-ne e uguaglianza agli altri in undeterminato contesto sociale, rac-chiude in sé in posizione primaria laqualità della visione.Non può esserci una buona qualitàdi vita se non c’è una perfetta fun-zione visiva.La definizione di “qualità della visio-ne” non è semplice.Certamente la visione è uno stato dibenessere soggettivo determinatodall’assenza di disabilità visive. Mala qualità della visione non puòessere misurata in termini oggettiviperché la sensazione e la valutazio-ne soggettiva pongono dei limiti.Incidono numerose componenti, inspecial modo la componente sog-gettiva, cioè le sensazioni che per-cepisce il soggetto; ma non va tra-scurato neanche l’aspetto psicologi-co.In Ital ia sono circa 1 mil ione emezzo attualmente i soggetti condisabilità visive. Si stima inoltre cheil problema coinvolga circa 5 milioni

Allo stato attuale non esiste ancora una uniformità di classificazione a livello internazionale e all’interno di uno stesso Paese

non è difficile trovare differenti soluzioni“

”


di concittadini e gli anziani ne rap-presentino la maggior parte.Il concetto di “ipovisione” è estrema-mente vasto e difficile da definire.La parola “ipovedente” è entrata dapoco nel vocabolario italiano e la sirinviene per la prima volta in untesto legislativo del 1984 (DecretoMinisteriale sulle forniture di Protesida parte del Sistema SanitarioNazionale).La sua corretta definizione è impor-tante ai fini :• riabilitativi,• ma anche e soprattutto degliaspetti assicurativi e medico-legali.

Per definire meglio “l’ipovisione”non bisogna dimenticare che l’inte-grità e la funzionalità della vistadevono includere gli aspetti sia qua-litativi che quantitativi.L’integrità anatomo-funzionale dellavista deve essere valutata tramite lacapacità visiva, riuscendo a condur-re una vita normale ed attiva, masoprattutto tramite la funzione visi-va, quantificata attraverso test fisicie psicologici.Le funzioni visive comprendono:• acuità visiva o visione centrale;• sensibilità al contrasto;• campo visivo o visione periferica;• sensibilità cromatica;• sensibilità luminosa;• visione binoculare.Le funzioni visive dipendono da fat-tori ottici, neurofisiologici e psicolo-gici.

Molti aspetti di questi fattori nonpossono essere ben definiti, la loroanalisi e quantificazione infatti, èmisurata attraverso test oggettivi esoggettivi che non sempre rispetta-no criteri ben precisi.La perdita della funzione visivaporta all’incapacità di compiere unadeterminata professione o qualsiasitipo di professione, all’incapacità diavere una vita normale e a dipende-re dagli altri parzialmente o total-mente. Recentemente è stato intro-dotto il concetto di “abilità visiva”.Un soggetto con buona abilità visivadeve infatti riuscire a:• ripetere quotidianamente alcuneattività,• prendersi cura di sé, • fare le abituali faccende domesti-che, • comunicare,• portare avanti i propri hobbies epassatempi, • avere speranze per il futuro.L’Organizzazione Mondiale dellaSanità ha in passato proposto delledefinizioni e delle classificazioni inbase alla riduzione della funzionevisiva.Nel 1980 fu varato il primo docu-mento: “International Classificationof Impairments, Disabilities andHandicaps”, nel quale alcuni terminifurono espressamente definiti.• La menomazione (impairment) èla perdita o anomalia di una struttu-ra anatomica o della sua funzione. • La disabilità (disability) è la limita-

zione o perdita della capacità dicompiere un lavoro in maniera nor-male. • L’handicap è lo svantaggio socialedovuto ad un danno o ad una disa-bilità.Un’anomalia della visione sia anato-mica che funzionale può essereesplorata mediante test clinici equindi valutata.La totale o parziale limitazione dellavista impedisce al soggetto, con iltrascorrere del tempo, di compierequalunque attività, inoltre, la condi-zione svantaggiosa che deriva daun danno o da una disabilità limitauna persona a compiere un ruoloconsiderato normale rispetto la pro-pria età, sesso, fattori culturali esociali.In tal modo l’OMS si è molto impe-gnata proponendo un nuovo docu-mento intitolato “International Clas-sification of Functioning, Disabilityand Health” (ICF) nel quale il termi-ne disabilità è sostituito con “attività”ed handicap con “partecipazione”.Questo nuovo modo, più positivo, dipensare colloca gli individui al cen-tro del problema senza attribuirgliquell’accezione negativa datagliprecedentemente.Il cambiamento della terminologia oil modo di discutere in manieramaggiormente positiva (di strutture,attività e partecipazione al posto diimpedimenti, disabilità o handicap)è un importante passo avanti. L’a-zione rivolta verso l’individuo puòessere più o meno modificata inbase al soggetto e all’influenza delmondo esterno su di esso.Purtroppo le esigenze di classifica-zione, soprattutto a scopo medico-legale, impongono di porre dei limiti,dei “paletti” in modo netto.Ne deriva che, in molti casi, i lpaziente ipovedente non evidenziaad una tradizionale visita oculisticail grado di patologia che sarebbenecessario per essere definito“cieco-legale”, mentre ad una piùapprofondita analisi delle capacitàfunzionali, le sue condizioni risulta-no spesso equiparabili a quellerichieste dalla legge per accederead interventi riabilitativi.L’innalzamento degli standard tera-



peutici e chirurgici può altresì per-mettere di portare il paziente dallostato di cecità a quello di ipovisionecon la conseguente necessità di unadattamento psico-funzionale allanuova realtà sensoriale.In questi ultimi anni si è assistitotroppo spesso a fenomeni disovrapposizione di ruoli e di intrec-cio di competenze che hanno com-portato un grosso dispendio di ener-gie operative, di risorse sociali,metodologiche e tecnologiche chehanno lanciato ai pazienti disabilivisivi e alle loro famiglie messaggicontraddittori, le cui conseguenzeindividuali e sociali non sono ancoravalutate a pieno.Comunque, ancora oggi, l’OMS pro-pone la vecchia classificazione dicecità e di ipovisione. Nonostantel’ impegno preso di modifica e inumerosi studi, non si è giunti aduna nuova proposta universalmenteaccettata.La World Health Organization(OMS) distingue l’ipovisione dallacecità in base alla sola acuità visivae descrive le patologie che possonoprovocare questi disagi nell’Appen-dice 7.1 dell’ICD-10 secondo gli ulti-mi cambiamenti riscontrati ed elen-cati il 30 Novembre 2001.

Ipovisione secondo la WHO1. Acuità visiva < 3/10 e > 1/10 nel-l’occhio con migliore correzione;2. Acuità visiva < 1/10 e > 1/20 nel-l’occhio con migliore correzione;

Cecità secondo la WHO1. Acuità visiva < 1/20 e > 1/50 nel-l’occhio con migliore correzione;

2. Acuità visiva <1/50 e maggioredella percezionedella luce nell’oc-chio con migliorecorrezione;3. Non percezionedi luce in entrambigli occhi.

Nuove proposteSecondo la risolu-zione adottata aSydney il 20 Aprile2002 dal ConsiglioInternazionale del-l’Oftalmologia (ICO), la cecità è laperdita totale della visione e rappre-senta una condizione nella quale gliindividui che appartengono ad essanon possono affidarsi a strumentiche possono sostituirla anche inparte.L’ipovisione, invece, è il disagiodovuto a perdita della visione macon la possibilità di un miglioramen-to funzionale dovuto a sussidi. Con il termine di danno visivo, ilConsiglio Internazionale dell’Oftal-mologia (ICO), che è un’organizza-zione composta da oftalmologi chesi è sempre dedicata alla prevenzio-ne e alla cura dell’ipovisione in tuttoil mondo, intende una condizione diipovisione caratterizzata dalla ridu-zione della funzione visiva misurataquantitativamente.Il Consiglio Internazionale di Oftal-mologia è un corpo esecutivo edoperativo della Federazione Interna-zionale delle Società Oftalmologi-che che rappresenta associazioni dioftalmologi dislocate in tutto i l

mondo.Con la risoluzionedel 2002 furonostabiliti così dei cri-teri ben precisi chequantif icarono i ldanno visivo: • Vista normale>0,8;• perdita mediadella vista <0,8 e>0,3; • perdita moderatadella vista <0,3 e>=0,125;

• perdita severa della vista <0,125 e>=0,05; • perdita profonda della vista <0,05e >=0,02; • perdita totale della visione da vici-no <0,02 e>=NPL;• perdita totale della visione NPL.

La WHO con il “Visual Standard-Aspects and Ranger of Vision Loss”incorporò parte della risoluzionedell’ICO rivedendo e modificandol’ICD-10; dal 2004, infatti, è iniziatoil triennio collaborativo tra la WHO el’ICO/IFOS.

In Italia, fin quando è stata in vigorela legge n. 382 del 27 maggio 1976,la cecità era così classificata:1. Cecità assoluta, che comprende-va:a) Non percezione luce in entrambigli occhi (Non P.L.).b) Mera percezione luce (P.L.).c) Percezione del movimento (MotuMano).2. Cecità legale (ventesimisti), checomprendeva i soggetti con visusquantizzabile inferiore o uguale a1/20.3. Ciechi decimisti = soggetti convisus compreso tra 1/10 e <1/20.La legge non prevedeva la condizio-ne di ipovedenti.Per quanto riguarda la visione peri-ferica si faceva riferimento al D.M.della Sanità del 5 febbraio 1992.Un residuo perimetrico binoculareinferiore a 10° comportava un’invali-dità dell’80%; mentre un residuo trai 10° e 30° un’invalidità del 31 -41%.




Con l’arrivo della legge n.138 del2001, invece, vengono dist int idiversi gradi di cecità e viene intro-dotto il concetto di ipovisione:• cecità assoluta;• cecità parziale; • ipovisione grave; • ipovisione moderata - grave; • ipovisione lieve.La cecità assoluta viene descrittacome la totale assenza di vista inentrambi gli occhi oppure comepercezione della luce o del movi-mento delle dita nell’occhio miglio-re, con un residuo di campo visivobinoculare <3%.Nella cecità parziale, il visus nonsupera 1/20 nell’occhio migliore ed

il campo visivo binoculare è infe-riore al 10%.Per quanto riguarda l’ipovisionemarcata, i l residuo vis ivo nonsupera 1/10 nell’occhio migliore edil campo visivo binoculare è infe-riore al 30%.Nell’ipovisione moderata-severa, ilvisus non supera i 2/10 nell’occhiomigliore ed il campo visivo binocu-lare è inferiore al 50%.Infine, nella ipovisione lieve il visusnon supera i 3/10 ed il residuoperimetrico il 60%.La legge n.138/01 è senz’altro unabuona legge in quanto va a colma-re un vuoto normativo: gli ipove-denti ottengono il riconoscimento

ufficiale di esistenza.

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e evidenze scienti-fiche oggi disponi-bil i concordanonell’indicare che lecomplicanze ocu-lari del diabete

rappresentano la più comune causadi cecità negli adulti in età lavorativain Italia come in altri Paesi industria-lizzati. Il deficit visivo nel soggettodiabetico è dovuto nell’80-90% deicasi alla retinopatia. Nel nostroPaese, l’incidenza di cecità secon-daria al diabete è di circa 2casi/100.000 abitanti/anno. La reti-nopatia diabetica è causa del 13%dei casi di grave handicap visivo,comprendendo in questa definizionesia pazienti per legge consideratiportatori di cecità parziale (residuovisivo non superiore a 1/20 nell’oc-chio migliore) che di cecità totale(residuo visivo non superiore allapercezione del movimento dellamano). I dati riportati, ottenuti dagliarchivi degli Uffici preposti al rilasciodelle pensioni di Invalidità Civile,potrebbero essere sottostimati, siaper l’inesattezza dell’attribuzionedella diagnosi, sia per la mancataregistrazione di alcuni casi.La prevalenza della RD è trascura-bile nei giovani con diabete di dura-ta inferiore ai 5 anni ed in età prepu-bere. Quando il diabete è diagnosti-cato dopo i 30 anni di età, la preva-lenza di retinopatia è del 20% dopo5 anni di malattia, 40-50% dopo 10anni e oltre il 90% dopo i 20 anni.Pertanto, il 30-50% della popolazio-

ne diabetica è affetto da retinopatiain forma più o meno grave. L’inci-denza cumulativa di retinopatia, inun periodo di osservazione di 4anni, varia dal 34% al 59%, aseconda che si tratti rispettivamentedi pazienti anziani trattati con la soladieta o di giovani insulino dipenden-ti.Il controllo glicemico è il più impor-tante dei fattori di rischio modificabi-li. È stato chiaramente dimostrato,mediante studi di intervento, cheottimizzare il controllo glicemico(modificazione dello stile di vita coninterventi di educazione sanitariastrutturata, intensificazione del trat-tamento farmacologico, supportopolispecialistico) ritarda la compar-sa e rallenta il peggioramento dellaretinopatia, sia nei pazienti con dia-bete tipo 1 che in quelli tipo 2, indi-pendentemente dal tipo di tratta-mento ipoglicemizzante seguito.Anche il controllo intensificato dell’i-pertensione arteriosa permette diritardare l’insorgenza e rallentarel’evoluzione della retinopatia. In un recente studio, Wong ed i suoicollaboratori, presentano i risultatifondamentali riguardanti la Retino-patia Diabetica (RD) in un gruppomulti-etnico di persone affetto dadiabete mellito, di età compresa fra43 e 85 anni senza manifestazionicliniche di malattia cardiovascolare.Il loro lavoro puntualizza che uno sutre, tra gli arruolati allo studio, indi-pendentemente dal tipo di DiabeteMellito, presenta Retinopatia Diabe-

tica (RD). Lo studio afferma, dopo aver consi-derato i fattori di rischio tradizionali,che sebbene i neri e gli Ispaniciabbiamo una prevalenza più alta diRetinopatia Diabetica rispetto aibianchi non Ispanici e ai cinesi-americani, l’origine etnica non èstata associata ad un più altorischio di RD.I principali fattori di rischio associatialla comparsa precoce e ad un’e-voluzione più rapida della retinopa-tia sono: la durata del diabete, loscompenso glicemico e l’eventualeipertensione arteriosa concomitan-te, sia nei pazienti con diabete mel-lito di tipo 1 che in quelli di tipo 2.I molti punti di forza dello studio,sono rappresentati dall'uso di meto-di standardizzati per la raccolta e laclassificazione delle fotografie delfundus, dall’uso di un gruppo mul-tietnico per confrontare persone didifferenti etnie e dalla raccolta didati biologici che potrebbero essereassociati alla Retinopatia Diabetica.Questo studio fornisce i primi datistandardizzati sulla prevalenza dellaRetinopatia Diabetica in cinesi-ame-ricani. Gli autori precisano alcunipunti che dovrebbero essere valuta-ti prudentemente.• In primo luogo, poiché questi datiprovengono da un gruppo di indivi-dui con nessuna evidenza clinica dimalattia cardiovascolare, la valuta-zione del grado di Retinopatia nonpuò essere basata sulla popolazio-ne e quindi non può essere genera-

LL. Mazzeo, N. Pasquale, M.C. Esposito

Università degli Studi di Roma “La Sapienza” Dipartimento di Scienze Oftalmologiche – Direttore Prof. C. Balacco Gabrieli

Retinopatia Diabetica: sfide ed orientamenti futuri

Il 30-50% della popolazione diabetica è affetto da retinopatia in forma più o meno grave

“”




lizzata alla popolazione per intero. • In secondo luogo, avendo utilizza-to immagini non stereoscopiche enon midriatiche, la prevalenza diRetinopatia potrebbe essere sotto-stimata.• In terzo, sebbene sia possibile unconfronto globale tra i diversi gruppietinici sulla prevalenza di Retinopa-tia Diabetica, la possibilità di trovaredifferenze per specifici obiettivi,particolarmente per una Retinopatiacon visione a rischio, non è adegua-ta perché la dimensione del cam-pione è diminuita.Questo problema è inoltre presentequando la registrazione è fatta pervari fattori nei modelli a più variabiliper determinare i fattori di rischioindipendenti.Sebbene questi dati forniscono unastima iniziale della prevalenza diRetinopatia Diabetica nei cinesi-americani, gli intervalli di confidenzasono ampi.I dati basati sulla popolazione distudio sono necessari per fornire lestime definitive.Nonostante queste difficoltà, tale

studio fornisce un’importante infor-mazione sul rischio relativo di Reti-nopatia Diabetica e dei fattori chesono associati con la presenza diRD in differenti gruppi etnici. Data la subordinazione di questostudio al “Multi-ethnic Study of Athe-rosclerosis” è implicito pensare, chequesti dati sulla RD si sarebberopotuti ottenere con una frazione dicosto minore, se il lavoro fossestato singolo.I fattori di rischio identificati daWong e collaboratori sono statiidentificati precedentemente in altristudi epidemiologici di altri gruppietnici.L’associazione di questi fattori dirischio alla Retinopatia Diabetica, inun gruppo multietnico, afferma chemeccanismi comuni contribuisconoallo sviluppo della Retinopatia Dia-betica indipendentemente dallarazza. Tuttavia questo lavoro portaun importante contributo alle giàcomuni evidenze sulla RD.Diversi risultati meritano accuratistudi se si vogliono meglio capire losviluppo e la progressione di questa

malattia. Questi risultati possonoessere divisi in due ampie catego-rie: fattori di rischio biologico e fatto-ri di salute personale e pubblica.Il controllo glicemico è il più impor-tante dei fattori di rischio modificabi-li. E’ stato chiaramente dimostrato,mediante studi di intervento, cheottimizzare il controllo glicemico(modificazione dello stile di vita coninterventi di educazione sanitariastrutturata, intensificazione del trat-tamento farmacologico, supportopolispecialistico e psicosociale)ritarda la comparsa e rallenta il peg-gioramento della retinopatia, sia neipazienti con diabete tipo 1 che inquelli tipo 2, indipendentemente daltipo di trattamento ipoglicemizzanteseguito. Anche il controllo intensifi-cato dell’ipertensione arteriosa per-mette di ritardare l’insorgenza e ral-lentare l’evoluzione della retinopa-tia. Piuttosto recentemente marcatori diflogosi sono stati implicati nello svi-luppo della Retinopatia Diabetica;tuttavia specifici aplotipi HLA e insu-lina variabile con polimorfismi ripe-tuti in tandem sono stati implicatinell’insorgenza del Diabete Mellito.I marcatori che sono basati su que-sti approcci genetici meritano studifuturi così come l’uso di un gruppocampione con l’utilizzo del LinkageDisequilibrium (LD), per identificarepolimorfismi a singolo nucleotide(SNPs) associati alla RetinopatiaDiabetica.L’uso di tali metodi in questo gruppodi studio è poco attendibile in quan-to vi è una sovrastima dell’impor-tanza di questi nuovi geni nello svi-luppo di qualche complessa malat-tia cronica come la Retinopatia Dia-betica.Inoltre questi metodi sulla popola-zione studiata portano allo studio dientrambe le interazioni tra gene-gene e gene-ambiente che possonogiocare un ruolo significativo nellosviluppo della Retinopatia Diabeticacome nessun altro nuovo gene. Tut-tavia dopo l’identificazione di ungene o di un gruppo di geni chepossono aumentare la suscettibilitàper lo sviluppo della Retinopatia

Attrezzatura medica per la rilevazione dell’HbA1c. Il responso viene dato in pochi minuti



La RD può essere trattata efficace-mente con il mantenere un adegua-to controllo della pressione arterio-sa, del livello glicemico e dall’usodel trattamento Laser, soprattuttoquando la RD passa dallo stadionon proliferante a quello proliferan-te.Ma se la RD può essere trattata effi-cacemente, perché rappresenta laprincipale causa di cecità negli adul-ti negli USA e nel restante resto delmondo?Infatti, l’identificazione dei meccani-smi biologici e delle metodiche ditrattamento rappresentano appenal’inizio della nostra battaglia controla RD associata alla visione alterataed alla cecità.Inoltre è necessario porre l’attenzio-

ne sui fattori di salute personale epubblica; essi includono l’eserciziofisico, il supporto psicologico e uncontrollo continuo dello stato dellamalattia.Per un migliore approccio, bisognapuntare non solo ai meccanismi bio-logici ma anche agli aspetti psicofi-sici dell’individuo.Il giusto equilibrio di queste cono-scenze rappresenta una forma effi-cace di prevenzione affinché si rag-giunga l’obbiettivo di ridurre le ipovi-sioni e la cecità.

Bibliografia1. Wong TY,Klein R,Islam FMA, etal. Diabetic retinopathy in a multi-ethnic cohort in the United States.Am J Ophthalmol 2006;141:446-

455.2. Klein R,Klein BE,Moss SE,LintonKL. The Beaver Dam Eye study:retinopathy in adults with newlydiscovered and previously diagno-sed diabetes mellitus. Ophthalmo-logy 1992;99:58-62.3. Fong DS, Aiello L,Gardner TW, etal. Retinopathy in diabetes. Diabe-tes Care 2004;27:S84-S87.4. KempenJH,O’Colmain BJ,LeskeMC, et al. The prevalence of diabe-tic retinopathy among adults in theUnited States. Arch Ophthalmology2004;122:552-563.5. Varma R, Torres M, Pena F, et al.Prevalence of diabetic retinopathyin adult Latinos: the Los AngelesLatino Eye study. Ophthalmology2004;111:1298-1306.

Diabetica, è cruciale considerarenel complesso i fattori di rischio afavore della salute pubblica.Specif icatamente, una serie diimportanti risultati deve essereaggiunta:

• Quale sarà l’impatto nella diagno-si?• L’identificazione di questi geni,

come influisce sulla diagnosi diRetinopatia Diabetica nella popola-zione?• Quale è il rapporto tra questi genie l’incidenza-progressione e seve-rità della Retinopatia Diabetica?• Come essi si relazionano ai risul-tati visivi dopo il trattamento?• Vi sono efficaci misure preventivenella presenza o assenza di uno

specifico gene?Sebbene l’identificazione di questigeni e le loro interazioni con i fattoriambientali ci aiutino a capire il sub-strato biologico della malattia, que-sti stessi geni, in nessun modo, por-tano direttamente al deterioramentovisivo e alla cecità causata dallaRetinopatia Diabetica.

Modello Concettuale per lo Sviluppo della Retinopatia Diabetica

Fattori di Rischio

in assenza di Retinopatia Diabetica

Fattori Socio demografici

Aumento età + sesso maschile+ etnicità ispanicaRiduzione istruzioneRiduzione reddito

Fattori di salute e attività fisicaRidotta attività fisicaConsapevolezza dello stato di malattia oculare

Stato di salute e ausili utilizzatiRidotto utilizzo di cure oculisticheAumento cure preventive e difficoltà per le cureRidotto interesse per la salute

Aumentoincidenza

progressivadi RD

Fattori di rischiobiologico

Complicanze del Diabete:

Aumento della durata del DiabeteAumento n° di comorbiditàAumento PAAumento BMIHLA e fattori genetici

Severità del Diabete:

Aumento Hb GlicataAumento GlicemiaAumento uso di insulina

Caratteristiche PsicosocialiRiduzione supporto sociale

Aumento depressione+ controlli


LAVORI SCIENTIFICI

N. Pescosolido*, S. Conflitti**Università degli Studi di Roma “La Sapienza” I Facoltà di Medicina e Chirurgia

*Dipartimento di Scienze dell’Invecchiamento; **Dipartimento di Scienze Oftalmologiche

Le molecole di difesa della superficie oculare

IntroduzioneIl sistema immunitario costituisceuna rete difensiva che si è evolutanei vertebrati per proteggerli dameccanismi patogeni invasivi e dalcancro.E’ in grado di dare origine ad unaenorme varietà di cellule e molecolecapaci di riconoscere specificamen-te sottili differenze chimiche chedistinguono un patogeno da un altroed eliminare un numero apparente-mente infinito di agenti offensivi.L’immunità (lo stato di protezionedalle malattie infettive) ha compo-nenti sia non specifiche che specifi-che.Si definisce immunità innata, nonspecifica, la resistenza di base cheuna specie possiede nei confrontidelle malattie.Questa comprende vari tipi di bar-riere difensive.La barriera anatomica (cute esuperficie delle mucose), ad esem-pio, rappresenta la prima linea didifesa nei confronti delle infezioni; lacongiuntiva, come gli apparati dige-rente, respiratorio e urogenitalesono rivestiti da membrane mucosecostituite da uno strato esterno epi-teliale e dal sottostante tessuto con-nettivo.Sebbene la maggior parte deimicrorganismi può penetrare nell’or-ganismo legandosi e passandoattraverso le mucose, svariati mec-canismi di difesa non specifici entra-no in gioco per impedire questoingresso.Ad esempio, la saliva, le lacrime ele secrezioni mucose hanno la fun-zione di rimuovere agenti potenzial-mente invasivi e, inoltre, contengo-no sostanze ad azione antibattericae antivirale.Diversi fattori solubili, infatti, come ilLisozima e la Fosfolipasi A2, enzimientrambi presenti nel liquido lacri-male, sono in grado di scindere lostrato dei peptidoglicani della parete

batterica (Sack et al., 2001).Numerosi studi, effettuati negli ultimiventi anni, hanno mostrato come ilsistema immunitario innato utilizzianche un vasto gruppo di peptidicon azione antimicrobica e citotossi-ca, denominati comunementeDifensine.Si tratta di peptidi cationici, per lapresenza preponderante di ammi-noacidi come Arginina e Lisina e ric-chi di residui di Cisteina.Si parlò per la prima volta dell’esi-stenza di tali molecole nella specieanimale nel 1963 (Zeya e Spitzna-gel, 1963) ma solo nel 1980 fu pos-sibile identificarle.Infatti, nel 1981, Steiner ed i suoicollaboratori (Steiner et al., 1981),descrissero la sequenza di due pep-tidi, più tardi chiamati Cecropine,isolati dall’Hyalophora cecropia(falena) l’anno precedente da Hult-mark et al. (1980). I primi ad individuare alcuni peptidiin macrofagi di coniglio furono, nel1983, Selsted et al. (Selsted etal.,1983), mentre nel 1985 si riuscìad isolare le prime difensine appar-tenenti alla specie umana (Ganz etal., 1985; Selsted et al., 1985).Oggi conosciamo più di 800 peptidi,ed alcune proteine, appartenenti aspecie molto diverse come amebe,pinguini, piante ed esseri umani.Vengono, per comodità, raggruppatiin 4 categorie in base alla loro strut-tura secondaria : peptidi con struttu-ra lineare ad α-elica (es. LL-37),peptidi a foglietto β stabilizzato dalegami disolfuro (es. difensine),peptidi con struttura circolare (es.bactenecina) e quelli che presenta-no una preponderanza di specificiamminoacidi (es. Istatine) (Bals,2000; van’t Hof et al, 2001; Boman,2003).Oltre alla loro attività antimicrobicasi è visto come, questi peptidi, svol-gano azione regolatrice su diversecellule immunitarie e come siano in

grado di esercitare attività non diret-tamente collegate alla rispostaimmunitaria (Scott e Hancock,2000; Yang et al., 2001; Yang et al.,2002; Bals e Wilson, 2003; Yang etal., 2004).Vogliamo ora focalizzare la nostraattenzione sull’espressione, sullamodalità di azione e sui ruoli fun-zionali che queste molecole peptidi-che rivestono nell’organismo ed, inparticolar modo, a livello oculare.

DifensineLe difensine contengono 6 residui dicisteina invarianti che formano trelegami disolfuro intramolecolari.Il legame disolfuro che si forma trale cisteine ammino- e carbossi-ter-minali fa assumere alla molecolauna forma circolare, che viene poistabilizzata dagli altri 2 legami disol-furo, i quali inducono il ripiegamentodella molecola in una configurazio-ne a foglietto β a 3 nastri.A seconda della localizzazione e deilegami tra i residui di cisteina, ledifensine vengono suddivise in duegruppi: α-difensine e β-difensine.Mentre nelle difensine di tipo α tro-viamo legami C1-C6, C2-C4 e C3-C5, in quelle di tipo β sono presentilegami C1-C5, C2-C4 e C3-C6(Ganz, 2003).Nella specie umana è stato possibi-le individuare 6 difensine di tipo α e4 di tipo β.Delle 6 difensine di tipo α, 4 sonostate riscontrate in linfociti e mono-citi (Agerberth et al., 2000) masoprattutto ad alta concentrazioneall’interno dei granuli azzurrofili deineutrofili (PMN) (Ganz et al., 1985;Selsted et al., 1985; Wilde et al.,1989).Le α difensine umane (HD) 5 e 6risultano, invece, localizzate all’in-terno dei granuli delle cellule diPaneth specializzate nella difesaimmunitaria intestinale (Jones eBevins, 1992; Jones e Bevins,


LAVORI SCIENTIFICI

1993) e, per quanto riguarda l’HD 5,anche a livello dell’apparato ripro-duttivo femminile (Quayle et al.,1998).Le 4 β-difensine (hBD 1-4) vengonoinvece espresse principalmente neitessuti epiteliali, anche se è statariscontrata la loro presenza in alcu-ne cellule del sistema immunitariocome monociti, macrofagi e celluledendritiche (Duits et al., 2002).Entrambi i tipi di difensine sonocodificate come precursori moleco-lari ma solo quelle di tipo α vengonoimmagazzinate all’interno di granulicitoplasmatici (Ganz, 2003).L’hBD1, la prima difensina isolatanel plasma umano (Benasch et al.,1995), viene espressa come ele-mento costitutivo nel tessuto epite-liale delle vie respiratorie (McCray eBentley, 1997), dell’apparato uroge-nitale (Valore et al., 1998), del dottonasolacrimale (Paulsen et al., 2001)e della ghiandola mammaria (Jia etal., 2001).L’espressione dell’hBD 2 e 3 viene,invece, indotta da prodotti batterici ecitochine (Harder et al., 1997; Har-der et al., 2001; Garcia et al., 2001),mentre quella dell ’hBD4 risultaessere molto limitata con maggiorilivelli riscontrati nell’epididimo enella rete testis (Garcia et al., 2001;Yamaguchi et al., 2002).Vogliamo ora focalizzare l’attenzio-ne sulla presenza e sul ruolo cheassumono le difensine a livello dellasuperficie oculare.I primi studi risalgono al 1998,quando Gottsch ed i suoi collabora-tori (Gottsch et al., 1998) dimostra-rono la presenza delle α difensine(HNP-1,3) a livello dello stroma cor-neale in casi di rigetto di trapiantoed in seguito a cheratiti infettive manon nella cornea sana (Tab. 1).Le stesse α difensine furono indivi-duate sia da Haynes (Haynes et al.,1998; Haynes et al., 1999) nel liqui-do lacrimale di soggetti sani e nellaflogosi congiuntivale, sia più recen-temente da Zhou (Zhou et al.,2004), (Tab. 1).Questi ultimi Autori riuscirono, inol-tre, a determinare i livelli dell’ HNP-1,-2,-3 nel liquido lacrimale ed ivalori sono risultati essere compresi

tra 0,2 e 1 µg/mL, utilizzando la cro-matografia liquida e la spettrometriadi massa.Riassumendo: le α difensine HNP-1,-2 e -3 sono costitutivamente pre-senti nel liquido lacrimale e tendonoad aumentare in seguito ad inter-venti chirurgici, mentre l’HNP-1 e -3si riscontrano nello stroma cornealesolo in casi di cheratite infettiva erigetto di trapianto.Tutto ciò ha fatto ipotizzare chesiano proprio i neutrofili, cellule pri-marie nei processi flogistici, la verafonte produttrice delle α difensine.Un’ulteriore conferma a quantoaffermato ci viene data da un recen-te lavoro, effettuato da Hida e colla-boratori (Hida et al., 2005), in cui siè analizzato l’eventuale ruolo delledifensine di tipo α nel prevenire pro-cessi infettivi in gravi forme allergi-che oculari come la cheratocon-giuntivite primaverile e la cherato-congiuntivite atopica, quadri moltospesso complicati da lesioni cornea-li.E’ risaputo, infatti, come in questeforme allergiche si sviluppi facilmen-te una infezione batterica a livellodel fornice congiuntivale (Nakata etal., 2000; Nivenius et al., 2004),complicando la patologia di base.Che ruolo hanno quindi le difensinenel prevenire il sopraggiungere delprocesso infettivo nei pazienti aller-gici?Utilizzando il SELDI Protein ChipSystem e la tecnica ELISA (Enzy-me-linked immunosorbent assay) èstato possibile identificare in questatipologia di pazienti un innalzamen-to dei livelli delle α difensine 1-3.Un maggiore incremento della con-centrazione si è osservato nei sog-getti allergici con lesioni cornealirispetto non solo ai soggetti sani,ma anche a pazienti allergici senzaevidenti danni corneali ed a quellicon danni epiteliali non legati afenomeni allergici.Anche in questo caso si è ipotizzatoche le α difensine 1-3 siano prodot-te e rilasciate dai neutrofili, cellulepresenti, assieme agli eosinofili, nelliquido lacrimale di individui forte-mente allergici.Tuttavia, il vero ruolo delle difensine

appare ancora poco chiaro.L’esperienza clinica mostra come lelesioni corneali persistenti, dovute afenomeni allergici, molto raramentevanno incontro ad infezioni batteri-che, nonostante il pesante uso disteroidi topici sui soggetti allergici.Tutto questo fa supporre che le αdifensine giochino un ruolo fonda-mentale nel prevenire sovrainfezioni(infezioni secondarie) a livello dellelesioni corneali.In un lavoro pubblicato nel 1993 èstato evidenziato, inoltre, che le αdifensine posseggono la capacità diattivare la proliferazione delle cellu-le epiteliali e quindi di promuoverela cicatrizzazione tissutale (Murphyet al., 1999), potendo quindi accele-rare anche il processo di guarigionedelle ulcere corneali. Per quanto riguarda invece le difen-sine di tipo β molti studi hanno con-fermato la loro espressione sia sul-l’epitelio corneale che su quellocongiuntivale (Tab. 1).Mentre le difensine hBD-1 e -3 ven-gono sempre espresse, in quantoelementi costitutivi, sia sull’epiteliocorneale che congiuntivale (Hatten-bach et al.,1998; Haynes et al.,1998; McNamara et al., 1999; Leh-mann et al., 2000; McDermott,2003; Narayanan et al., 2003),l’hBD2 presenta un’espressionevariabile (Hattenbach et al.,1998;Lehmann et al.; McDermott, 2003;Narayanan et al., 2003).Nel 1999 McNamara ed i suoi colla-boratori (McNamara et al., 1999)videro, proprio a questo proposito,che l’espressione dell’hBD-2 sullecellule epiteliali corneali venivaindotta e regolata dal lipopolisacca-ride della membrana batterica attra-verso l’attivazione della tirosinchina-si e della p38 mitogen-activatedprotein (MAP) chinasi (McNamaraet al., 1999).Qualche anno più tardi (2002) fuconstatata l’importanza nel proces-so di induzione anche di un fattorenucleare chiamato kB (Maltseva etal, 2002).Nel 2004, studiando colture in vitrodi campioni di epitelio corneale conlesioni in via di cicatrizzazione, siosservò come l’hBD-2 assumesse


LAVORI SCIENTIFICI

un ruolo importante nella prolifera-zione delle cellule epiteliali (McDer-mott et al., 2001) (Fig. 1) e come lasua espressione sull’epitelio cor-neale (McDermott et al., 2003) econgiuntivale (Narayanan et al.,2003) fosse regolata da citochineproinfiammatorie come IL-1 eTNFα.Inoltre, la presenza dell’hBD-2 èstata confermata nell’epitelio con-giuntivale di pazienti affetti da che-ratocongiuntivite sicca (Narayananet al., 2003), in cui i l processoinfiammatorio rappresenta unabuona componente del quadropatologico.Inoltre, sempre nello stesso anno,Kawasaki et al. (2003) avevanonotato un’aumentata espressionedel gene DEFB2, che codifica perl’hBD-2, in pazienti affetti da sindro-me di Sjögren, malattia cronica mul-tisistemica di origine autoimmuneche rappresenta la forma più severadi cheratocongiuntivite sicca.Da quanto detto si evince che l’au-mentata espressione dell’hBD-2 siadovuta all’azione diretta esercitatadalle citochine, molecole “protagoni-ste” del processo flogistico, cherisultano aumentate sia nella sindro-me dell’occhio secco che nella sin-drome di Sjögren (Solomon et al.,2001; Pflugfelder et al., 2003).Quindi, l’espressione dell’hBD-2indotta da appropriati stimoli, come iprocessi infett ivi o le citochineinfiammatorie, rappresenta, congrande probabilità, una protezioneantimicrobica supplementare per lasuperficie oculare compromessa.L’espressione delle difensine di tipoβ è stata studiata recentementeanche su topi affetti da congiuntiviteallergica (Ikeda et al., 2006).Per mezzo della RT-PCR sono statianalizzati due sottotipi di β difensinemurine, l’mBD-1 e l’mBD-2mRNAespresse a livello del tessuto con-giuntivale. Si è potuta constatare una minoreespressione dell’mBD-2mRNA neitopi affetti da congiuntivite allergicaa livello dell’epitelio limbare rispettoal gruppo controllo.La ridotta espressione della β difen-siva riscontrata potrebbe determina-

re una maggiore suscettibilità aiprocessi infettivi nei pazienti affettida patologie oculari allergiche.

Altri peptidi antimicrobici sullasuperficie oculareInsieme alle difensine sono stati evi-denziati molti altri peptidi ad azioneantimicrobica a livello della superfi-cie oculare tra cui l’LL-37 e la pro-teina cationica antimicrobica 37(CAP 37).L’LL-37, peptide lineare di 37 ammi-noacidi, rappresenta l’unico elemen-to individuato della famiglia di pepti-di antimicrobici chiamate Catalecidi-ne.La molecola precursore della LL-37(hCAP18), espressa su celluleimmunitarie, infiammatorie (Ager-berth et al., 2000; Sorensen et al.,1997; DiNardo et al., 2003) e sutessuti epiteliali (Frohm et al., 1997;Bals et al., 1998; Frohm-Nilsson etal., 1999), rilascia l’LLγ37 in seguitoall’attività di lisi svolta dalla Protei-nasi 3 (Sorensen et al., 2001), (Tab.1).Oltre all’attività antibatterica si èvisto come anche questo peptidesvolga una vasta quantità di altrefunzioni sulle cellule eucariotiche (dimammiferi) (Hancock e Lehrer,1998; Nizet e Gallo, 2003; Niyonsa-ba et al., 2003).Utilizzando sia la RT-PCR che latecnica di Immunoblotting, si è potu-ta evidenziare una modesta espres-sione di questo peptide a livellodelle cellule epiteliali corneali, rego-lata in gran parte da fattori esterni edall’esposizione all’ IL-1β (Huang etal., 2003).Si è inoltre individuata la capacità diquesta molecola di stimolare lamigrazione di cellule corneali epite-liali (Fig. 1) e di uccidere agentipatogeni (Huang et al., 2004).La proteina cationica antimicrobica37, isolata nei granuli neutrofili(Shaker et al., 1984), viene espres-sa a livello dell’epitelio corneale diconiglio, nei fibroblasti stromali enella congiuntiva bulbare in seguitoad infezione da parte dello Staphy-lococcus aureus (Ruan et al., 2002),(Tab. 1).La sua espressione può essere

indotta anche da IL-1β e TNFα alivello del tessuto epiteliale cornea-le.La CAP 37 è anche in grado di sti-molare sia la migrazione delle cellu-le epiteliali corneali che la loro proli-ferazione e, allo stesso tempo,regolare l’espressione genica (Ruanet al., 2001; Pereira et al., 2003).

Modalità d’azione dell’attivitàantimicrobica e citotossicaLa capacità di uccidere o di inibirela crescita di batteri (attività antimi-crobica), sia Gram + che Gram -, dialcune specie di funghi e di virus,sembra legata proprio alla caratteri-stica morfostrutturale che i peptidipresentano.Essendo, nella maggior parte deicasi, molecole cationiche, i peptidipossono interagire elettrostatica-mente con i componenti elettrone-gativi posti sulla membrana dellecellule microbiche, come ad esem-pio i fosfolipidi, aumentando in talmodo la permeabilità di membranae causando così la morte delmicrorganismo.Sono stati descritti diversi modelli diinterazione peptide-membrana(vant’Hof et al., 2001; Shai, 2002)come, ad esempio, il modello “atappeto”, utilizzato dalle β difensine(Hoover et al., 2000) e dal peptideLL-37 (Oren et al., 1999), in cui lamembrana del microrganismo vienecompletamente rivestita dai peptidicausando il collasso e la formazionedi fori e portando, quindi, alla lisifinale del patogeno, o il modello chevede la formazione di veri e propricanali transmembrana che permet-tono la dispersione ionica e lascianoai peptidi la possibilità di oltrepassa-re la membrana stessa per colpirebersagli specifici intracellulari su cuiesercitare l’effetto letale.Meccanismi simili sono stati eviden-ziati anche contro alcuni tipi di virus,in particolar modo contro quellimuniti di envelope (Lehrer et al.,1985; Daher et al., 1986).Si è visto, ad esempio, come ledifensine possano inibire l’ingressodi virus, come l’Herpes Simplex e ilvirus dell’HIV (Lehrer et al., 1985;Daher et al., 1986; Nakashima et


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al., 1993), mascherando le glicopro-teine dell’envelope virale o provo-cando una down-regulation deicorecettori utilizzati dal virus perpenetrare nella cellula ospite (Sinhaet al., 2003; Quinones-Mateu et al.,2003; Wang et al., 2004; Yasin etal., 2004).Per una adeguata attività antimicro-bica risulta essenziale, oltre allamodalità di azione, che il peptideraggiunga una determinata concen-trazione, cosiddetta concentrazioneminima inibente.Studi in vitro hanno stimato taleconcentrazione essere compresatra 1 e 100 µg/mL (Ganz et al.,1995; Schroder, 1999; Brogden etal., 2003).Tuttavia, nei liquidi organici, sonostati riscontrati livelli di concentra-zione molto bassi che tendono peròad aumentare in corso di processiinfiammatori ed infettivi (Shiomi etal., 1993; Panyutich et al., 1993;Mizukawa et al., 1999).Si stanno ancora studiando le con-centrazioni raggiunte dai peptidi alivello delle superfici epiteliali.Oren ed i suoi collaboratori hannomostrato come, nell’epidermideumana, l’hBD-2 venga racchiusaall’interno di corpi lamellari localiz-zati negli spazi intercellulari e sipensa che questa localizzazionepossa permettere più facilmente l’in-nalzamento della concentrazionelocale (Oren et al., 2003).Sebbene l’attività antimicrobica pep-tidica sia stata largamente studiatae confermata “in vitro”, gli stessirisultati non hanno trovato grandeconferma “in vivo”.Un piccolo numero di studi effettuati“in vivo”, tuttavia, ha mostrato comel’attività antimicrobica sia una com-ponente importante del sistemaimmunitario innato. Inattivando, infatti, i geni che codifi-cano per specifici peptidi o per enzi-mi coinvolti nel processo di attiva-zione del peptide stesso, si viene acreare una crescente suscettibilitàverso particolari tipi di infezioni (Wil-son et al., 1999; Nizet et al., 2001;Moser et al., 2002; Salzman et al.,2003).La stessa considerazione è stata

fatta per i peptidi prodotti a livellodella superficie oculare e, soprattut-to, ci si è chiesto se queste moleco-le sono in grado di raggiungere con-centrazioni tali da poter esplicareattività antimicrobica.Basandoci sui risultati ottenuti dastudi effettuati su colture di celluleepiteliali corneali, possiamo affer-mare che l’epitelio corneale è ingrado di produrre quantità di hBD-1e -2 (mg) ma, in definitiva, nonsiamo a conoscenza delle concen-trazioni reali (McDermott et al.,2003).E’ molto interessante sottolinearecome molti studi abbiano mostratola capacità dei peptidi ad interagireuno con l’altro o con altre sostanzeantimicrobiche come ad esempio illisozima, con conseguente azioneadditiva o sinergica (Singh et al.,2000; Yan and Hancock, 2001; Onget al., 2002).Le concentrazioni micromolari pepti-diche, necessarie per esplicare atti-vità antimicrobica in vitro, possono,quindi, non risultare necessarie alivello della superficie oculare dovepotrebbero avvenire interazionisinergiche tra diversi peptidi o trapeptidi e componenti del film lacri-male. Altro fattore da considerare è lapossibilità che i diversi componentidel film lacrimale possono compro-mettere l’attività antimicrobica dellemolecole peptidiche.A questo proposito, Rich et al.(1990) hanno evidenziato “in vitro”come l’attività della difensina sinteti-ca NP3 di coniglio, contro P. Aerugi-nosa, si riduca in presenza di lacri-me umane.Risultati analoghi si sono ottenuticon la difensina hBD-2 (Huang etal., 2002).Sapendo che il liquido lacrimalecontiene un significativo quantitativodi cloruro di sodio (Van Haeringen,1981), si e visto come l’attività anti-microbica risente molto delle con-centrazioni fisiologiche del sale,probabilmente per le interferenzeche il cloruro di sodio esercita sul-l’interazione elettrostatica tra pepti-de e membrana microbica (Ganzand Lehrer, 1995).

Si è visto, però, che gli effetti eserci-tati dal sale possono essere annul-lati sia da una concentrazione ele-vata del peptide sia dalle interazionisinergiche descritte precedente-mente (Nagaoka et al., 2000).Oltre all’attività antimicrobica, ledifensine e gli altri peptidi possonoesplicare citotossicità diretta versodifferenti cellule tumorali (Lichten-stein et al., 1986), fibroblasti, celluleepiteliali polmonari (Okrent et al.,1990; Van Wetering et al., 1997),macrofagi alveolari (Spencer et al.,2004) o contro linfociti e leucociti(Johansson et al., 1998).Anche la citotossicità risulta stretta-mente correlata sia alla concentra-zione del peptide, esplicitandosi aconcentrazioni di 25 µg/mL, sia allatipologia della cellula testata.Il meccanismo d’azione dell’attivitàcitotossica sembra ricordare quellodell’attività antimicrobica: interazio-ne elettrostatica con la membranacellulare, formazione del foro edingresso del peptide all’interno dellacellula con effetti letali sul DNA(Lehrer et al., 1993).La citotossicità, al contrario dell’atti-vità antimicrobica che si esplica inminuti, si manifesta dopo svariateore, per questo, risulta possibile cheuna prolungata ed eccessivaespressione di hBD-2 ed LL-37, alivello dell’infiltrato neutrofilo o del-l’epitelio, possa far raggiungereconcentrazioni tali da causare dannia livello della superficie oculare.Fortunatamente, all’interno del filmlacrimale, sono contenute proteinecapaci di inattivare alcuni peptidiantimicrobici, come ad esempio l’α-macroglobulina e le serpine (inibitoridelle serin-proteasi) che legano edinattivano le difensine, se ovvia-mente vengono raggiunti livelli talida danneggiare i tessuti oculari(Panyutich and Ganz, 1991; Panyu-tich et al., 1995).Basandoci sugli studi menzionati inprecedenza possiamo quindi affer-mare che: l’hBD-1 e -3 (β-difensine)rappresentano la principale difesacontro le infezioni, in quanto sempreespresse; l’hBD-2 e la LL-37 vengo-no prodotte successivamente alprocesso infiammatorio, al processo


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infettivo o in seguito a lesioni, men-tre le α difensine compaiono con laformazione dell’infiltrato neutrofilo.

Possibili usi clinici Grazie alle molteplici funzioni che ipeptidi cationici sono in grado disvolgere su svariati tipi di cellule, siè sempre più diffuso il loro utilizzonella pratica clinica, principalmenteper l’efficace attività antimicrobica.Non bisogna poi dimenticare il feno-meno della resistenza che moltiorganismi patogeni hanno sviluppa-to negli ultimi anni verso svariati far-maci e quindi la necessità di scopri-re nuove classi di antimicrobici piùefficaci e resistenti.I peptidi antimicrobici sembranorappresentare una nuova frontierain campo farmaceutico, sia perchécoprono un vasto campo d’azionecon effetti letali molto rapidi, sia per-ché si “difendono” molto bene dalfenomeno della resistenza (Han-cock, 1997; Hancock e Scott, 2000;Zasloff, 2002).Zasloff (Zasloff, 2002) ha mostratocome questo dipenderebbe dallamodalità di azione del peptide stes-so: il bersaglio del peptide antimi-crobico è rappresentatato dallemembrane cellulari dell ’agentepatogeno il quale, quindi, per potersviluppare resistenza dovrebbe revi-sionare completamente le propriemembrane, soluzione molto “costo-sa” e quindi decisamente sconve-niente per il microrganismo.Si è però parlato in alcuni studi dicome il microrganismo possa, avolte, “raggirare” il peptide e, quindi,annullare la sua att ività letale(Ganz, 2001).La Shigella, ad esempio, può cau-sare una down-regulation dell’hBD-1 e del peptide LL-37 (Islam et al.,2001) mentre alcuni patogeni, espri-mendo delle fosforilcoline sulla lorosuperficie cellulare, riescono amascherare i lipidi della membranae quindi ridurre l’effetto lesivo deipeptidi (Lysenko et al., 2000).Più recentemente è stato scopertoche anche lo S. aureus può inattiva-re le α difensine producendo la Sta-filochinasi con cui forma un vero eproprio complesso difensivo (Jin et

al., 2004).Oltre a questi fenomeni di resisten-za possono insorgere altre difficoltànell’utilizzo clinico di queste moleco-le, dovute alla loro grande sensibi-lità alla densità ionica, alla suscetti-bilità mostrata verso la proteolisi,alla citotossicità ed, ovviamente,anche al costo di produzione (van’tHof et al., 2001). Molte varietà di peptidi sono stateanalizzate sia “in vitro” che “in vivo”,su conigli con infezioni oculari batte-riche e virali (HSV-1, adenovirus),presso i l Charles T. CampbellLaboratory.I risultati possono essere così rias-sunti:1. molti peptidi non hanno mostratola stessa efficacia nei modelli ani-mali così come quella mostrata invitro;2. in seguito a ripetute somministra-zioni, alcuni peptidi hanno presenta-to una significativa tossicità oculare;3. sia l’efficacia terapeutica che latossicità sono risultate dose-dipen-denti, con tendenza ad esplicitarsiad elevate concentrazioni del pepti-de stesso;4. peptidi, poco efficaci se utilizzatisingolarmente, possono,“in vivo”,potenziare l’attività di alcuni antibio-tici convenzionali.Si pensa che sia proprio la tossicità,presentata da diversi peptidi, a rap-presentare il maggior ostacolo allosviluppo farmaceutico di tali mole-cole: gli effetti tossici del peptidepossono, infatti, interferire sui nor-mali processi di difesa responsabilidella guarigione tissutale e dell’atti-vità antibatterica svolta dal peptidesulla superficie oculare.Molti studi effettuati in vivo hannoevidenziato una spiccata tossicitàdel peptide in occhi con processiinfettivi e flogistici in atto ma nessu-na tossicità in occhi sani.Tuttavia, il fatto di valutare la tossi-cità oculare utilizzando dosi cre-scenti del peptide su occhi sani, nonpermette di asserire con certezzal’esistenza di una reale tossicità cli-nica (Nos-Barbera et al.,1997; Man-nis, 2001).In campo oculistico, l’utilizzo di que-sti nuovi farmaci può essere d’aiuto

in svariati quadri clinici, primo tratutti nel trattamento e profilassi delleinfezioni oculari o nelle lesioni cor-neali.Possono anche rappresentare unavalida alternativa alle lacrime artifi-ciali per i portatori di lenti a contatto(Lac) (Willcox et al., 2004) ed esse-re utilizzati come disinfettanti nellesoluzioni di lavaggio e conservazio-ne delle Lac.Si è visto, ad esempio, come lacecropina D5C aumenti l’attivitàantimicrobica delle soluzioni controla P. Aeruginosa (Sousa et al.,1996).Interazioni sinergiche sono stateevidenziate anche con antibioticistandard utilizzati in campo oftalmo-logico (Midirikawa et al., 2003; Mai-setta et al., 2003).Tutto questo dimostra come i pepti-di potrebbero essere utilizzati comefarmaci di supporto, in quanto capa-ci di incrementare l’attività di unantibiotico o di un secondo peptideassociato.Si è pensato anche di manipolaredirettamente a livello endogeno l’e-spressione di queste molecole conuna tecnica detta, appunto, diimmunomodulazione (Finlay e Han-cock, 2004).Si potrebbe in tal modo regolare l’e-spressione della difensina hBD-2,ad esempio, in tutti i pazienti arischio per cheratite infettiva daPseudomonas (Harder et al., 1997).Nel 2004, è stata pubblicata unalista di peptidi antimicrobici, ma atutt’oggi nessuna di queste moleco-le descritte ha ottenuto il consensoda parte della FDA per l’utilizzo nelleindicazioni cliniche citate (Tab. 2).Attualmente, sul mercato, non esi-stono quindi peptidi indicati perpatologie oculari, anche se la XomaCompany sta prendendo in conside-razione l’utilizzo di un derivato pro-teico, con attività battericida ed ingrado di aumentare la permeabilitàdi membrana (Ganz and Weiss,1997), come possibile trattamentoper le ulcere corneali infette.

Conclusioni Sulla superficie oculare i peptidiantimicrobici rappresentano impor-


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tanti effettori multifunzionali delsistema immunitario innato.Mentre le difensine hBD-1 e -3 ven-gono sempre espresse, l’espressio-ne dell’ hBD-2 e del peptide LL-37viene indotta da processi flogistici oda processi lesivi.Oltre all’attività antimicrobica, que-ste molecole possono cooperarecon la risposta immunitaria regolan-do l’attività delle cellule immunita-rie; allo stesso tempo possono age-volare i processi di guarigione dellelesioni tissutali sulla superficie ocu-lare attivando la proliferazione e lamigrazione delle cellule epiteliali.I peptidi potrebbero, quindi, rappre-sentare una nuova classe farma-ceutica in campo oftalmologico conparticolare utilità nel prevenire ecombattere le infezioni oculari e leulcere corneali.

RiassuntoLa superficie oculare, sebbene con-tinuamente esposta a corpi estraneie ad insulti ambientali, subisce rara-mente l’attacco di agenti patogeni.

Questo è dovuto allapresenza di una effi-cace risposta immuni-taria innata costituita,in gran parte, da pic-coli peptidi dotati diattività antimicrobica.Secrete dalle celluleepiteliali corneali econgiuntivali, questemolecole sono ingrado, non solo, diuccidere i microrgani-smi patogeni, maanche di svolgere fun-zione regolatrice sucellule del sistemaimmunitario e di parte-cipare ai processi diriparazione tissutale.Questo articolo esami-na le proprietà, i mec-canismi di azione ed iruoli funzionali deipeptidi antimicrobici a livello dellasuperficie oculare, in particolarmodo delle difensine e del peptideLL-37.

Parole chiavePeptide antimicrobico, peptidecationico, difensine, risposta immu-nitaria, immunità innata, LL-37.

Tabella 1: Peptidi antimicrobici presenti sulla superficie oculare della specie umana. (modificata da McDermott, 2004)

Sede peptide commento

Epitelio corneale hBD-1 sempre espressa

hBD-2 espressione indotta da citochine proinfiammatorie, processi infettivi, lesioni

hBD-3 sempre espressa

CAP37 Proteina costituita da 222 aa ed espressa in risposta a S. aureus, espressione indotta da citochine proinfiammatorie

LL-37 Espressione indotta da lesioni e IL-1ββ

Epitelio congiuntivale hBD-1 Sempre espressa

hBD-2 Espressione indotta da citochine proinfiammatorie e in pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco

hBD-3 Sempre espressa

Stroma corneale HNP-1,-3 Presenti in casi di rigetto di trapianto e in cheratiti post-infettive, ma non nella cornea normaleProdotte presumibilmente dall’infiltrato neutrofilo

Film lacrimale HNP-1,-2,-3 Presenti nel film lacrimale, aumentano in seguito ad interventi chirurgiciProdotte presumibilmente dall’infiltrato neutrofilo

Figura 1: L’espressione epiteliale cornele di hBD-2 e della LL-37aumenta in risposta a danni lesivi, processi infettivi e flogistici.Le HNP (α-difensine) sono costituenti del liquido lacrimale eraggiungono livelli elevati in seguito a danni lesivi e durante iprocessi infettivi in quanto prodotte dall’infiltrato neutrofilo. Ipeptidi antimicrobici partecipano ai processi di proliferazione emigrazione delle cellule epiteliali corneali favorendo la guari-gione tissutale (modificata da McDermott, 2004).


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Compagnia Peptide Specie Indicazione clinica Stadio di sviluppo

Ganaera Pexiganan(Locilex) 22aa magainin Ulcere diabetiche infette Approvazione negatadalla FDA nel 1999

Intrabiotics Iseganan Protegrin a)Polmonite in pazienti Fase III-sospesacon respirazione assistita a Giugno 2004b)infezione polmonare nella fibrosi cistica Fase IIa

Micrologix MBI-226 Nessuna Infezione catetere-indotta Fase IIIinformazione

MBI-594 Acne Fase IIb

Demgen P113D Histatin Infezione polmonare Farmaci orfaniin fibrosi cistica

P113 Histatin Candidosi orale da HIV Fase I/II

Xoma XMP-629 Frammento Acne Fase IIdi 9aa della BPI*

AmPharma Nessuna informazione Nessuna a)antibiotico sistemico Preclinicoinformazione b)prevenzione per le

infezioni post-chirurgiche

* BPI proteina neutrofila battericida di 50-55kDa

Tabella 2: Peptidi antimicrobici nella sperimentazione clinica (modificata da McDermott, 2004).


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N. Pescosolido*, S. Conflitti**Università degli Studi di Roma “La Sapienza” I Facoltà di Medicina e Chirurgia

*Dipartimento di Scienze dell’Invecchiamento; **Dipartimento di Scienze Oftalmologiche

La trasparenza corneale: metodiche di valutazione

La trasparenza è una delle principaliproprietà della cornea, elementoottico fondamentale del sistemadiottrico oculare.Proprio grazie alla sua trasparenza iraggi luminosi, provenienti daglioggetti esterni possono raggiungerela retina dove inizia il processo neu-rologico che si concretizza succes-sivamente nella visione.La perfetta trasparenza corneale èdovuta ai seguenti principali fattori:a) perfetta regolarità, equidistanza euniformità dimensionale dei fasci difibre collagene che compongono ilsuo strato stromale;b) costanza del suo tasso idrico cheè del 78%;c) persistenza di una mucoproteinaembrionale omogeneizzante;d) totale assenza di vasi.Gia nel 1957 Maurice (Maurice,1957) spiegò come la trasparenzacorneale dipendesse dal diametrouniforme e dalla regolare separazio-ne delle fibre collagene stromali,elementi che permettono di annulla-re la rifrazione luminosa (scatteredlight).Con l’avanzare dell’età la cornea vaincontro ad un processo di opaciz-zazione dovuto ad un aumento tridi-

mensionale delle fibrille collagenestromali (Daxer et al., 1998).Anche lo stato di idratazione risultafondamentale per la trasparenzacorneale: discontinuità dell’endoteliocorneale possono determinare unimmediato aumento del tasso idricocorneale da parte del liquido conte-nuto nel segmento anteriore dell’oc-chio; questo liquido, detto umoracqueo, bagna la faccia posterioredella cornea ma non può entrareliberamente nel suo stroma perchéincapace di attraversare, in condi-zioni normali, la superficie endote-liale sana per la presenza delle tightjunctions, ma solo attivamente attra-verso dei canali endoteliali.L’alterato rapporto tra “l ink” e“pomp”, cioè tra afflusso e fuoriusci-ta dell’acqua attraverso le pompeendoteliali, rappresenta una dellecause della perdita di trasparenzacorneale.Soffermando ora l’attenzione sulruolo svolto dal liquido lacrimale,bisogna sottolineare come le lacri-me non forniscono unicamente ossi-geno ai tessuti corneali, ma svolgo-no importanti funzioni per il mante-nimento della superficie epiteliale equindi, indirettamente, per la traspa-

renza e riflettività della superficiecorneale stessa.

Il film precorneale L’epitelio superficiale corneale assu-me il ruolo di substrato al film pre-corneale, rappresentando la super-ficie rifrattiva più importante dell’oc-chio e, nello stesso tempo, la barrie-ra principale alla diffusione disostanze dal liquido lacrimale allostroma corneale e all’interno dellacamera anteriore.Bachman e Wilson (Bachman e Wil-son, 1985), studiando cornee prele-vate da coniglio, hanno voluto quan-tificare l’influenza esercitata dalliquido lacrimale sull’epitelio cornea-le, cercando di individuare gli ionimaggiormente coinvolti nel manteni-mento della superficie epiteliale.Viene considerata inadeguata unasoluzione lacrimale che incrementila quantità di luce rifratta dallo stratoepiteliale, effetto dovuto a sua voltaad una aumentata desquamazionecellulare superficiale.Si è potuto osservare che, general-mente, la maggior rifrazione avvie-ne a livello dell’interfaccia cellulesuperficiali dell’epitelio corneale/liquido lacrimale e che, tale evento,

Figura 1: Immagine ottenuta per mezzo di un microscopio speculare: laluce viene maggiormente rifratta dall’epitelio corneale (banda scuraanteriore), tenuto in soluzione contenente NaCl, rispetto a tutti gli altristrati tissutali corneali (da Bachman e Wilson, 1985).

Tabella 1: Composizione delle soluzioni di crescita epiteliali (da Bach-man e Wilson, 1985).

GBR BTS NaCl+KCl NaCl

NaCl 652.0 680.0 930.0 970.0KCl 36.0 140.0 36.0CaCl2+2H2O 11.6 6.4MgCl2+6H2O 12.1 12.1NaHCO3 246.0 218.0NaH2PO4 10.3 9.3Glucosio 90.0Adenosina 13.3Glutatione 9.2

GBR: Glutathione Bicarbonate Ringer’s solutionBTS: Basic Tear Solution


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dipende strettamente dall’età dellecellule epiteliali superficiali stesse:le cellule più scure “anziane”, chestanno per staccarsi dalla superfi-cie, rifrangono più luce rispetto alle“nuove”, chiare (Fig.1).In tale lavoro, le cornee sono stateesaminate mediante microscopiaspeculare, che permette la quantifi-cazione della luce rifratta, mentrel’epitelio è stato immerso in quattrosoluzioni differenti per composizio-ne ionica: GBR (Glutathione Bicar-bonate Ringer’s solution), NaCl,NaCl + KCl e BTS (Basic Tear Solu-tion), (Tab.1).La zona epiteliale di maggior rifra-zione appare al microscopio specu-lare come una banda scura anterio-re chiamata ABB (Anterior BrightBand).Si è visto che solo l’epitelio mante-nuto in BTS, e cioè in soluzionecontenente la più elevata quantità diione potassio, non ha presentatovariazioni dello spessore della ABBosservata al microscopio speculare;in tale soluzione è risultata minore,sia la quantità di luce rifratta, sia ilquantitativo di cellule esfoliate dallasuperficie epiteliale.La salute dell’epitelio corneale risul-ta quindi essere strettamente dipen-dente dalla qualità della soluzionelacrimale.Gli stessi risultati ottenuti su coniglipotrebbero essere ottenuti anchesulle scimmie e sugli uomini apren-do una nuova strada nel mondodelle lacrime artificiali e sulla loroazione “nutriente” svolta sull’epiteliocorneale.Oltre al Potassio, un altro ione èrisultato essenziale per il benesseredella cornea, più specificatamenteper la superficie epiteliale.In un lavoro pubblicato nel 2004(Gong et al., 2004), si sono analiz-zati gli effetti di una dieta povera diZinco sui tessuti corneali di topo.I segni oculari indotti da tale caren-za sono: eccessiva lacrimazione,sensazione di corpo estraneo, ipe-remia congiuntivale e scarso poteredi adattamento al buio (Karcioglu etal., 1982).Studiando le cornee con microsco-pio elettronico e mediante time-of

flight secondary ion mass spectro-metry, si è potuto notare una spic-cata riduzione di microvilli e micro-pliche a livello dello strato piùsuperficiale dell’epitelio corneale econgiuntivale, con aumento massi-vo di cellule scure. Inoltre, i livelli di Calcio e di vitaminaC corneale apparivano notevolmen-te ridotti.La carenza dello ione Zinco, e quin-di degli enzimi da esso costituiti,interferisce sulla sintesi di proteine,acidi nucleici e collagene e, di con-seguenza, su quella di filamenti diactina, di elementi miosino-simili e

di tonofibrille, componenti strutturaliimportanti di microvilli e microplicheepiteliali.Inoltre, il deficit di Zn riduce la quan-tità di cellule caliciformi congiuntivalicon una conseguente scarsa produ-zione di mucina.Tutti questi fattori, interferendo suinormali processi di difesa contro leinfezioni a livello della superficieoculare e sulle attività immunitariecorneali, alterano la fisiologica tra-sparenza corneale.Si è osservato che anche l’ipero-smolarità del liquido lacrimale, chead esempio caratterizza la sindrome

Figura 2: Struttura ed attivazione mediante autofosforilazione del recettore tirosin-chinasico.

Figura 3: Traduzione del segnale attraverso il recettore con attività tirosin-chinasica: mediante laformazione del complesso proteico GRB2-Sos e l’ attivazione della proteinchinasi MEK, vieneindotta l’espressione di AP-1.


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dell’occhio secco, può causarecambiamenti patologici a livello del-l’epitelio corneale, come un aumen-to della desquamazione cellulare, ladistruzione dei legami intercellularie delle membrane cellulari ed unincremento del volume cellulare conriduzione della densità citoplasmati-ca (Gilbard et al., 1984) .Luo ed i suoi collaboratori (Luo etal., 2005) hanno studiato l’effetto didue soluzioni saline, di cui unabilanciata (BSS) di 305 mOsM eduna iperosmotica (HOSS) di500mOsM, su occhi di topo, sottoli-neando come l’iperosmolarità possagiocare un ruolo chiave nella pato-genesi e diagnosi della cheratocon-giuntivite sicca.Si è evidenziato come, nei topi trat-tati con soluzione salina iperosmoti-ca, ci fosse un innalzamento di IL-1β nel liquido lacrimale, di TNFα eIL-1β a livello dell’epitelio corneale econgiuntivale, di mRNA dellaMMP9, quantificato mediante RT-PCR, ed infine un massivo incre-mento dei livelli di 3 specifiche pro-teinchinasi quali JNK (C-jun N-termi-nal Kinases), ERK (chinasi segnaleextracellulare), e p38 MAPK (Joneset al., 1994; Pflugfelder et al., 1999;Solomon et al., 2001).Quindi, fattori esterni quali citochineproinfiammatorie o, come in questocaso, l’iperosmolarità possano atti-vare le MAPK in diversi tipi cellulari,inclusi i fibroblasti (Ridley et al.,1997; MacGillivray et al., 2003), cel-lule endoteliali vascolari (Huot et al.,1997) e cellule epiteliali (McDermottet al., 2003).Le JNK sono anche conosciutecome proteinchinasi stress-attivateper la loro capacità di rispondere a

svariati fattori esterni (Kyriakis et al.,1994; Galcheva-Gargova et al.,1994; Rosette e Karin, 1996).Le chinasi, una volta attivate, indu-cono reazione di autofosforilazionedel recettore tirosin-chinasico, cheda monomero si trasforma in dimero(Fig.2), il quale induce a sua volta laformazione del complesso proteicoGRB2-Sos (Fig.3).Tale complesso si lega alle tirosinefosforilate del recettore attivandocosì Sos; Sos attivata stimola il rila-scio di GDP ed il legame GTP suRAS, che a sua volta si att iva(Fig.3).Quest’ultima si lega al dominio N-terminale di Raf, una serina/treoni-na chinasi, che successivamentelega e fosforila MEK, appartenentealla famiglia delle MAP chinasi(Fig.3).Questa proteinchinasi possiedespecificità doppia: fosforila sia i resi-dui di tirosina che di serina.La MEK attivata fosforila ERK laquale, raggiungendo i l nucleo,aggiunge gruppi fosfato a specificifattori di trascrizione come l’NFkB(nuclear factor Kappa B), AP-1 (acti-vating protein 1) e ATF (activatingtranscription factor) (Gupta et al.,1996; Li et al., 2001) che stimolanoa loro volta l’espressione delle cito-chine infiammatorie (IL-1β, TNFα) ele metalloproteasi (MMP) come laMMP-1, MMP-9 e MMP13 (Zeigleret al., 1999; Johansson et al.,2000), (Fig.3).Questi enzimi, in particolar modo laMMP-9, possono svolgere azione dilisi su diversi substrati, inclusi i com-ponenti della membrana basale del-l’epitelio corneale e le proteine delletight junctions, come la ZO-1 e l’oc-

cludina, capaci di svolgere azione didifesa a livello della barriera epite-liale corneale (Sternlicht e Werb,2001; Behzadian et al., 2001; Asahiet al., 2001).Si pensa che proprio l’aumentataattività della MMP-9 in pazientiaffetti da cheratocongiuntivite siccapossa essere la causa dell’aumen-tata desquamazione cellulare epite-liale (erosioni puntate) e dell’irrego-larità della superficie corneale (dePaiva et al., 2003; Pfugfelder et al.,2005).È stata infatti osservata in occhiaffetti da cheratocongiuntivite siccala presenza di un film lacrimale ipe-rosmotico.Il fatto che l’iperosmolarità possaattivare, attraverso le MAPK, il pro-cesso infiammatorio oculare, stabili-sce un legame tra iperosmolaritàlacrimale ed infiammazione in occhiaffetti da cheratocongiuntivite sicca(Alfonso et al., 1999; Solomon etal., 2001). Il processo infiammatorio viene con-siderato un meccanismo di difesaverso insulti esterni e danni tissutali(Karin e Ben-Neriah, 2000).Se, però, l’attivazione dei fattoriinfiammatori viene prolungata neltempo, l’infiammazione contribuiràpresto alla patogenesi della malattia(Nathan, 2002).Osservando topi transgenici conNF-kB-luciferasi esposti a LPS (lipo-polisaccaride batterico), TNF-α eradiazioni UV-B, si è potuto consta-tare una aumentata attivazione del-l’NF-kB corneale, suggerendo cometale fattore giochi un ruolo essenzia-le nei processi di guarigione del tes-suto corneale (Alexander et al.,2006).

Figura 4: Schema dei principi ottici della microscopia confocale.Figura 5: Immagine di tessuto collagene cicatriziale ottenuta mediantemicroscopia confocale.


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Molti trattamenti antinfiammatori,come ad esempio i corticosteroidi,agiscono sopprimendo proprio l’atti-vità di tale fattore, con conseguenzenegative sui processi di riparazionecorneale (Gambato et al., 2005).

MonitoraggioLa trasparenza corneale viene clini-camente monitorata per mezzodella biomicroscopia mediante lam-pada a fessura, strumento che per-mette di effettuare ingrandimenti ediverse modalità di illuminazionecorneale.L’utilizzo di questo strumento, con-sente però di effettuare una sempli-ce valutazione soggettiva, limitan-dosi ad individuare elementi caratte-ristici quali microcisti, strie o pieghecorneali.L’osservazione della trasparenzacorneale in modo non invasivo, masoprattutto oggettivo, può essere diestremo aiuto sia nella valutazionedella risposta oculare all’utilizzo didifferenti tipi di lenti a contatto sianel quantificare il grado di opacitàsubepiteliale e lo scarring stromalenegli interventi di chirurgia rifrattiva.Proprio la grande diffusione di que-st’ultima ha evidenziato la necessitàdi disporre di sistemi diagnostici utiliper lo studio approfondito dell’ana-tomia, della fisiopatologia cornealee delle risposte morfologiche indottedalle procedure di chirurgia rifratti-va.Partendo dal presupposto che lefibre corneali rappresentano la prin-cipale fonte di rifrazione luminosa(scattering), la quantificazione dellaluce rifratta viene utilizzata per son-dare le caratteristiche della matricefibrillare corneale nelle diverse tec-niche strumentali per la valutazionedella trasparenza corneale.

1) Microscopia confocaleIl microscopio confocale consentel’osservazione di tutti gli strati cor-neali, dall’epitelio all’endotelio,anche di quelli che riflettono debol-mente la luce (es: cellule basali).È un sistema diagnostico strumen-tale innovativo che permette divisualizzare e, contemporaneamen-te, registrare tutti gli strati corneali

“in vivo”.Le immagini ottenute rappresentanosezioni corneali notevolmenteingrandite, con risoluzione e detta-glio molto più elevati rispetto allepossibilità di visualizzazione finoraottenibili con le altre metodiche.È possibile ottenere ingrandimentifino a 1000X delle strutture cellularied extracellulari dei vari strati cor-neali.Nel sistema microscopico confocalela luce viene proiettata attraverso lalente obiettivo e viene focalizzata suun punto della cornea a profonditàdefinita.Al fine di minimizzare la luce riflessaviene illuminata solo una piccolissi-ma superficie corneale, attraversouna fessura.La piccola quantità di luce riflessapassa attraverso una parte delsistema ottico della stessa lente

frontale, e l’immagine viene inviata,passando attraverso una fessura didimensioni e caratteristiche otticheidentiche rispetto alla fessura di illu-minazione, ad una CCD-cameramolto sensibile, e l’immagine digita-le così generata viene elaborata dalcomputer e mostrata sul monitor.Grazie a questo sistema ottico, tuttala luce riflessa dagli strati adiacentinon focalizzati viene eliminata dallaseconda fessura (Fig.4).Durante ogni scansione postero-anteriore della cornea, ciascunaimmagine viene caratterizzata dallasua posizione sull’asse Z (profon-dità) e dalla sua reflettività intrinse-ca.Grazie a ciò, è possibile ottenere ungrafico, definito Z-scan, il quale rap-presenta le coordinate di profonditàe spessore corneale sull’asse Z,insieme al livello di reflettività di cia-

Figura 6: Immagini degli strati corneali non patologici ottenute mediante microscopia confocale:(a) epitelio superficiale (b) Strato basale epiteliale (c) stroma anteriore (d) stroma posteriore (e)plesso nervoso intrastromale (f) endotelio.

a

c

e f

d

b


scuno strato analizzato.Strati trasparenti presentano unabassa reflettività, mentre gli stratiopachi mostrano una reflettività piùalta.È possibile, con questa tecnica,riconoscere in modo preciso le strut-ture cellulari (nucleo e citoplasma)di molti citotipi corneali, le fini com-ponenti nervose dei plessi cornealisuperficiali e profondi, la presenzadi cellule infiammatorie o di cellulein attività fibroblastica, la deposizio-

ne di tessuto collagene cicatriziale(Fig.5), la microstruttura di infiltraticorneali, le alterazioni patologichedella componente extracellularestromale (che in assenza di patolo-gia risulta trasparente).In particolare, gli strati cellularicostituenti l’epitelio superficiale, lostrato basale epiteliale, la membra-na di Bowman, il plesso nervososubepiteliale, lo stroma con le suecomponenti cellulari e nervose el’endotelio sono facilmente analizza-

bili dal punto di vista microscopico(Fig.6).Caratteristico è, ad esempio, l’a-spetto che l’edema corneale assu-me in questo tipo di immagini: lapresenza di edema è chiaramenteindividuabile a livello stromale doveil liquido comprime la matrice extra-cellulare che assume un tipicoaspetto a vacuoli mentre i cheratoci-ti non sono più distinguibili e contri-buiscono all’aumento di riflettivitàdella matrice extracellulare ed alivello endoteliale ed epitel iale(Fig.7). Questa tecnica risulta di estremaimportanza nel monitoraggio dipazienti sottoposti a chirurgia rifratti-va (Fig. 8).

2) Raggi X I raggi X e la loro diffusione sonostati utilizzati per determinare lastruttura biologica del collagene cor-neale. Tecniche che si basano sulladiffrazione dei raggi X vengono uti-lizzate in diverse patologie cornealied in seguito a chirurgia rifrattiva(Quantock et al., 1993; 1994; 2001;Connon et al., 2003).Sfruttando proprio la diffrazione deiRaggi X, Connon et al. (2003)hanno potuto misurare i cambia-menti delle opacità corneali inseguito a cheratectomia fototera-peutica (PTK) su occhi di coniglio.Sono state regolarmente osservatele opacità mediante lampada a fes-sura per i 19 mesi post trattamento.Lo stroma è stato studiato permezzo della diffrazione dei raggi Xmediante sincrotrone per poter cal-colare lo spazio molecolare ed inter-fibrillare medio intrastromale.Per mezzo poi del microscopio atrasmissione elettronica, si è analiz-zata la trasmissione della luce attra-verso il tessuto cicatriziale neofor-mato.È stata riscontrata una maggioredistanza interfibril lare cornealeanteriore ed una minore organizza-zione strutturale rispetto ad una cor-nea normale (Fig. 9).Tuttavia, sebbene le cause determi-nanti le opacità persistenti in segui-to a PTK siano ancora da determi-nare, in questo studio è risultato che

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Figura 7: Immagini degli strati corneali in presenza di edema ottenute mediante microscopiaconfocale: (a) endotelio (b-c-d) stroma profondo (e) stroma superficiale (f) plesso nervoso sub-basale (g) epitelio basale (h) epitelio superficiale.

a

c

e f

d

b

g h


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i cambiamenti nella struttura dellenuove fibrille collagene cicatrizialinon risultano essere causa principa-le dell’opacità persistente post PRK.

3) Fotografia di Sheimpflug Rappresenta un sistema di analisidel segmento anteriore.Attraverso le immagini di sezionicorneali in piano sagittale, questatecnica può essere utilizzata sia perlo studio della cataratta (Hockwin etal., 1984; Wegener e Laser, 2001;Dubbelman et al., 2003) sia per lamisurazione della curvatura e dellospessore corneale (Morgan et al.,2002).Alcuni ricercatori hanno esaminatola trasparenza corneale utilizzandoquesta tecnica (Smith et al., 1990;Binder et al., 1996; Kaji et al., 1998)ma la risoluzione può non risultareottimale dato che l’immagine ottenu-ta copre un’area troppo vasta.L’analisi oggettiva della trasparenzatissutale si basa, generalmente,

sulla media discala di grigidell ’area sele-zionata.Smith ed i suoic o l l a b o r a t o r i(Smith et al.,1990) nonhanno trovatocorrelazioni, insoggetti sani, traquantità di lucerifratta ed età,ma hanno evi-denziato comela luce vengamaggiormentediffusa a livello

della superficie corneale anteriore eposteriore rispetto a quella riflessadal tessuto stromale.I dispositivi di focalizzazione e diregistrazione del sistema Scheimp-flug garantiscono la riproducibilità,permettendo di seguire nel tempo icambiamenti del segmento anterio-re. In più, è possibile ruo-tare intorno all'asse otticoottenendo, in questomodo, immagini lungo tuttii meridiani (360º). La tec-nica di Scheimpflug offre,in questo modo, una valu-tazione certa e non sog-gettiva del segmentoanteriore dell'occhio.Un ultimo modello, NidekEAS-1000 Scheimpflugcamera, è risultato ingrado di valutare oggetti-vamente le opacità cor-neali (van de Pol et al.,2001; Soya et al., 2002).Con questo dispositivo,

l’immagine della cornea viene otte-nuta mediante retroilluminazione:illuminando il fondo oculare ed uti-lizzando la luce da esso riflessa siriesce ad illuminare la cornea dal-l’interno dell’occhio.L’immagine così ottenuta forniràimportanti indicazioni non solo sulleopacità ed irregolarità corneali maanche sull’omogeneità stromale esubepiteliale.Vinciguerra et al. (1998), grazie pro-prio a tale dispositivo, hanno potutoesaminare la superficie corneale dipazienti sottoposti a PRK e LASIKcorrelando la regolarità superficialecorneale ai risultati funzionali posto-peratori.I pazienti, esaminati nei 12 mesisuccessivi all’intervento, sono statisuddivisi in tre gruppi in base allaregolarità della superficie corneale:regolare, mediamente irregolare,severamente irregolare.È risultato che i pazienti i quali dopol’intervento non presentavano irre-

Figura 8: Hazes ottenute mediante microscopia confocale in seguito ad intervento di chirurgia rifrattiva.

Figura 9: La minore altezza della funzione di distribuzione radiale, pre-sentata dalle cornee di coniglio sottoposte ad intervento di PTK, indicauna maggiore variazione dello spazio interfibrillare rispetto al gruppo dicontrollo (da Connon et al., 2003).

Figura 10: Valori medi delle ulcerazioni corneali misuratinel tempo in seguito ad esposizione da alcali. I trattamentimediante inibitori sintetici delle metalloproteasi (SIMP) emedroxiprogesterone (MP) prevengono o ritardano l’ulce-razione (da Huang et al., 2001).


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golarità superficiale, mostravanouna bassa incidenza nello sviluppa-re opacità corneale ed un minorevizio refrattivo, confermando in talmodo l’influenza della regolarità del-l’ablazione chirurgica sui risultatifinali postoperatori.

4) Microscopia polarizzataPermette di valutare la birifrangenzacorneale e, quindi, di monitorare ilrimodellamento ed i processi di gua-rigione tissutale, sia dal punto divista qualitativo che quantitativo. Huang ed i suoi collaboratori(Huang et al., 2001) studiando cor-nee affette da ustioni indotte daalcali, hanno mostrato, con questastrumentazione, come inibitori sin-

tetici delle metalloproteasi (MMP) oil medroxiprogesterone possonoprevenire o guarire le ulcere indotteda alcali agendo sulla degradazionedel collagene.Le metalloproteasi della matricesono un gruppo di enzimi Zn-dipen-denti responsabili della degradazio-ne della matrice extracellulare, sianei processi flogistici che in quellipatologici (Woessner, 1991); la col-lagenasi è una metalloproteasi rila-sciata dalla cornea in seguito adanni indotti da sostanze chimiche.In seguito al danno alcali-indotto,sia le cellule che la matrice extracel-lulare vengono danneggiate (Grante Kern, 1955); le lamelle costituitedalle fibrille collagene appaiono

completamente disorganizzatestrutturalmente.Il processo di guarigione dei tessuticorneali con inibitori delle MMPcoinvolge la proliferazione cellulare,la sintesi ed il rimodellamento dellamatrice extracellulare.Proprio attraverso la microscopia aluce polarizzata, tali Autori hannopotuto confermare l’utilità di alcuniinibitori delle metalloproteasi, comeil β-mercaptometil tripeptide, perbloccare e guarire le ulcere corneali(Fig. 10).La microscopia a luce polarizzataviene utilizzata per esaminare l’or-ganizzazione strutturale delle fibrecollagene nei tendini (Diament etal., 1972; Dale e Baer, 1974; Whit-taker e Canham, 1991), legamenti(Aspeden et al., 1987), cartilaginearticolare (Yarker et al., 1983) e cor-nea (François e Feher, 1973).È una tecnica utile per determinarel’organizzazione e l’orientamentomolecolare.La luminosità dell’immagine in ognipunto, che si può ottenere con taletecnica, dipende sia dalla differenzadella traiettoria ottica (OPD) sia dal-l’orientamento dell’asse ottico delmateriale analizzato.Recentemente, un modello modifi-cato di microscopia polarizzata per-mette di misurare 1000 punti deltessuto campione e di produrreun’interferenza del colore che dàuna diretta informazione sulla pre-senza di birifrangenza e sull’orienta-mento in differenti settori del tessuto(Ho e Lawrence, 1993; Ross et al.,1997).La birifrangenza è direttamente col-legata alla struttura tissutale; essadipende sia dalla birifrangenzaintrinseca che da quella apparente(Yarker et al., 1983).La prima è dovuta all’anisotropiaottica delle singole fibrille e corri-sponde alla differenza tra indice dirifrazione dell’asse lungo la direzio-ne delle fibrille e di quello perpendi-colare a questo.La seconda, invece, dipende dalfatto che le fibrille posseggono unindice di rifrazione differente daquello della materia circostante(matrice extrafibrillare).

Figura 11: Immagine corneale ottenuta mediante biomicroscopia con lampada a fessura prima (a)e dopo (b) lo scraping ed il trattamento con mitomicina C.

a

b


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Qualsiasi cambiamento delle fibrillecollagene o della matrice extracellu-lare altera la birifrangenza totalecon, il più delle volte, alterazionedella trasparenza tissutale corneale(Maurice, 1957; Farrel, 1994).La microscopia a luce polarizzatapuò sia aumentare il contrasto diuna debole birifrangenza sia calco-larla quantitativamente.

5) Biomicroscopia con lampada afessuraRappresenta la tecnica più utilizzataper lo studio della trasparenza edintegrità della superficie corneale.Si tratta di un’unità strumentale natadall’unione del vecchio microscopiocorneale di Czapski (1897-1899)con un originale sistema di illumina-zione fessurata concepito da AllvarGullstrand (1911).In virtù di questa combinazione siraggiungono due obiettivi:a) l’osservazione a forte ingrandi-mento, caratteristica dei comunimicroscopi e utile nella esplorazionedi un organo di struttura assai com-plessa come l’occhio;b) la visualizzazione di strutture tra-sparenti: ciò grazie al fatto che ilfascio luminoso e sottile emessodalla lampada a fessura, quandoincontra la cornea e il cristallino,composti di particelle a vario indice

di rifrazione, subisce fenomeni diriflessione e dispersione, più evi-denti in ambiente oscuro (fenomenodi Tyndall); è possibile così apprez-zare concretamente, come in sezio-ne tridimensionale, tali strutture nor-malmente trasparenti e distinguereinoltre il fine disegno architettonicoche si configura in zone di disconti-nuità ottica.Permette una valutazione soggetti-va in molte circostanze, come nellavalutazione della trasparenza cor-neale in seguito a trattamento conlaser ad eccimeri (Goggin et al.,1997), nello stabilire le modificazionicorneali in soggetti diabetici portato-ri di lenti a contatto (O’Donnel et al.,2001) o l’efficacia di agenti terapeu-tici per l’opacità corneale in seguitoa PRK.Vigo ed i suoi collaboratori (2003),utilizzando la biomicroscopia conlampada a fessura, hanno potutovalutare l’efficacia dello scrapingcorneale e della mitomicina C inseguito a trattamento con PRK inpazienti miopi.Tutti gli occhi sono stati trattati, inseguito ad intervento, medianteraschiatura stromale ed applicazio-ne di mitomicina C 0,02%.Sebbene tale farmaco venga utiliz-zato come agente chemioterapicosistemico, oggi viene somministrato

topicamente in seguitoa chirurgia del glauco-ma (Palmer, 1991) enel trattamento delleneoplasie congiuntivalie corneali intraepiteliali(Frucht-Pery e Rozen-man, 1994; Wilson etal., 1997; Heigle et al.,1997).Il fatto di utilizzare que-sto farmaco citostaticopermette di prevenire laiperproliferazione deicheratociti e quindi l’ap-posizione di tessutocicatriziale struttural-mente alterato (Fig 11).Durante i 12 mesi difollow-up è stata valu-tata la trasparenza cor-neale e l’acuità visiva.Tutti gli occhi hanno

presentato un incremento della tra-sparenza corneale e dell’acuità visi-va senza alcun effetto tossicodurante la fase di riepitelizzazione.

L’introduzione dei computer nellapratica clinica ed il decremento deicosti della tecnologia digitale hannopermesso lo sviluppo di uno studiooggettivo e quindi più accurato dellatrasparenza corneale.Recentemente, O’ Donnel e Wolff-sohn (2004) hanno voluto identifica-re la tecnica di illuminazione cor-neale più idonea allo studio dell’e-dema corneale.Dopo aver sottoposto i pazienti amisurazione dello spessore cornea-le (Allergan-Humphrey ultrasonicpachometer, CA, USA) e dell’acuitàvisiva per mezzo di tavole ETDRSin entrambi gli occhi, sono stateeffettuate immagini digitali dellacongiuntiva bulbare e della corneain campo pupillare ed infine unasezione corneale.L’edema corneale nell’occhio destroè stato indotto mediante applicazio-ne di lenti a contatto morbide percirca tre ore.In seguito alla rimozione della lentesono state effettuate misurazioniogni 15-30 min in entrambi gli occhifino al ripristino dello spessore cor-neale iniziale.Le immagini ottenute con il Cornealconfocal microscopy images(Confoscan 3) sono state effettuatesubito prima l’applicazione e subitodopo la rimozione della lente a con-tatto (Lac).Tali immagini hanno evidenziatouna aumentata definizione dei mar-gini delle cellule basali, una ridottadefinizione dei nuclei dei cheratocitilocalizzati nello stroma anteriore ela presenza di linee verticali ed oriz-zontali nello stroma corneale poste-riore. Si è potuto notare un incrementonotevole dello spessore corneale, dicirca il 14% (Fig. 12), dell’iperemiacongiuntivale bulbare (per circa 20min dopo rimozione della Lac) men-tre l’acuità visiva è tornata al valoreiniziale entro 55 min. (Fig. 12).Elemento importante emerso daquesto studio è la poca efficacia

Figura 12: Andamento nel tempo dello spessore corneale e del-l’acuità visiva dell’occhio destro, in cui è presente edema, edell’occhio controlaterale (da O’ Donnell e Wolffsohn, 2004).


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dell’illuminazione sclerale in campopupil lare in caso di moderatoedema indotto da Lac e l’estremaimportanza dello studio biomicro-scopico mediante lampada a fessu-ra che, misurando la variazione diintensità attraverso lo spessoredella sezione corneale, risulta latecnica di indagine più efficace perla valutazione della trasparenza cor-neale.

RiassuntoLa trasparenza corneale viene man-tenuta grazie a svariati fattori cheagiscono internamente ed esterna-mente ai tessuti corneali: una buonaorganizzazione strutturale stromale,la costanza del tasso idrico, la totaleassenza di vasi, la presenza di spe-cifici ioni ed un film lacrimale inalte-rato.Soprattutto la grande diffusionedella chirurgia rifrattiva ha sottoli-neato la necessità di disporre di tec-niche diagnostiche utili per lo studioapprofondito dell’anatomia e dellafisiopatologia corneale. L’osserva-zione della trasparenza corneale inmodo non invasivo, ma soprattuttooggettivo, può essere infatt i diestremo aiuto sia nella valutazionedella risposta oculare all’utilizzo didifferenti tipi di lenti a contatto, sianel quantificare il grado di opacitàsubepiteliale e lo scarring stromalenegli interventi di chirurgia rifrattiva.

Parole chiaveTrasparenza corneale, epitelio cor-neale, iperosmolarità, reflettivitàcorneale.

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INTRODUZIONE

La profilassi antibiotica, eseguitasecondo precisi schemi e tempi disomministrazione, è in grado diridurre l’incidenza di infezioni posto-peratorie, particolarmente negliinterventi a rischio elevato di conta-minazione microbica cutanea edambientale. In genere, non è indica-to un trattamento antibatterico diprofilassi nella chirurgia cosiddetta“pulita”, ad eccezione delle condi-zioni in cui una infezione post-ope-ratoria, anche se rara, compromettairrimediabilmente l’esito dell’inter-vento ed espone il paziente ad undanno molto grave o ad elevata pro-babilità di perdere la funzionalitàdell’organo. In chirurgia refrattival’impiego degli antibiotici riveste unruolo importante sia per l’interferen-za nei processi di riepitelizzazione(citotossicità), che per la prevenzio-ne e il trattamento delle infezioni (1-8). La congiuntiva è frequentementeesposta al contatto con agentimicrobici esterni (via esogena) ed afocolai infettivi provenienti dallecavità nasali e paranasali attraversol’apparato lacrimale (via endogena).Il processo infettivo della superficieoculare è mediato da vari fattori che

implicano la partecipazione delmicrorganismo, del tessuto da colo-nizzare, delle difese dell’ospite, maanche della presenza di fattoriesterni. L’adesività batterica rap-presenta sicuramente il “primummovens” del processo infettivo dellasuperficie oculare (9-12). Gli agentietiologici di queste infezioni posso-no essere i più svariati e spessoanche costituiti dalla stessa florabatterica normale. Per queste pro-blematiche, le infezioni della super-ficie oculare costituiscono un impor-tante problema diagnostico oltreche un sempre attuale problematerapeutico (13-18). I fluorochinolonisono da considerarsi farmaci inno-vativi sotto molti punti di vista. Lospettro d’azione, vasto e diversifica-to, li colloca tra le molecole poten-zialmente più utili per la terapia diinfezioni oculari esterne di variotipo, sia post-chirurgiche che ambu-latoriali (19-27). Le caratteristichefarmacologiche della norfloxacinafanno sì che questa molecola possaessere utilizzata per via topica conscarsa citotossicità versus i cherato-citi. La cheratectomia fotorefrattiva(PRK) si basa sull’ablazione dellostroma superficiale dopo rimozionedell’epitelio corneale (disepitelizza-

zione), e appunto la risposta biologi-ca assume un ruolo rilevante nelcondizionare la precisione del risul-tato e l’eventuale insorgenza dicomplicanze. Oggi, nonostante que-sta chirurgia refrattiva sia abbastan-za collaudata, si registrano ancoraeffetti indesiderati nel post-operato-rio. Tra le più importanti complicanzedegli interventi di cheratectomiafotorefrattiva con laser ad eccimeri,abbiamo ritardi di riepitelizzazione,la regressione dell’effetto refrattivo,la comparsa di haze, aloni notturni,decentramenti, ecc. Alla luce di taliconsiderazioni, ci siamo proposti divalutare l’efficacia “in vivo” ed “invitro” della norfloxacina nella profi-lassi pre-operatoria della cheratec-tomia fotorefrattiva (PRK).

MATERIALI E METODI

Quarantasette pazienti (60 occhi)sottoposti ad intervento di cheratec-tomia fotorefrattiva (PRK) sono statiarruolati nella nostra indagine. Tutti ipazienti hanno seguito lo stessoregime profilattico sia nel pre-opera-torio che nel post-operatorio. Lecaratteristiche dei pazienti sonoespresse in Tabella 1.

G. ChisariUniversità degli Studi di Catania - Centro di Oftalmologia microbiologica

La profilassi in chirurgia refrattiva

TABELLA 1 - Caratteristiche demografiche dei pazienti che hanno completato lo studio.

Sesso Pazienti N° 47 Occhi N° 60 (OD/OS)

(Maschi/Femmine) 24 /26 38/22 Età media 30.55(range) 21 – 41

Analisi batteriologica

Per tutti i pazienti arruolati nellanostra indagine è stato eseguito untampone congiuntivale tre giorniprima dell’inizio del trattamento chi-rurgico e al terzo giorno di profilassi

(il giorno stesso del trattamento conlaser ad eccimeri), al fine di isolareed identificare i microrganismi pre-senti prima e dopo profilassi.Lo scopo è stato quello di valutarequalitativamente la popolazionemicrobica oculare presente e l’ac-

certamento della sensibilità “in vitro”alla norfloxacina mediante il metododi Kirby-Bauer.

Metodo Kirby-Bauer

Standardizzato l’inoculo, confron-


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tandone la torpidità con quella stan-dard, viene seminata, con distribu-zione uniforme, una piastra di agarMueller-Hinton contenente 20 ml diterreno solidificato. Dopo 3-5 minutisulla superficie asciutta dell’agar siapplicano dischi di carta bibula conle molecole di antibiotico NOR (nor-floxacina). Dopo incubazione dellepiastre a 37°C per 24 ore si misura-va il diametro dell’alone di inibizio-ne.

Trattamento

Quarantasette pazienti (60 occhi)sono stati trattati preventivamentein terapia locale con norfloxacina0.3 (coll.) tre giorni prima dell’in-tervento di PRK e dopo per ancora7 giorni come terapia post-chirurgi-ca con la seguente posologia: unagoccia tre volte al giorno. La rispo-sta clinica e batteriologica è statavalutata in relazione ad un attento

esame del paziente pre e postintervento chirurgico ed alla eradi-cazione dei batteri presenti sullasuperficie oculare.

RISULTATI

La Tabella 1 evidenzia le caratteri-stiche dei pazienti arruolati nellostudio (range 21-41, M 24, F 26;età media 30.55). Gli esami coltu-rali effettuati prima dell’inizio dellaprofilassi sono evidenziati nellaTabella 2, che mostra una inciden-za di n. 31 Gram-positivi aerobi parial 79.5% e di n. 8 Gram-negativipari al 20.5%, mentre per gli anae-robi abbiamo riscontrato n. 18ceppi di Gram-positivi pari al 90% en. 2 ceppi di Gram-negativi pari al10%. Per gli isolamenti e l’identifi-cazione batterica dei Gram-positiviaerobi si osserva una incidenza difrequenza per ogni specie eviden-ziabile nella allegata Tabella 3.

Viene rilevata una maggiore fre-quenza dello S. epidermidis e delloS. aureus rispetto al resto degli iso-lati, mentre, per i Gram-negativiaerobi, è stato riscontrato anche unceppo di Pseudomonas spp. Glianaerobi sono illustrati nella Tabel-la 4 con predominanza dei ceppi diPeptococcus spp. Tutti i batteriaerobi ed anaerobi isolati hannodimostrato una sensibilità (S) invitro alla norfloxacina (NOR) adeccezione di 1 ceppo di S. epider-midis, dove si è avuta una modera-ta sensibilità (MS). I controlli batte-riologici ottenuti dopo 3 giorni ditrattamento con norfloxacina colli-rio, subito prima dell’intervento,sono illustrati in Tabella 5. La pre-senza complessiva della popolazio-ne batterica oculare al momentodell’intervento di PRK ha subito laseguente riduzione: da 39 ceppi diaerobi a 2 ceppi e da 20 ceppi dianaerobi a 1 (Figura 1).

TABELLA 2 - Percentuale e numero di batteri aerobi ed anerobi isolati dalla superficie oculare. Gram-negativi.

Aerobi n° % Anaerobi n° %

Gram-positivi 31 79.5 Gram-positivi 18 90.0Gram-negativi 8 20.5 Gram-negativi 2 10.0Totale ceppi 39 20

TABELLA 3 - Controllo batteriologico (aerobi) prima del trattamento (Gram-positivi e Gram-negativi).

Microrganismi N.° % NOR

Staphylococcus epidermidis 17 54 S“ “ aureus 9 29 S

Enterococcus spp. 2 6.4 N.D.Streptococcus pneumonae 1 4.2 N.D.“ “ pyogenes 1 3.2 N.D.“ “ agalactiae 1 3.2 N.D.

Totale ceppi 31 100

Corynebacter um spp. 3 37.5 SHaemophylus spp. 2 25.0 SPseudomonas spp. 1 12.5 SAcinetobacter spp. 1 12.5 SKlebsiella spp. 1 12.5 STotale ceppi 8 100

NOR = norfloxacina; N.D.= non determinata; S= sensibile; R= resistente.


CONCLUSIONI

I dati ottenuti nel nostro studio con-fermano l’importanza dell’antibioticoprofilassi nel ridurre la popolazionebatterica presente sulla superficieoculare e nel prevenire così leeventuali complicanze infettive chepotrebbero insorgere nel post-chi-rurgico (PRK).La notevole riduzione della popola-zione batterica superficiale giustificae indica nell’antibiotico-profilassiuna procedura efficace nel ridurre ilrischio infettivo. L’eradicazione dellapopolazione batterica presente sullasuperficie oculare riduce la possibi-lità che questi microbi possano viru-lentarsi attraverso una loro colloca-zione nello stroma corneale e cosìattivare un processo infettivo. Laconcentrazione nel film lacrimale diuna molecola di antibiotico come lanorfloxacina è importante nel rego-lare il metabolismo cellulare deicheratociti soprattutto nella primafase di differenziazione cellularepost-laser. Questa molecola garanti-sce una barriera ad una eventualecontaminazione ambientale che

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TABELLA 4 - Percentuale e numero di isolati anaerobi (Gram-positivi e Gram-negativi) prima dell’inizio della profilassi.

Microrganismi N.° % NOR

Peptococcus spp. 10 50 SPtostrepeptococcus spp. 5 25 N.D.Propionebacterium spp. 3 15 SBacteroides spp. 2 10 STotale ceppi 20 100

NOR = norfloxacina; N.D.= non determinata; S= sensibile; R= resistente.

TABELLA 5 - Percentuale e numero di batteri aerobi ed anaerobi dopo l’inizio del trattamento con norfloxacina (terzo giorno).

Microrganismi N NOR

S. epidermidis 2 SPeptococcus spp. 1 STotale ceppi 3

NOR = norfloxacina; N.D.= non determinata; S = sensibile; R = resistente.

Figura 1 - Riduzione della popolazione batterica sulla superficie oculare, (prima edopo profilassi di tre giorni con norfloxacina)


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determinerebbe l’infiltrazione dell’a-gente etiologico nello stroma cor-neale. Gli esami batteriologici e l’at-tività antibatterica “in vitro” dellanorfloxacina, confermano una otti-ma efficacia clinica di questa mole-cola versus i più importanti agentipatogeni oculari. Peraltro, l’uso diuna profilassi a breve termine (3giorni) non favorisce il diffondersidel fenomeno della resistenza eassicura una copertura antibiotica almomento del maggiore rischio infet-tivo.

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23 Osato M. The comparative invitro activity of ofloxacin and selec-ted ophthalmic antimicrobial agentsagainst ocular bacterial isolates. JOphthalmol 1998; 108: 380-389.24 Prosser BT, Beskid G. Multicen-ter in vitro comparative study offluoroquinolones against 25,129Gram-positive and Gram-negativeclinical isolates. Diagn MicrobiolInfect Dis 1995; 21: 33-39.

25 Ramirez CA, Bran JL, Mejia CR,Garcia JF. Open, prospective studyof the clinical efficacy of ciprofloxa-cin. Antimicrob Agents Chemother1985; 128-132.

26 Gadebusch HH., Shungu DL.:Norfloxacin ,the first of a new classof fluoroquinolone antimicrobials,revisited. International Journal ofAntimicrobial Agents, 1 3-28, 1991.

27 Wolfson JS. The fluoroquinolo-nes: structures, mechanisms ofactin and resistance, and spectra ofactivity in vitro. Antimicrob AgentsChemother 1985; 28: 581-595.


LAVORI SCIENTIFICI

R. Morreale Bubella, D. Morreale BubellaDipartimento di Neurologia,Oftalmologia,Otorinolaringoiatria e Psichiatria

Sezione di Oftalmologia - Agrigento (Responsabile Prof. G. Lodato)

Chirurgia della cataratta e qualità della vita: utilità dei questionari valutativi

La salute, secondo la più recentedefinizione dell’O.M.S., non è sol-tanto assenza di malattia, ma “unostato di completo benessere fisico,psichico e sociale”; non v’è dubbio,pertanto, che la Medicina modernasi preoccupi non solo di eliminaredove possibile lo stato di malattiama cerchi, con ogni mezzo, di man-tenere quanto più è possibile lostato di autosufficienza del sogget-to. Con questo termine, infatti, s’in-tende “la capacità dell’individuo amantenere una vita indipendente eda svolgere le comuni attività quoti-diane”. Essa si manifesta in tre livel-li:1.Autonomia fisica: riguarda le fun-zioni vitali e le attività della vita quo-tidiana.2.Autonomia psichica: riguarda lecapacità cognitive, emozionali ecomportamentali. 3.Autonomia sociale: riguarda laqualità delle relazioni interpersonalie le capacità di adattamento all’am-biente ed agli eventi della vita.La non autosufficienza, pertanto,deve ritenersi come la “perdita par-ziale o globale dell’autonomia fisica,psichica e sociale”. Molti fattori pos-sono comportarne una compromis-sione determinando un isolamentopsichico e/o sociale che possonocondurre ad una condizione di disa-gio psicologico. Tra questi fattori ideficit sensoriali hanno un ruolopreponderante e, nel contesto diquesti, i più importanti sono rappre-sentati dalle patologie a caratterecronico-degenerativo interessantil’apparato visivo, che possono com-promettere la funzione della visione.Una delle patologie cronico-degene-rative interessanti l’apparato visivo,che un tempo portava a cecità neipaesi industrializzati è la cataratta;essa continua ad essere, a causadegli alti costi chirurgici e per la

carenza di personale medico spe-cializzato, una delle cause poten-zialmente curabili di cecità nei paesiin via di sviluppo. Tale patologia,infatti, è suscettibile di trattamentochirurgico capace di consentire unripristino quasi completo della fun-zione visiva. Per tale motivo la chi-rurgia della cataratta è diventata,nei paesi industrializzati, un inter-vento routinario, facilmente esegui-bile e notevolmente rapido. Se aglialbori della chirurgia oculare l’obiet-tivo era quello di evitare la perditatotale della visione, oggi si ricercaanche di ottenere un’ottima qualitàdella vista. Ben si comprende, per-tanto, come non sia sufficiente chel’intervento di cataratta sia tecnica-mente perfetto, è necessario che leattese del paziente siano ampia-mente soddisfatte. Si è reso oppor-tuno, conseguentemente, unapproccio diverso al paziente, taleda consentire non solo la riacquisi-zione della visione ma anche il con-seguimento di una buona qualitàdella visione. Infatti, come sostieneRachels, gli uomini non sono soloesseri vivi ma hanno una vita, inten-dendo con quest’ultima espressioneche ogni soggetto, per potersi rea-lizzare, necessita di potere estrinse-care liberamente decisioni, desideri,preferenze, aspettative e progetti. Intale maniera, pertanto, si viene adenfatizzare non la semplice vitalitàma soprattutto la sua qualità.Tra le cause che possono compro-mettere i risultati del trattamentochirurgico, un ruolo non indifferentepuò giocare l’astigmatismo indottodall’intervento operatorio. E’ pertale motivo che per cercare di ridur-lo si è passati prima ad una incisio-ne di 10-12 mm nell ’ interventoECCE, poi a 3,2 mm ed infine a 2mm o anche meno nell’intervento diFacoemulsificazione (FACO) asso-

ciato all’uso delle lenti intraoculari(IOL) iniettabili. Inoltre, ulterioreobiettivo della ricerca è stato quellodi rendere il soggetto operato sem-pre più indipendente dall’uso diausili ottici non solo per lontano, maanche per vicino e per le distanzeintermedie. Si è fatto uso, così, perquei pazienti che richiedevano unvisus postoperatorio confortevolealle varie distanze focali senzadover necessariamente utilizzarelenti tempiali, di lenti intraocularirifrattive distinte in accomodative emultifocali.Molto spesso, anche dopo un inter-vento chirurgico tecnicamente per-fetto, il paziente, tuttavia, non risultacompletamente soddisfatto. Ciòsembrerebbe essere legato ad unadiscrepanza tra le sue aspettative ei risultati effettivi finali postoperatori.Secondo diversi autori (Rajiv 2003,Golan 2004, Mozaffarieh 2004) talediscrepanza potrebbe dipenderedalla personalità individuale delpaziente ma, senza dubbio, ancheun complesso di elementi potrebbesvolgere un ruolo non indifferente. Innanzitutto bisogna non sottovalu-tare come una non esauriente infor-mazione medica riguardante l’inter-vento e i risultati che realisticamen-te si possono ottenere possa vanifi-care gran parte dei risultati cliniciottenuti. Alcuni studi hanno enfatiz-zato come le barriere professionalie organizzative che ostacolano unascelta informata nonché le cospicuevariazioni relative alla precisionedelle informazioni fornite possanoinfluenzare non solo la decisionema anche l’aspettativa del paziente. Altri fattori sui quali è stata richia-mata l’attenzione sono una situazio-ne chirurgica complessa e, quindi,stressante con una guarigione piùlenta e vari elementi che sembre-rebbero di minore importanza ma


LAVORI SCIENTIFICI

che sono, invece, rilevanti quali ladisponibilità e l’atteggiamento ami-chevole del personale medico eparamedico ed amministrativo dellastruttura ospedaliera. E’ per questoche, da alcuni anni, si tende a valu-tare nella visita preoperatoria e neicontrolli postoperatori successivi,non solo l’acuità visiva per lontano eper vicino, ma anche la qualità dellafunzione visiva associata al grado disoddisfazione visiva. Questa è unacorretta modalità di approccio alpaziente sia durante la visita preli-minare che durante i controlli posto-peratori. In tal modo non solo è pos-sibile comprendere le effettive esi-genze del soggetto ma gli si puòmeglio spiegare ciò che realistica-mente può ottenere.Durante i controlli postoperatori, infi-ne, si potranno valutare, in manieraprecisa, i risultati ottenuti non solooggettivamente (acuità visiva), maanche soggettivamente (qualità visi-va e grado di soddisfazione delpaziente).

Al fine di rendere confrontabili irisultati ottenuti dai vari gruppi diricerca, da alcuni anni, inoltre, èstato proposto l’utilizzo di questio-nari che indagano sulle capacitàvisive del soggetto necessarie perpotere esplicare le normali attivitàdella vita quotidiana. (Alonso e coll.1997, Rosen e coll. 2005, Valderase coll 2004). La scelta dei questio-nari è stata favorita anche dal fattoche la fase di interpretazione èmolto semplificata rispetto ai piùcomplessi test psicologici; la loroprocedura valutativa matematica,infatti, ne consente una più rapida esoprattutto più sicura interpretazio-ne. Condizione necessaria e indi-spensabile per potere ritenereattendibili i risultati, però, è che lasomministrazione del questionariovenga fatta in modo rigoroso e cor-retto e che l’intervista venga esegui-ta sempre dallo stesso sanitario alfine di ridurre al minimo la compo-nente legata alla scarsa collabora-zione del paziente.

E’ indispensabile, infine, che il sani-tario mantenga un atteggiamento ilpiù umano possibile, non distacca-to, in quanto, in tal modo, la provadiventa più accettabile da parte delpaziente e la sua collaborazionecresce sino a diventare massima.Tra i vari questionari proposti, quelliche hanno raccolto i maggiori con-sensi, proprio per la semplicità e lafacilità di esecuzione e di interpreta-zione, ricordiamo l’ADVS, il VF-14ed il VF-7. L’ADVS, che considera la capacitàfunzionale visiva tramite la valuta-zione di 20 item, è, tuttavia, menospecifico degli altri due che sonousati, quasi esclusivamente, neipazienti affetti da cataratta. Il VF-14, dall’inglese visual functionindex, è un indice visivo funzionalea 14 item che valuta il peggiora-mento funzionale della performancevisiva causata dalla presenza dellacataratta, considerando la difficoltàdel soggetto nell’eseguire le attivitàindicate nella tabella n.1:

Ha difficoltà nell’eseguire Nessuna Poca Discreta Molta Ne è incapaceGuida notturna 4 3 2 1 0Lettura di piccoli caratteri di stampa 4 3 2 1 0Lettura del giornale 4 3 2 1 0Lettura segnali stradali/insegne 4 3 2 1 0Guardare la TV 4 3 2 1 0Vedere gli scalini e/o ostacoli 4 3 2 1 0Scrittura 4 3 2 1 0Fare SPORT 4 3 2 1 0Giocare a carte 4 3 2 1 0Cucinare 4 3 2 1 0Fare attività manuali:cucire e bricolage 4 3 2 1 0Guida diurna 4 3 2 1 0Lettura di testi a grandi caratteri 4 3 2 1 0Riconoscere le persone a breve distanza 4 3 2 1 0

Tabella n.1 : Item del questionario VF-14

Per ogni item, come si evince dallatabella, sono possibili 5 modalità dirisposta in maniera tale da valutare,in primo luogo, se l’attività per ilsoggetto intervistato è effettuabile e,in caso di risposta positiva, di pote-re misurare la sua performance fun-zionale visiva. (Pager e Coll. 2004)Per rendere il test più agile e quindipiù accettabile da parte del paziente

e di più rapida esecuzione da partedell’operatore, è stato proposto ilVF-7. Esso è un questionario sem-plificato derivato dal VF-14, ma nonper questo meno attendibile, comeha rilevato Uusitalo (1999) che haconfrontato il valore predittivo deidue questionari. In esso si continua-no a considerare gli item riguardantigli atti più comuni dell’attività ordi-

naria quotidiana quali:1. la guida notturna2. la lettura dei caratteri di stampadi piccole dimensioni3. il guardare la Tv4. la capacità di vedere i gradini egli ostacoli5. il leggere i segnali stradali/ leinsegne pubblicitarie6. il cucinare


7. la capacità di effettuare lavorimanuali (cucire o fare bricolage).Il diffondersi dell’uso di questi que-stionari ha permesso di rilevarenon solo l’attendibilità dei dati rileva-ti ma anche come non esistono dif-ferenze significative di razza, disesso e di cultura. In tal senso è diparticolare interesse lo studio multi-centrico eseguito in Canada, Dani-marca, Spagna e Stati Uniti (AlonsoJ e coll. 1997) che ha evidenziatocome esso possa essere considera-to un metodo appropriato per studiinternazionali su pazienti sottopostia trattamento di cataratta e possaessere uti l izzato come un uti lemezzo nella pratica clinica oculisticaroutinaria. E’ opportuno, tuttavia,che nella compilazione dei questio-nari, e soprattutto nel modo di por-gerli al paziente, si tenga contodella cultura del soggetto in quantoquello che può essere ottimale peruno può essere insufficiente per unaltro.In conclusione, il ricorso sistematicoai questionari non solo permetteràuna valutazione sempre più realisti-ca della validità dell’intervento chi-rurgico, ma comporterà un rapportopiù umano tra paziente e medico.

RIASSUNTOIl progresso tecnologico e il notevo-

le miglioramento delle tecniche chi-rurgiche alla base degli interventioftalmologici hanno avuto una note-vole valenza ed un rilevante impattosociale nel ripristino della funzionevisiva nei soggetti affetti da patolo-gia oculare invalidante. Ciò è anco-ra più evidente per la chirurgia dellacataratta: oggi l’obiettivo del chirur-go oftalmologo è il ripristino funzio-nale il più vicino alla condizionepreesistente l’insorgenza della cata-ratta con un ritorno alla vita socialee lavorativa del paziente il più com-pleto possibile.Molto spesso, tuttavia, si rileva unadiscrepanza tra le aspettative delpaziente ed i risultati funzionali rag-giunti. Per meglio valutare i risultatieffettivamente ottenuti è stato pro-posto il ricorso a test diagnostici digradimento della performance visiva(l’ADVS, il VF14 ed il VF7) sommini-strati sia prima che dopo l’interven-to.

BIBLIOGRAFIA1. Alonso J, Espallargues M, Ander-sen TF, Cassare SD, Dunn E,Bernth-Petersen P, Norregaard JC,Black C, Steinberg EP, AndersonGF. International applicability of theVF-14. An index of visual function inpatients with cataracts. Ophthalmo-logy. 1997 May;104(5):799-807.

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LAVORI SCIENTIFICI


Oggi c’è una grande esigenzaa tutti i livelli della Società

di avere il maggior numero di informazionicirca le possibilità preventive, terapeutiche e riabilitative

di malattie oculari, rispetto a quelle che una visita oculisticadi routine può fornire. Esistono anche il desiderioe la necessità di conoscere al meglio le possibilità

di assistenza sanitaria per ogni realtà riabilitativa.

LINEA VERDENumero telefonico : 800 068506

La Sezione Italiana dell’Agenzia Internazionale per la Prevenzionedella Cecità, nel quadro della sua costante azione promozionale con loscopo di diffondere la cultura della prevenzione delle patologie oculari,ha dato il via ad una LINEA VERDE DI CONSULTAZIONE GRATUITA,aperta a tutti coloro che chiamano da una postazione telefonica fissa,situata in territorio italiano.

La linea verde funzionerà per due ore e trenta nei giorni ferialidalle ore 10 alle ore 12,30 dal lunedì al venerdì

Sarà possibile consultare un medico oculista, al quale esporre il pro-prio problema ed ottenere i suggerimenti necessari.

La speranza è che questa iniziativa contribuisca a diffondere ulterior-mente la coscienza della prevenzione, concetto che incontra tutt’oraun non facile accesso nella mentalità civica e soprattutto delle catego-rie più a rischio (i giovanissimi e gli anziani).

oftalmologia sociale - studiooculistico.net · oftalmologia sociale n.2-2006 33 4 editoriale elogio...

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