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FUNCIÓN TRACTO DIGESTIVO

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TEMA 69: ESTUDIO POR EL LABORATORIO DE LA FUNCIÓN DEL TRACTODIGESTIVO.ESTUDIO GÁSTRICO.MALABSORCIÓN. INTOLERANCIA AL GLUTEN. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL.FUNCIÓN PANCREÁTICA.PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y SUVALORACIÓN CLÍNICA. 1.-FISIOLOGÍA Y BIOQUÍMICA DE LA DIGESTIÓN.

ANATOMÍA Y FUNCIONES GENERALES

El tracto gastrointestinal posee cinco regiones diferentes: boca, estómago, duodeno, yeyuno-íleon e intestino grueso (Fig. 30-1).

La boca está compuesta por dientes, lengua, glándulas salivales y un complejo mecanismo de deglución. Esta porción del tracto digestivo es responsable de la degustación, desintegración y lubricación de los alimentos. El mecanismo de deglución propulsa los alimentos hacia el esófago, a través de la cavidad torácica, y hacia el interior del estómago.

El estómago está compuesto por una superficie rugosa y una estructura muscular recubierta por una capa mucosa protectora. La enérgica acción mezcladora del estómago es responsable de la homogeneización y desintegración de los alimentos. A ese nivel también se secreta ácido hidroclórico y pepsina, los cuales continúan el proceso de desintegración. Estas acciones convierten al alimento en quimo.

El quimo ingresa en el duodeno en donde se secreta bilis y enzimas pancreáticas.

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En el duodeno comienza la degradación enzimática de las sustancias nutritivas básicas, y este proceso continúa a medida que el material avanza a lo largo del intestino delgado.

El intestino delgado posee una longitud de 4 metros. Su capacidad de absorción está incrementada por su subestructura microvellosa. El intestino delgado consta de dos porciones, el yeyuno, en situación proximal, y el íleon, en situación distal. A este nivel, los fragmentos de alimento son finalmente degradados y absorbidos hacia la corriente sanguínea.

Después de que las sustancias nutritivas se absorben, el material residual ingresa en el intestino grueso, en donde se produce un proceso de absorción hidroelectrolítica selectiva. El proceso digestivo finaliza con la formación de las heces.

La totalidad de la superficie de absorción del tracto gastrointestinal se drena por los vasos venosos portales. Estos vasos transportan el material recientemente absorbido hacia el hígado, en donde son metabolizados y convertidos en formas útiles. El tracto intestinal contiene células endocrinas, desde el estómago hasta el intestino delgado. Las hormonas gastrointestinales producidas por estas células son un grupo heterogéneo de péptidos activos biológicamente que están involucrados en la regulación de la función gastrointestinal. Además, un número importante de estos péptidos está presente en los nervios del tracto gastrointestinalref y en el sistema nervioso central,ref estableciendo así el “eje cerebro-intestino” para estas hormonas. El conocimiento de que las hormonas intestinales están distribuidas no solamente en las células endocrinas sino también en nervios periféricos y centrales ha establecido el hecho de que estos péptidos funcionan no solamente como hormonas sino también como neurotrasmisores.ref

La digestión es el proceso de transformación de los alimentos que son ingeridos en sustancias más sencillas para ser absorbidos. La digestión ocurre tanto en los organismos pluricelulares como en las células, como a nivel subcelular.

El sistema digestivo es muy importante en la digestión ya que los organismos heterótrofos dependen de fuentes externas de materias primas y energía para crecimiento, mantenimiento y funcionamiento. El alimento se emplea para generar y reparar tejidos y obtención de energía. Los organismos autótrofos (las plantas, organismos fotosintéticos), por el contrario, captan la energía lumínica y la transforman en energía química, utilizable por los animales.

En cada paso de la conversión energética de un nivel a otro hay una perdida de materia y energía utilizable asociada a la mantención de tejidos y también a la degradación del alimento en partículas más pequeñas, que después se reconstituirán en moléculas tisulares más complejas.

También es el proceso en que los alimentos al pasar por el sistema digestivo son transformados en nutrientes y minerales que necesita nuestro cuerpo.

La digestión en los animales y algunas plantas, ocurre a niveles multicelular, celular y subcelular. Este proceso se lleva a cabo en el sistema digestivo, tracto gastrointestinal o canal alimentario. El sistema digestivo, como un todo es un tubo con un solo sentido, con órganos accesorios como el hígado, la vesícula biliar y el páncreas, que asisten en el proceso químico involucrado en la digestión. La digestión, usualmente esta dividida en procesos mecánicos, para reducir el tamaño de los alimentos y en una acción química para reducir adicionalmente el tamaño de las partículas y prepararlas para la absorción. En la mayoría de los vertebrados, la digestión es un proceso de varias etapas en el sistema digestivo, siguiendo a la ingestión de la materia prima, casi siempre otros organismos. El proceso de ingestión, usualmente involucra algún tipo de procesamiento mecánico o químico. La digestión está dividida en cuatro procesos separados:

Ingestión: colocar la comida en la boca.

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Digestón mecánica y química: la masticación para rasgar y aplastar los alimentos y la agitación

del estómago. La adición de químicos (ácidos, bilis, enzimas y agua) para degradar moléculas complejas hasta estructuras simples.

Absorción: movimiento de los nutrientes desde el sistema digestivo hasta los capilares

circulatorios y linfáticos a través de la ósmosis, el transporte activo y la difusión.

Excreción: remoción de materiales no ingeridos del tracto digestivo a través de la defecación.

Un proceso subyacente es el movimiento muscular a través del sistema, tragado y peristalsis.

Digestión en los distintos organismos

Fenómenos mecánicos

Masticación Realizada por los dientes, es imprescindible sobre todo en la digestión de las verduras, legumbres y frutas crudas, puesto que estos alimentos están rodeados por membranas de celulosa no digeribles que es preciso destruir.

Deglución Mecanismo complejo que consta de una etapa voluntaria que inicia el acto deglutorio; una etapa faríngea involuntaria, que constituye el paso del alimento al esófago; y una etapa esofágica, que corresponde el descenso del bolo hasta el estómago por medio de ondas peristálticas.

Función del esfínter gastroesofágico

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Impide que los alimentos vuelvan al esófago desde el estómago y dañen la mucosa esofática. Motilidad del Colon

Las funciones del colon consisten en la absorción de agua y electrolitos a partir del quimo, que se verifica en la primera mitad del colon, y el almacenamiento de materias fecales hasta el momento de su expulsión, lo que ocurre en la segunda mitad. Estas funciones no requieren movimientos intensos, por lo que las contracciones del colon suelen ser suaves y lentas. No obstante, se siguen cumpliendo las dos funciones fundamentales de la motilidad intestinal: la mezcla y propulsión. Con los movimientos de mezcla; todas las materias fecales resultan trituradas y movidas y entran en contacto con la pared del colon; el líquido se absorbe y se elimina una pequeña parte. Los movimientos de propulsión obligan al contenido del colon a emigrar en masa hacia el recto; cuando cierta cantidad de excrementos penetra en este último segmento, surge la necesidad de evacuar.

Fases de la digestión

1. Fase cefálica: esta fase ocurre antes que los alimentos entren al estómago e involucra la preparación

del organismo para el consumo y la digestión. La vista y el pensamiento, estimulan la corteza cerebral. Los estímulos al gusto y al olor son enviados al hipotálamo y la médula espinal. Después de esto, son enviados a través del nervio vago.

2. Fase gástrica: esta fase toma de 3 a 4 horas. Es estimulada por la distensión del estómago y el pH

ácido. La distensión activa los reflejos largos y mientéricos. Esto activa la liberación de acetilcolina la cual estimula la liberación de más jugos gástricos. Cuando las proteínas entran al estómago, unen iones hidrógeno, lo cual aumenta el pH del estómago hasta un nivel ácido. Esto dispara las células G para que liberen gastrina, la cual por su parte estimula las células parietales para que secreten HCl. La producción de HCl también es desencadenada por la acetilcolina y la histamina.

3. Fase intestinal: esta fase tiene 2 partes, la excitatoria y la inhibitoria. Los alimentos parcialmente

digeridos, llenan el duodeno. Esto desencadena la liberación de gastrina intestinal. El reflejo enterogástrico inhibe el nucleo vago, activando las fibras simpáticas causando que el esfínter pilórico se apriete para prevenir la entrada de más comida e inhibiendo los reflejos.

Fenómenos químicos

Producen la transformación de los alimentos formados por moléculas complejas en moléculas más sencillas que son fácilmente absorbibles por el intestino. Así los hidratos de carbono se convierten en monosacáridos como la glucosa, las grasas se rompen en ácidos grasos y glicerina, y las proteínas se transforman en aminoácidos. Las reacciones químicas más importantes en la digestión son las de hidrolisis, favorecidas por enzimas que contienen los jugos digestivos.

1. La digestión comienza en la boca donde los alimentos se mastican y se mezclan con la saliva que contiene enzimas que inician el proceso químico de la digestión, formándose el bolo alimenticio.

2. La comida es comprimida y dirigida desde la boca hacia el esófago mediante la deglución, y del esófago al estómago, donde los alimentos son mezclados con ácido clorhídrico que los descompone, sobre todo, a las proteínas desnaturalizándolas. El bolo alimenticio se transforma en quimo.

3. Debido a los cambios de acidez (pH) en los distintos tramos del tubo digestivo, se activan o inactivan diferentes enzimas que descomponen los alimentos.

4. En el intestino delgado el quimo, gracias a la bilis secretada por el hígado, favorece la emulsión de las grasas y gracias a las lipasas de la secreción pancreática se produce su degradación a ácidos grasos y glicerina. Además el jugo pancreático contiene proteasas y amilasas que actúan sobre proteínas y glúcidos. La mayoría de los nutrientes se absorben en el intestino delgado. Toda esta mezcla constituye ahora el quilo.

5. El final de la digestión es la acumulación del quilo en el intestino grueso donde se absorbe el agua para la posterior defecación de las heces.

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Cavidad oral

En los humanos, la digestión empieza en la cavidad oral, donde los alimentos son masticados. La saliva es secretada en la boca, en grandes cantidades (1-1,5L/d) por tres pares de glándulas salivales (parótida, submaxilar y sublingual) y es mezclada por la lengua, con la comida masticada.

Hay 2 tipos de saliva: una es una secreción acuosa, delgada y su propósito es humedecer la comida. La otra es una secreción mucosa, espesa, que actúa como lubricante y causa que las partículas de alimento se mantengan pegadas unas a otras formando un bolo.

La saliva sirve para limpiar la cavidad oral y humedecer el alimento y además contiene enzimas digestivas tales como la amilasa salival, la cual ayuda en la degradación química de los polisacáridos, tales como el almidón, en disacáridos tales como la maltosa. También contiene mucina, una glicoproteína la cual ayuda a ablandar los alimentos en el bolo.

Al tragar, se transporta la comida masticada hasta el esófago, pasando a través de la orofaringe y la hipofaringe. El mecanismo para tragar es coordinado por el centro de tragado en la médula espinal. El reflejo inicial es iniciado por receptores de tacto en la faringe cuando el bolus de alimentos es empujado hasta la parte de atrás de la boca.

Esófago

El esófago, un tubo muscular delgado, de aproximadamente 20 cm de largo, comienza en la faringe, pasa a través del tórax y el diafragma y termina en el cardias del estómago. La pared del esófago, posee dos capas de músculo liso, las cuales forman una capa continua desde el esófago hasta el recto y se contraen lentamente por largos períodos de tiempo. La capa interna de músculos esta arreglada de forma circular en una serie de anillos descendentes, mientras que la capa externa esta arreglada longitudinalmente. Al comienzo del esófago, hay una solapa de tejido llamada glotis, que se cierra por el proceso de tragado, para prevenir que la comida entre a la tráquea. La comida masticada, es empujada a través del esófago hasta el estómago, por las contracciones peristálticas de estos músculos.

Estómago

La comida llega al estómago, después de pasar a través de un orificio llamado cardías. En el estómago, la comida es degradada adicionalmente y minuciosamente mezclada con el ácido gástrico y las enzimas digestivas que degradan las proteínas. El ácido por si mismo, no degrada las moléculas de alimento, más bién el ácido proporciona un pH óptimo para la reacción de la enzima pepsina. Las células parietales del estómago, también secretan una glicoproteína llamada factor intrínseco, el cual permite la absorción de vitamina B12. Otras moléculas pequeñas, tales como el alcohol son absorbidas en el estómago pasando a través de la membrana y entrando al sistema circulatorio directamente. Un corte transverso del canal alimentario, revela cuatro capas distintas y bién desarrolladas, llamadas serosa, capa muscular, submucosa y mucosa.

1. Serosa: es la capa más externa, formada por una delgada capa de celulas simples, llamada células mesoteliales.

2. Capa muscular: esta bién desarrollada para agitar la comida. Tiene una capa externa longitudinal, una media lisa y una interna oblicua.

3. Submucosa: tiene tejido conectivo conteniendo vasos linfáticos, vasos sanguíneos y nervios. 4. Mucosa: contiene grandes pliegues llenos con tejido conectivo. Las glándulas gástricas están en

lámina propia. Las glándulas gástricas pueden ser simples o tubulares ramificadas y secretan ácido clorhídrico, moco, pepsinógeno y renina.

Intestino delgado

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Después de haber sido procesados en el estómago, los alimentos pasan al intestino delgado a través del esfínter pilórico. La mayor parte de la digestión y absorción ocurre aquí cuando el quimo entra al duodeno. Aquí es mezclado adicionalmente con tres líquidos diferentes:

1. Bilis, la cual emulsifica las grasas para permitir su absorción, neutraliza el quimo y es usada para

excretar productos de desecho tales como la bilirrubina y los ácidos biliares. Sin embargo no es una enzima.

2. Jugo pancreático, fabricado por el páncreas.

3. Enzimas intestinales de la mucosa alcalina. Estas incluyen: maltasa, lactasa, sucrasa, para

procesar los azúcares; tripsina y quimiotripsina también son agregadas en el intestino delgado. La absorción de la mayoría de los nutrientes se realiza en el intestino delgado. Cuando el nivel de ácidez cambia en el intestino, más enzimas son activadas para romper la estructura molecular de los diversos nutrientes de manera que se puedan absorber en los sistemas circulatorio y linfático. Los nutrientes pasan a través de la pared del intestino delgado, la cual contiene pequeñas estructuras parecidas a dedos llamadas vellosidades, cada una de las cuales esta cubierta por estructuras aún más pequeñas, parecidas a cabellos, llamadas microvellosidades. La sangre que ha absorbido los nutrientes, es llevada a través de la vena porta hepática hasta el hígado, para su filtración, remoción de toxinas y procesamiento de los nutrientes.

El intestino delgado y el resto del tracto digestivo realiza la peristalsis para transportar los alimentos desde el estómago hasta el recto y permitir a la comida ser mezclada con los jugos digestivos y ser absorbida. Los músculos circulares y longitudinales son músculos antagonistas, cuando uno se contrae el otro se relaja. Cuando los músculos circulares se contraen, el lumen se hace más angosto y largo y la comida es exprimida y empujada hacia adelante. Cuando los músculos longitudinales se contraen, los músculos circulares se relajan y el intestino se dilata y se vuelve más amplio y corto para permitir que los alimentos entren. En el estómago hay otra fase, llamada Mucusa. Después que los alimentos han pasado a través del intestino delgado, la comida entra en el intestino grueso. El intestino grueso mide aproximadamente 1,5 metros de largo, con tres partes: el ciego, en la unión con el intestino delgado, el colon y el recto. El colon tiene cuatro partes: el colon ascendente, el colon transverso, el colon descendente y el colon sigmoide. El intestino grueso, absorbe agua del bolus y almacena las heces hasta que estas puedan ser defecadas. Los productos alimenticios que no pueden ir a través de las vellosidades, tales como la celulosa (fibra dietaria), son mezclados con otros productos de desecho del organismo y constituyen las heces.

Digestión de carbohidratos

Los carbohidratos son formados en plantas en crecimiento y son encontrados en granos, vegetales de hojas y otras plantas comestibles. Estan formados por polihidroxialdehidos o polihidroxiacetonas. Las plantas forman cadenas de carbohidratos, durante su crecimiento atrapando carbono de la atmósfera, inicialmente dioxido de cardono (CO2). Este carbón es almacenado dentro de la planta, junto con agua (H2O), para formar un almidón complejo que contiene una combinación de carbono-hidrógeno-oxígeno en un radio fijo de 1:2:1 respectivamente. Las plantas con un alto contenido de azúcar y el azúcar de mesa representa una estructura menos compleja y son llamados disacáridos o dos moléculas de azúcar enlazadas. Una vez que la digestión de cualquiera de estas formas de carbohidratos esta completa, el resultado es una estructura de azúcar simple, un monosacárido. Estos monosacáridos, pueden ser absorbidos hacia la sangre y usados por las células para producir el compuesto de energía adenosin trifosfato (ATP). El sistema digestivo, comienza durante el proceso de degradación de los polisacáridos en la boca a través de la introducción de la amilasa, una enzima digestiva en la saliva. El alto contenido ácido del estómago, inhibe la actividad de la enzima, por lo que la digestión de los carbohidratos se suspende en el estómago. Al irse vaciando en el intestino delgado, el potencial de hidrógeno (pH) cambia dramáticamente desde un ácido fuerte hasta un contenido alcalino. El páncreas secreta bicarbonato para neutralizar el ácido proveniente del estómago y el mucus secretado en el tejido recubriendo el intestino, es alcalino, lo cual promueve la actividad digestiva de las enzimas. La amilasa esta presente en el intestino delgado y trabaja con otras enzimas para completar la degradación de los carbohidratos hasta monosacáridos los cuales son absorbidos hacia los capilares alrededor de las vellosidades.

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Los nutrientes en la sangre, son transportados hasta el hígado vía el circuito porta hepático, donde la digestión final de los carbohidratos es llevada a cabo. El hígado, llevada a cabo la digestión de los carbohidratos en respuesta a las hormonas insulina y glucagon. A medida que los niveles de azúcar en la sangre se elevan después de la digestión de una comida, el páncreas secreta insulina, haciendo que el hígado transforme la glucosa en glucógeno, el cual es almacenado en el hígado, tejido adiposo y músculo, previniendo la hiperglucemia. Unas pocas horas después de la comida, la glucosa sanguínea caerá debido a la actividad muscular, entonces el pancreas secretará glucagón el cual ocasiona que el glucógeno sea convertido en glucosa para prevenir la hipoglucemia.

Nota: nombres terminados en el sufijo osa, usualmente indican un azúcar, tal como la lactosa. Los nombres de las enzimas usualmente se inician con el del sustrato que degradan. Por ejemplo: la maltosa, un disacárido, es degradado por la enzima maltasa (por el proceso de hidrólisis), resultando en dos moléculas de glucosa, un monosacárido.

Digestión de grasas

La presencia de grasas en el intestino delgado, produce hormonas las cuales estimulan la liberación de lipasa por el pancreas y bilis de la vesícula biliar. La lipasa, degrada la grasa en monoglicéridos y ácidos grasos. La bilis emulsifica los ácidos grasos de manera que puedan ser fácilmente absorbidos. Los ácidos grasos de cadena corta y mediana, son absorbidos directamente dentro de la sangre vía los capilares del intestino delgado y viajan a través de la vena porta tal como lo hacen otros nutrientes. Sin embargo, los ácidos grasos de cadena larga, son demasiado largos para ser liberados directamente dentro de los pequeños capilares intestinales. En vez de esto, ellos son absorbidos dentro de las paredes de las vellosidades del intestino y reemsamblados otra vez como triacilglicéridos. Los triacilglicéridos son recubiertos con colesterol y proteínas dentro de un componente llamado quilomicron. Dentro de la vellosidad, el quilomicron entra a los capilares linfáticos, los cuales se fusionan en un vaso linfático mayor. Son transportados vía el sistema linfático y el conducto torácico hasta una localización cerca del corazón (donde las arterias y las venas son más grandes). El conducto torácico vacía los quilomicrones en el torrente sanguíneo vía la vena subclavia izquierda. En este punto, los quilomicrones pueden transportar los triacilglicéridos hasta donde los necesiten.

Intestino grueso

Absorción de agua y acumulación de desechos.

Hormonas que regulan la digestión

Las principales hormonas que regulan la digestión son:

Gastrina.

Secretina

Colecistoquinina o colecistocinina.

Péptido inhibidor gástrico.

Péptido inhibidor vasoactivo.

Regulación de la digestión

Reguladores hormonales

Estructura de hormonas intestinales

Las dos familias principales de hormonas intestinales son la gastrina y la secretina. La familia gastrina consiste principalmente en gastrina y colecistoquinina, pero además, la motilina y la encefalina comparten muchas propiedades estructurales. El grupo secretina incluye secretina, polipéptido inhibidor

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gástrico (PIG), polipéptido intestinal vasoactivo (PIV), glucagón y bombesina.ref Muchas de estas hormonas están presentes en múltiples formas de diferente peso molecular.

Las hormonas intestinales se consideran como reguladores de la digestión y absorción. Se liberan en respuesta a la presencia de nutrientes en el lumen del tracto gastrointestinal y estimulan la liberación de ácido, bicarbonato, y enzimas para la digestión de la comida. Una vez que los nutrientes entran a la sangre, se liberan las hormonas metabólicas pancreáticas. Este nexo conduce al término eje enteroinsular. Diferentes pasos de digestión, absorción, y almacenamiento pueden ser estimulados e inhibidos por diferentes péptidos gastroenteropancreáticos.

Cada función gastrointestinal tiene muchos agonistas y antagonistas. El control final depende de esta forma de un balance fino de numerosas influencias. En el caso de la secreción ácido gástrica, por lo menos hay 21 factores diferentes que tienen importancia en su control normal. Motilina, gastrina, PIV, y glucagón son las hormonas más importantes relacionadas con el control de la secreción, absorción, motilidad, y crecimiento en el estómago e intestino. La secretina, colecistoquinina (CCK), PIV, y polipéptido pancreático (PP) controlan la función pancreática exocrina, mientras que la insulina y el PIG están relacionados al eje enteroinsular. La insulina, glucagón, y somatostatina están primariamente relacionadas con el metabolismo de carbohidratos, grasas, y proteínas. La sustancia P, PIV, y las encefalinas ejercen importantes funciones como neurotransmisores en los sistemas nerviosos central, periférico, y autónomo.

Gastrina

La gastrina existe en múltiples formas moleculares, conteniendo desde 14 a 34 aminoácidos. El origen celular de la gastrina es las células G del intestino. Estas células se extienden sobre el lumen del intestino, donde terminan en un ovillo formado por microvellosidades.

La gastrina estimula la secreción de ácido, la motilidad gástrica, y el crecimiento de la mucosa fúndica y la mucosa del intestino delgado.ref La secreción de gastrina está mediada por estímulo luminal, nervioso, y sanguíneo. Los principales estímulos luminales son los aminoácidos producidos por la digestión de proteínas.ref Otros estímulos luminales incluyen el calcio, alcohol, y el pH intragástrico. El exceso de ácido provee un mecanismo de retroalimentación para la autorregulación de la liberación de gastrina. Son conocidos como inhibidores de la liberación de gastrina la secretina, PIG, PIV, glucagón, calcitonina, y somatostatina.

Colecistoquinina

La molécula es un péptico básico de 33 residuos de aminoácidos. La colecistoquinina (CCK) se encuentra en el cerebro y en las células K de la mucosa del intestino delgado superior.

El hallazgo de péptidos similares a la CCK en el sistema nervioso central y en el intestino indica que estos péptidos pueden funcionar tanto como neurotransmisores u hormonas. El papel fisiológico de la CCK es la regulación de la motilidad de la vesícula e intestino y la regulación de la secreción por el páncreas. Las acciones fisiológicas de la CCK en el páncreas incluyen la estimulación de la liberación de enzimas, la potenciación de la acción de la secretina, y la estimulación del crecimiento del páncreas. Una mezcla de polipéptidos y aminoácidos es un estímulo fuerte para la liberación de CCK. Los ácidos grasos con cadena mayor de nueve carbonos también estimulan la liberación de CCK.

Secretina

La secretina es un polipéptido básico de 27 residuos de aminoácidos con mucha similitud a la secuencia encontrada en el glucagón. La secretina se localiza predominantemente en las células S de la mucosa del duodeno y yeyuno.ref

La secretina inhibe la contracción del músculo liso, disminuye la secreción ácida gástrica, disminuye la presión del esfínter esofágico inferior, y estimula el crecimiento pancreático. Además de

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estos efectos, estimula la secreción de agua y bicarbonato desde el páncreas y la secreción de las glándulas de Brunner y aumenta la contracción de la vesícula. Tiene una acción sinérgica junto con la CCK sobre la estimulación de la contracción vesicular y la secreción enzimática del páncreas.ref El papel fisiológico primario de la secretina parece ser la modulación de la secreción pancreática de bicarbonato.

Un estímulo principal para la liberación de secretina duodenal es el ácido estomacal, pero en el yeyuno adulto raramente hay la cantidad suficiente de ácido para liberar secretina.ref Los ácidos grasos con cadena de 10 o más carbonos estimulan débilmente la liberación de secretina.

Polipéptido intestinal vasoactivo

El polipéptido intestinal vasoactivo (PIV) tiene 28 aminoácidos y está presente en células endocrinas y nervios del intestino y del sistema nervioso central.ref El PIV tiene un amplio espectro de actividades gastrointestinales, incluyendo inhibición de la secreción ácida gástrica, estimulación de la liberación de insulina, estimulación de la secreción pancreática de agua y bicarbonato, y estimulación de la secreción hidroeléctrolítica intestinal.

Polipéptido pancreático

El polipéptido pancreático (PP) tiene 36 aminoácidos, pero la totalidad de su actividad biológica es desarrollada por los últimos 6 aminoácidos. El PP se encuentra casi enteramente en el páncreas, donde se distribuye en las células D2 de los islotes. Estudios farmacológicos muestran que el PP se opone a los efectos de la colecistoquinina.ref Inhibe la secreción de enzimas pancreáticas y la contracción vesicular. A dosis algo mayores tiene un efecto bifásico, inicialmente estimulando y después inhibiendo la producción de bicarbonato pancreático. El PP puede jugar un papel en la modulación de la secreción de insulina y glucagón por los islotes. La grasa y proteínas parecen ser el principal constituyente dietario responsable de la liberación de PP después de una comida.

Polipéptido inhibidor gástrico

El polipéptido inhibidor gástrico (PIG) tiene 43 aminoácidos y se encuentra en las células K de la mucosa del yeyuno y, en menor grado, del duodeno e

Hay un aumento en el PIG después de una comida relativamente prolongada.ref Con la ingestión oral de alimento, el PIG ocasiona un aumento de la liberación de insulina inducida por la glucosa. El PIG también es un potente estimulador de la secreción hidroeléctrolítica por el intestino delgado.

Motilina

La motilina es un péptido con 22 aminoácidos encontrado en las células enterocromafines del intestino delgado, predominantemente en la porción proximal.

La motilina es liberada en el plasma después de una comida, en especial si el contenido graso es alto. En el hombre la acidificación duodenal ocasiona un incremento en la motilina plasmática. Las acciones de la motilina incluyen estimulación del intestino delgado y la motilidad gástrica, aumento en la presión a nivel del esfínter esofágico inferior, y estimulación de la producción de pepsina. La motilina acelera el vaciamiento gástrico en el hombre, y también puede ser responsable del vaciamiento del intestino delgado entre comidas.

Péptidos inmunoreactivos como glucagón

Se han identificado muchas formas moleculares de esta familia de hormonas, la cual incluye el glucagón pancreático. Cada péptido intestinal probablemente tiene un papel fisiológico diferente, aunque en el intestino sólo es posible hallar un tipo celular con inmunorreactividad similar a la del glucagón.ref

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El glucagón y los péptidos inmunorreactivos como glucagón tienen muchas acciones biológicas, como relajación del músculo liso, inhibición de la secreción de enzimas pancreáticas, inhibición de la secreción ácida gástrica, estimulación de la secreción hidroelectrolítica intestinal y, estimulación del rendimiento cardíaco. El glucagón pancreático es secretado principalmente en respuesta a una hipoglicemia y es importante en la movilización del almacenamiento de glucógeno hepático y en la homeostasis de carbohidratos

Somatostatina

La somatostatina es un péptido compuesto de 14 aminoácidos. Se encuentra en todo el cerebro, pero la mayor concentración se halla en el hipotálamo. En el intestino, la mayor cantidad de somatostatina se encuentra en el antro gástrico, en la mucosa del intestino delgado superior, en las células de los islotes de Langerhans del páncreas, y en un pequeño número de finas fibras nerviosas.ref

En el tracto gastrointestinal, la somatostatina inhibe el vaciamiento gástrico, la secreción de pepsina, la contracción vesicular, y la secreción de bilis y enzimas pancreáticas.ref La somatostatina es también uno de los más potentes inhibidores conocidos de las secreciones endocrinas.ref Inhibe completamente la liberación de la hormona de crecimiento y también inhibe la liberación de la hormona estimulante del tiroides, insulina, glucagón, polipéptido pancreático, gastrina, secretina, motilina, enteroglucagón, y neurotensina.ref Además, la somatostatina puede prevenir la secreción ácida durante la infusión de pentagastrina y la secreción de bicarbonato pancreático durante la infusión de secretina.ref

Péptidos encontrados en el intestino y sistema nervioso (eje cerebro-intestino)

Muchos de estos péptidos han sido discutidos previamente; la lista incluye gastrina, colecistoquinina, PIV, motilina, somatostatina, neurotensina, bombesina, sustancia P, y encefalina. Otros péptidos en este grupo son la neurotensina, sustancia P, y el grupo de opiáceos endógenos, incluyendo las encefalinas y las endorfinas

2.-CONDICIONES PATOLÓGICAS

Malnutrición

La malnutrición es provocada por una ingestión anormal de alimentos. Este trastorno es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. En Norteamérica el estado de malnutrición más frecuente es la sobrenutrición. La obesidad contribuye en el índice de mortalidad de todas las enfermedades pero se encuentra íntimamente relacionada con la diabetes, hipertensión, enfermedad cardiovascular y trastornos emocionales. La subnutrición puede ser debida a la carencia de alimentos, dietas anómalas, malabsorción y estados hipermetabólicos. Hay un reconocimiento creciente del estado de malnutrición de la población de edad avanzada en los Estados Unidos. Los alcohólicos, drogadictos o pacientes con alteraciones mentales pueden padecer diversas formas de subnutrición. Los individuos crónicamente enfermos pueden sufrir de anorexia o pérdida del apetito. Ocasionalmente, ciertas personas adoptan dietas anómalas que carecen de los requerimientos nutritivos básicos. Las enfermedades del tracto gastrointestinal pueden impedir la absorción de sustancias nutritivas. Los procesos malignos, la pirexia y las anormalidades endocrinas pueden consumir la energía de los alimentos a mayor velocidad que la que lleva a la asimilación.

Condiciones patológicas gástricas

Úlceras.

La etiología de las enfermedades ulcerosasref es múltiple y se relaciona con factores genéticos y psicológicos. Por ejemplo, existe un aumento de incidencia de enfermedad ulcerosa en personas con grupos sanguíneos O. Algunos investigadores han postulado que existe un incremento del pepsinógeno sérico en asociación con un riesgo aumentado de úlcera duodenal.ref Se ha registrado una disminución de la incidencia de la enfermedad ulcerosa en los últimos 20 años, pero actualmente esta afección se

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observa en pacientes de mayor edad. La úlcera gástrica y la úlcera duodenal corresponden a trastornos diferentes.

La patogenia de la úlcera duodenal ha sido extensamente estudiada.ref Los pacientes con úlcera duodenal, como grupo, poseen una capacidad aumentada de secreción de ácido y pepsina. Estos pacientes exhiben una respuesta aumentada a la gastrina y un incremento del ácido gástrico y por lo tanto envían una carga ácida aumentada al duodeno.

Otros factores han sido implicados en la patogenia de las úlceras duodenales, incluyendo las prostaglandinas de la mucosa, el revestimiento de la mucosa y la presencia de la bacteria Helicobacter pylori. Se considera ahora al H. Pylori como la causa directa de muchos casos de gastritis activa crónica, y hay claras evidencias que la relacionan a la úlcera péptica, cáncer gástrico, y linfoma gástrico primario.ref Seguramente, la erradicación del H. Pylori está asociada con la reducción de los síntomas de las úlceras.ref

La fisiopatología de la ulceración gástrica no ha sido definitivamente determinada. Los pacientes con úlcera gástrica tienen elevadas las concentraciones séricas de gastrina en estado basal y postprandial. Estos pacientes tienen una menor producción de ácido basal y máxima, que lo normal, y parece probable que la mayor cantidad de gastrina sérica es el resultado de una inhibición disminuida. Lo que parece estar claro es que las úlceras gástricas no están asociadas con una acidez aumentada. El diagnóstico de úlcera generalmente se basa en elementos clínicos, con importancia fundamental de las técnicas radiológicas y endoscópicas. La respuesta al tratamiento también es de gran importancia diagnóstica. El tratamiento generalmente consiste en la administración de antiácidos o de agentes anticolinérgicos como la cimetidina. La cirugía, que habitualmente consiste en una vagotomía y drenaje antral, se considera una modalidad secundaria de tratamiento y se emplea en los casos de úlceras recurrentes.

Después de una cirugía gástrica, poco tiempo después de la ingestión de alimentos es posible observar la aparición de diversas complicaciones de base fisiológica. Algunas personas sometidas a una intervención gástrica absorben glucosa a una velocidad anormalmente alta. Este fenómeno desencadena una rápida liberación de insulina, la cual puede producir una hipoglucemia.

Otro inconveniente se debe a la entrada rápida en el intestino de partículas alimentarias osmóticamente activas. Esto provoca un movimiento hidroelectrolítico hacia la luz intestinal. La hipovolemia y la hipokalemia transitoria pueden provocar náuseas y mareos. La activación del sistema calicreína-quinina ejerce una acción importante aunque no totalmente esclarecida en este síndrome del dumping.

Obstrucción pilórica.

En la obstrucción pilórica, el canal gástrico de salida es obstruido por la contracción de una úlcera, un proceso maligno o una anomalía congénita. La obstrucción se caracteriza por vómitos (a menudo en proyectil), distensión abdominal y pérdida de ácido clorhídrico, lo que conduce a una alcalosis metabólica hipoclorémica.

Cáncer.

La incidencia de cáncer de estómago está disminuyendo en Norteamérica pero sigue elevada en Rusia y en Japón (54% de todos los tumores malignos). Aparece con mayor frecuencia en la séptima y octava década de la vida y la sobrevida a los 5 años permanece en el orden del 15%. Más de la mitad de los cánceres gástricos se observan en el píloro o en el antro. El tratamiento de esta lesión consiste en cirugía combinada con radioterapia o quimioterapia. Las infecciones del estómago con Helicobacter pylori están asociadas con un aumento aproximadamente de seis veces en la incidencia de cáncer gástrico.

Síndrome de Zollinger-Ellison.

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Es una forma extrema de enfermedad ulcerosa péptica causada por un tumor pancreático secretor de gastrina (gastrinoma).ref La continua liberación de gastrina estimula una hipersecreción de ácido clorhídrico a nivel gástrico.ref La presentación clínica típica (no observada en todos los pacientes) consiste en la ulceración péptica recurrente. Un 75% de pacientes con este síndrome presentan úlceras en el bulbo duodenal o en el área postbulbar inmediata. Estos tumores a menudo son muy pequeños y pueden ser difíciles de identificar. Un 60% de los tumores metastatizan y es frecuente observar la presencia de tumores múltiples. Algunos tumores (un 10 %) se originan en la pared duodenal. La secreción excesiva se ácido clorhídrico es responsable de la mayor parte de las manifestaciones clínicas de este síndrome. La gran cantidad de ácido gástrico que ingresa en el duodeno interfiere con la digestión de grasas y conduce a una esteatorrea. La prolongada secreción de gastrina provoca una hiertrofia del estómago, con una hiperplasia de las células parietales. La secreción de bicarbonato pancreático está aumentada como compensación de la carga ácida enviada al duodeno. A menudo existen ulceraciones intestinales. El revestimiento del intestino proximal frecuentemente muestra vellosidades anormales, edema submucoso y hemorragia. Dado que la gastrina también inhibe la absorción de agua y sal a nivel intestinal, se observará una diarrea en un 50% de los pacientes. La diarrea se ve agravada por el hecho de que el intestino recibe un gran volumen de contenido gástrico. El síndrome de Zollinger-Ellison está asociado con hiperparotiroidismo en un 20% de los pacientes. Otras anormalidades endocrinas menos frecuentes asociadas con este síndrome incluyen tumores hipofisiarios, adrenales, ováricos y tiroideos. Este grupo de adenomas y carcinomas endocrinos se denomina síndrome de neoplasia endocrina múltiple (NEM) I. Puede ser heredado en forma autosómica dominante como lo describió originalmente Werner o puede aparecer espontáneamente (ver también más adelante).

La presencia de una concentración de gastrina, en ayunas, cuatro veces mayor que el límite normal superior, en ausencia de aclorhidria o de insuficiencia renal, sugiere firmemente la existencia de un síndrome de Zollinger-Ellison. Este criterio no se cumple en un 40% de casos.

Se ha empleado la prueba de estimulación. La gastrina sérica se determina tras la administración de: 1) secretina intravenosa, 1 a 2 unidades/kg de peso; 2) gluconato de calcio intravenoso, o 3) una comida estándar. La prueba de la secretina, con un incremento postinyección de gastrina en el orden de los 110 pg/mL, es la prueba más fiable.refs En un 5% de pacientes es posible observar una respuesta negativa a la secretina. Por lo tanto, la sensibilidad de esta prueba es de un 95% y su especificidad es de prácticamente un 100%.

En resumen, para el diagnóstico del síndrome de Zollinger-Ellison, primero, los pacientes apropiados son evaluados con determinaciones de gastrina sérica en ayunas. Luego se realiza la prueba de secretina a aquellos pacientes con valores de gastrina sérica en ayunas superiores a 100 pg/mL.

Anemia perniciosa.

Es una enfermedad que consiste en una aclorhidria, atrofia gástrica e incapacidad para secretar el factor intrínseco. La deficiencia de factor intrínseco impide la absorción de vitamina B12. Esto conduce a la aparición de insuficiencia del epitelio mucoso, degeneración de los cordones posteriores de la médula espinal y a la aparición de una anemia macrocítica.

Neoplasia endocrina múltiple

La neoplasia endocrina múltiple describe un grupo de síndromes, frecuentemente familiares, en que dos o más glándulas endocrinas experimentan hiperplasia o formación de tumor en la misma persona, al mismo tiempo o consecutivamente. Las glándulas hiperfuncionantes secretan sus hormonas normales principales (síndromes ortoendocrino) y hormonas anormales (síndrome paraendocrino). Hay dos tipos principales de síndromes neoplásicos endocrinos múltiples.

Neoplasia endocrina múltiple tipo I (NEM I, o AEM I), o síndrome de Werner.

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Este síndrome se manifiesta a partir de la segunda década de vida hasta la edad avanzada con una distribución igual en ambos sexos. Los órganos afectados en orden de frecuencia son paratiroides (88%), islotes pancreáticos (81%), hipófisis anterior (65%), corteza adrenal (38%), y células foliculares de la tiroides (19%).

Las alteraciones de la tiroides varían, y ocasionalmente es posible detectar la presencia de tumores carcinoides en los pulmones, páncreas, o intestino. La ulceración péptica, especialmente duodenal, es una característica común en algunas familias y puede afectar a más de la mitad de los pacientes. Esto quizás forma parte del síndrome de Zollinger-Ellison como resultado de un gastrinoma pancreático asociado o hiperparatiroidismo. Muchas de estas lesiones son APUDomas, y el síndrome puede ser el resultado de una displasia generalizada de las células APUD.

Neoplasia endocrina múltiple tipo II (NEM II, o AEM II), o síndrome de Sipple.

El síndrome de neoplasia múltiple tipo II es comúnmente heredado, afecta a ambos sexos por igual, y puede manifestarse por sí mismo a partir de la primera década hacia adelante, más común entre los 20 y los 40 años. Se reconocen tres formas del síndrome. El tumor más común es el carcinoma medular de la tiroides con un feocromocitoma en una o ambas glándulas. Puede estar presente el hiperparatiroidismo resultado de hiperplasia o adenoma y es probablemente causado por la hipercalcemia. Otra variante es un carcinoma medular de la tiroides y feocromocitoma con pequeños neuromas subcutáneos y submucosos múltiples de los párpados, lengua, y mucosa bucal con una difusa hipertrofia de los labios. Estas lesiones están presentes desde el nacimiento. En el último tipo de síndrome se encuentran presentes todas las manifestaciones posibles con una ganglioneuromatosis autónoma y otras anormalidades congénitas.

Síndromes de malabsorción

En los síndromes de malabsorción, el tracto gastrointestinal se encuentra alterado y no puede absorber diversos materiales nutritivos. Estos cuadros generalmente son la consecuencia de un trastorno que provoca lesiones del revestimiento mucoso. Los pacientes en los que se sospecha la existencia de un síndrome de malabsorción generalizada deben ser evaluados mediante la determinación de hierro sérico, vitamina B12, albúmina y calcio. Además, las determinaciones de inmunoglobulinas pueden ser de utilidad para descartar una deficiencia de IgA, condición que permite el desarrollo de infecciones parasitarias. Es posible emplear la prueba de absorción de la D-xilosa como un procedimiento de evaluación de pacientes en los que se sospecha de una malabsorción generalizada.

La otra categoría de síndrome de malabsorción debe considerarse en realidad como una mala digestión. En este grupo de trastornos se encuentra alterado de alguna manera uno de los factores determinantes del proceso de digestión. Este síndrome es provocado más frecuentemente por alguna forma de insuficiencia pancreática (ver Capítulo 29) o por una intervención quirúrgica. El síndrome de mala digestión más común conduce a una malabsorción y a una esteatorrea.

Esteatorrea.

Es un síndrome clínico caracterizado por una malabsorción de las grasas de la dieta. La grasa no digerida llega al intestino grueso y las heces contienen una cantidad anormal de lípidos y son típicamente pálidas, voluminosas y grasosas con olor fétido. Es importante la distinción clínica entre las heces eliminadas en la esteatorrea y las heces eliminadas en la diarrea. Cuando se sospecha la existencia de una esteatorrea debe determinarse cuantitativamente la cantidad de grasa presente en las heces. Cuando se ha demostrado que existe un exceso de grasas, se investigará la causa específica de este trastorno. La esteatorrea puede deberse a una deficiencia de cualquier factor importante para la digestión de los lípidos o para la absorción de las grasas, condiciones que producen esteatorrea incluyen el síndrome de Zollinger- Ellison, el incremento de ácido duodenal (síndrome postgastrectomía), una excreción biliar anormal, insuficiencia pancreática, trastornos de la mucosa intestinal y una enfermedad el intestino grueso que provoque una interrupción de la circulación enterohepática.

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Enfermedad celíaca.

Constituye una causa sumamente importante de malabsorción. En este caso, los pacientes parecen responder anormalmente desde un punto de vista inmunológico a la presencia de gluten en la dieta. Hasta un 90% de los pacientes con enfermedad celíaca muestran la existencia de anticuerpos circulantes contra el gluten. La respuesta al gluten consiste en la exfoliación de la superficie mucosa microvellosa del intestino. Este trastorno reduce en forma drástica el área de superficie de absorción y provoca un cuadro de malabsorción. La enfermedad celíaca puede manifestarse en muchas formas sutiles y sólo puede diagnosticarse definitivamente mediante la evaluación de la respuesta a la administración de una dieta libre de gluten.ref

Intolerancia a la lactosa y otros trastornos de la absorción de carbohidratos.

El trastorno más frecuente de la malabsorción de carbohidratos es la intolerancia a la lactosa.ref Todos los niños poseen el mecanismo enzimático intestinal necesario para degradar el disacárido lactosa de la leche en sus componentes glucosa y galactosa, lo que permite su absorción. En las poblaciones que se alimentan con leche animal durante toda la vida, estos mecanismos enzimáticos persisten en la edad adulta. Sin embargo, en las poblaciones que históricamente no beben leche, este sistema enzimático sufre una regresión (negros Africanos y Orientales). Si los individuos que carecen de la enzima lactasa ingieren leche o productos lácteos, no se producirá la degradación adecuada de la lactosa. Este azúcar no absorbido generará una fuerza osmótica que atraerá líquido hacia la luz intestinal. Tal fenómeno causará la aparición de cólicos, sensación de distensión y diarrea. Además, las bacterias del intestino grueso pueden metabolizar el azúcar y producir gas. Aunque la mayoría de las personas con intolerancia a la lactosa conocen su problema y evitan la ingestión de productos lácteos, existen individuos que padecen formas más leves de este trastorno y lo experimentan de un modo mucho menos evidente. El diagnóstico de malabsorción de lactosa se lleva a cabo mediante el empleo de pruebas de tolerancia a la lactosa discutidas más adelante en este capítulo. Se han publicado síndromes de malabsorción de otros disacáridos, pero estos casos son sumamente raros. La malabsorción de monosacáridos sólo se ve en casos de lesiones extremas de la superficie mucosa.

Síndrome carcinoide.

El síndrome que consiste en la aparición de rubor vascular, diarrea, tumor carcinoide del intestino, insuficiencia tricuspídea ocasional y, raramente, pelagra se denomina síndrome carcinoide. Los tumores carcinoides más frecuentes del intestino delgado se encuentran localizados principalmente en el íleon distal. El resto de los tumores carcinoides gastrointestinales extraapendiculares se localizan en el recto y en el estómago. Estos tumores hacen metástasis con mayor frecuencia en los nódulos linfáticos regionales, hígado y huesos. Los tumores carcinoides primarios del apéndice son frecuentes pero raramente hacen metástasis mientras que los que se originan en otros sectores del tracto gastrointestinal sí lo hacen. Los tumores producen un importante exceso de serotonina y quininas. Estas sustancias hormonales anormales son responsables del síndrome clínico característico. Es posible detectar la presencia de este trastorno mediante la determinación de serotonina o sus metabolitos.

Enfermedades del intestino grueso

Diarrea.

Se define como la producción excesiva de material fecal, generalmente debido a un exceso de agua en las heces. Las causas de diarrea son numerosas. La diarrea debe ser clínicamente diferenciada de la esteatorrea.

La diarrea severa provoca una disminución de sodio y agua, también una pérdida de potasio. Los trastornos del equilibrio ácido-base causados por la diarrea son variables. Sin embargo, el trastorno más común es la acidosis, por aumento de las pérdidas fecales de bicarbonato. En la diarrea crónica leve puede observarse una alcalosis hipokalémica.

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Existen tres mecanismos principales para la diarrea: malabsorción de solutos, secreción de líquido en la luz intestinal y trastornos de la motilidad intestinal.

La malabsorción de solutos se debe a la ingestión de sustancias poco absorbibles, a un síndrome de “descarga” o a una malabsorción intestinal, como la intolerancia a la lactosa.

La secreción de líquido en el lumen intestinal ocurre en diversas condiciones. La secreción pasiva tendrá lugar si la permeabilidad del epitelio está aumentada debido a una obstrucción o a una inflamación. La secreción de aniones se producirá a través de la actividad del 3’,5’-adenosin-monofosfato cíclico estimulada por la toxina del cólera, endotoxinas, prostaglandinas, ácidos biliares y ciertos productos tumorales (como el polipéptido intestinal vasoactivo). Otro mecanismo secretor consiste en el reemplazo del epitelio de absorción por un epitelio críptico, (como sucede en la gastroenteritis viral).

Los trastornos de la motilidad son provocados por los catárticos y la tensión nerviosa. Estos factores causan un aumento de la motilidad y una disminución del tiempo de tránsito y por lo tanto de la eficacia de la absorción.

Cáncer.

Los tumores malignos del colon y del rectoref representan más de la mitad de los procesos malignos de la totalidad del sistema gastrointestinal. El índice de curación a los 5 años para estos tumores oscila entre un 25% y un 50%. El índice de curación es directamente proporcional a la rapidez con que la lesión es detectada y por lo tanto está relacionado con el grado de proximidad con respecto al ano. Así, la detección temprana representa el factor más importante en la curación de estos tumores a menudo fatales. El examen digital y sigmoidoscópico del recto es complementado por la evaluación de sangre oculta en las heces. Los estudios radiológicos solamente son útiles en la evaluación de pacientes en situación de riesgo elevado de cáncer. La colonoscopía se está volviendo el método de preferencia para la evaluación de pacientes en situación de riesgo elevado.

Síndromes del asa ciega.

Diversos trastornos inflamatorios y anatómicos del tracto gastrointestinal pueden causar la formación de bolsas ciegas en el intestino delgado.ref Estas bolsas pueden provocar un atrapamiento del material intestinal y permitir la hiperproliferación bacteriana. Si se produce este fenómeno, el exceso de bacterias puede inducir una degradación exagerada de los conjugados biliares. Cuando estas sustancias sufren una desconjugación no pueden ser reabsorbidas por el organismo y son eliminadas en las heces. Esto puede ser una causa de diarrea. Las pruebas de determinación de ácidos biliares en el aire espirado permiten establecer el diagnóstico en estos casos.

Trastornos intestinales comunes.

Los trastornos intestinales más comunes raramente representan un problema de diagnóstico químico y están asociados con una motilidad anormal. Síntomas como distensión, cólicos y excesiva flatulencia, constituyen problemas clínicos frecuentes. La enfermedad inflamatoria del colon puede ocasionar diarrea. La colitis puede estar causada por reemplazo de la flora normal del colon por Clostridium difficileref y por una aumentada síntesis de óxido nítrico.

Hiperalimentación

En los últimos años se han desarrollado notablemente técnicas destinadas a proporcionar adecuada nutrición a individuos incapaces de ingerir alimentos.48 Estas técnicas se basan en la alimentación por sonda o intravenosa. En el caso de los pacientes sometidos a una alimentación por sonda, es importante que el material administrado no produzca una sobrecarga osmótica en el tracto gastrointestinal que provoque la aparición de diarrea.

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La evaluación de pacientes que reciben esta nutrición artificial no ha sido altamente desarrollada. En general, estas determinaciones deben permitir en primer lugar saber si han producido complicaciones o si existe una deficiencia de una o más sustancias. Los pacientes deben someterse a un cuidadoso control clínico. El examen bioquímico de la orina es de utilidad e incluye determinaciones de osmolalidad urinaria con el objeto de evaluar el grado de hidratación, el sodio y el potasio como indicios de la carga electrolítica, la concentración de urea como una guía general del balance nitrogenado global y las cetonas y la glucosa para evaluar un posible trastorno de los carbohidratos y una pérdida calórica. Los análisis de sangre también son importantes, pero estos estudios deben ser interpretados con cautela, dado que la solución intravenosa administrada en el momento de la recolección de la muestra puede alterar en forma drástica los resultados debido a la afectación de la lipemia o a las fuerzas hiperosmóticas.

3.- INDICACIONES E INTERPRETACIÓN DE PRUEBAS FUNCIONALES Y ANALÍTICAS EN LA PATOLOGÍA GASTRODUODENAL

FISIOPATOLOGÍA DE LA FUNCIÓN GÁSTRICA 1. Dispepsia La dispepsia es un término que se utiliza ampliamente para describir cualquier tipo de molestia gastrointestinal. La Guía de Práctica Clínica “Manejo del paciente con dispepsia. Actualización 2012” de Atención Primaria define la dispepsia como: Presencia en hemiabdomen superior ó retroesternal de dolor, molestia, ardor, naúseas, vómito ó cualquier otro síntoma que se considere originado en el tracto gastrointestinal superior. La definición de dispepsia se hace aún más amplia al considerar, de acuerdo al criterio de Colin-Jones y col.(1988), que la ulcera péptica, la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) y la dispepsia funcional a menudo presentan síntomas atípicos que las hacen indistinguibles, y que, siendo patologías

muy prevalentes, a menudo un mismo paciente presenta más de una de ellas. Por ello, es aconsejable su manejo conjunto, sobre todo en el ámbito de la atención primaria. Según la mencionada Guía, la clasificación como dispepsia funcional requerirá que el paciente presente una endoscopia normal, ausencia de infección por H. pylori y la exclusión de enfermedad sistémica que justifique los síntomas. Es un motivo de consulta común, con una prevalencia estimada en España de entre un 23% y un 45%. Conlleva un consumo considerable de recursos sanitarios y tiene un impacto importante sobre la calidad de vida y la productividad laboral. - Factores de riesgo Los fármacos, especialmente los AINES. Situaciones de estrés y ansiedad. En los estudios disponibles no aparecen asociados como factores de riesgo el tabaco ni la ingesta regular de alcohol. Sin embargo, en los pacientes con dispepsia no investigada se recomienda dejar de fumar, reducir la ingesta de alcohol y tratar el sobrepeso como medidas higiénicodietéticas coadyuvantes al tratamiento específico. Los AINES y el acido acetil salicílico incrementan el riesgo de úlcera péptica, así como la infección por H. pylori se asocia estrechamente con la misma, tanto en su localización gástrica, como duodenal. Entre un 10% y un 20% de los individuos infectados por H. pylori desarrollarán una úlcera péptica en algún momento de su vida. La respuesta individual a esta infección guarda relación con las diferencias genéticas de los individuos, la virulencia del propio microorganismo y los factores ambientales. - Estrategias de diagnóstico En la dispepsia no investigada, sin signos y/o síntomas de alarma que hagan sospechar una neoplasia, además de las medidas higiénico-dietéticas referidas, se recomienda la estrategia “test and treat” que incluye el diagnóstico no invasivo de la infección por H. pylori y su tratamiento erradicador en los individuos infectados, ó sintomático en los que no lo están. En pacientes con dispepsia no investigada que requieran una endoscopia, se recomienda también el estudio de la infección por H. pylori mediante la toma de biopsias.

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.2. Gastritis El término “gastritis” es usado de forma incorrecta y generalizada para referirnos a la dispepsia. El concepto de gastritis es anatomopatológico y no clínico, por lo que requiere la realización de una biopsia endoscópica. Podemos distinguir 2 tipos de gastritis: - Gastritis atrófica. TIPO A. También llamada fúndica o autoinmune.

· Aparece intensa atrofia con desaparición de las glándulas del fondo gástrico. · Se producen anticuerpos anti células parietales y anti FI. · Hay aquilia y una hipergastrinemia secundaria a la misma. - Gastritis antral. TIPO B.

· No tiene origen autoinmune. · Parece ser causada por la infección por H. pylori o por reflujo duodenal. · No hay hipoclorhidria sino pérdida de ácido por retrodifusión, originando lesión inflamatoria de la lámina propia y liberación de histamina. Hablamos de úlcera péptica cuando la lesión afecta a la capa “muscularis mucosae”. 3. Hipersecreción primaria de gastrina - Síndrome de Zollinger-Ellison (Gastrinoma)

Se trata de un tumor secretor de gastrina, localizado preferentemente en el páncreas, siendo en un 60% de las veces de tipo maligno. La mayoría de los pacientes con este síndrome tienen hipergastrinemia, hiperclorhidria y úlcera péptica. Se desconoce la incidencia del síndrome de Zollinger-Ellison, aunque se supone que representa hasta el 1% de todas las úlceras duodenales. La continua liberación de gastrina produce una hiperclorhidria permanente en el estómago, responsable de la mayoría de los síntomas de esta patología como la esteatorrea, que se produce por la inhibición de la lipasa pancreática debido a la hiperacidez gástrica y duodenal. En el 30 % de los pacientes que presentan este síndrome, se encuentra asociado a un hiperparatiroidismo y a una historia familiar de tumores endocrinos e hipofisarios (neoplasia endocrina múltiple de tipo I). El diagnóstico de este síndrome se fundamenta en la clínica, en la medida de la gastrina en suero con ó sin estimulación previa y en el estudio de la secreción ácida gástrica. - Hiperplasia de las células G antrales.

Constituye un proceso patológico en el que existe un aumento primario, sin causa conocida, de las células G en las glándulas del antro gástrico y que conduce a un cuadro clínico muy parecido al Síndrome de Zollinger-Ellison con hipergastrinemia no tumoral, hiperclorhidria y gastrinosis antral. Un gran número de enfermos que presentan este síndrome tienen una historia familiar de úlceras pépticas. 4. Anemia perniciosa En esta enfermedad hay una ausencia de secreción de HCl(aclorhidria), una atrofia de la mucosa gástrica de la zona fúndica y una falta de secreción de FI por las células parietales. Esto se traduce en una falta de absorción de vitamina B12, que se encuentra disminuída en plasma. En adultos es una enfermedad de origen autoinmune. En un 90% de los casos se asocia a la presencia de anticuerpos anticélulas parietales (productoras del FI). En un 50% de los casos aparecen anticuerpos anti FI, cuya presencia en otras enfermedades auto-inmunes es excepcional. En pacientes con anemia perniciosa la determinación de anticuerpos anti FI tiene una alta especificidad (95%), sin embargo, la determinación de anticuerpos anticélulas parietales cuenta con una especificidad baja. 5. Tumores carcinoides gástricos Los tumores carcinoides gástricos tienen su origen en las células ECL de la mucosa del fundus y cuerpo del estómago. Hasta hace poco se creía que los tumores carcinoides gástricos eran poco frecuentes, representando menos de 1% de todas las neoplasias gástricas; sin embargo, estudios recientes han demostrado que pueden constituir hasta un 30% del total de neoplasias primarias en dicho órgano. Su caracterización clínico-patológica ha permitido definir tres subtipos en esta entidad. Así, los carcinoides gástricos de tipo I se asocian a aclorhidria, hipergastrinemia e hiperplasia de las células ECL en el contexto de una gastritis crónica atrófica tipo A (autoinmune), generalmente acompañada de anemia perniciosa. Constituyen el grupo más frecuente (59-75% del total, según las series), y suelen presentar carácter multicéntrico, curso indolente y escasa incidencia de metástasis. Su tratamiento, previamente

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basado en un abordaje quirúrgico agresivo equiparable al del adenocarcinoma gástrico, ha cedido paso en los últimos años a una actitud más conservadora, con creciente protagonismo de las técnicas de resección local mediante polipectomía endoscópica. Las células ECL responden al estímulo de la gastrina secretando histamina, la cual tiene un potente efecto secretorio sobre la célula parietal y la liberación de acido clorhídrico. Dado que, según hemos dicho, la gastrina posee también un efecto trófico y proliferativo sobre la célula ECL, los estados de hipergastrinemia se han relacionado directamente con hiperplasia, displasia y formación neoplásica de las células ECL. La clínica de estos tumores consta de sintomatología epigástrica inespecífica o dispéptica, similar a la encontrada en la enfermedad ácido péptica. La prevalencia de este tipo de tumor es más alta en pacientes con gastritis crónica atrófica, anemia perniciosa, síndrome de Zollinger-Ellison y otros estados asociados a hipergastrinemia, que en la población general. La gastroscopia con biopsia confirma el diagnóstico de tumor carcinoide. 6. Cáncer de estómago El cáncer gástrico es una de las neoplasias más comunes, siendo el cuarto en frecuencia y el segundo en cuanto a mortalidad por cáncer. El 90% de todos los tumores de estómago son malignos, representando el carcinoma gástrico el 95% del total de neoplasias. La incidencia varía en función del sexo, encontrándose una relación de 5 hombres por cada 3 mujeres, con una incidencia media en España de 11,5 casos y una mortalidad de 8,4 casos por cada 100.000 habitantes/año (año 2002). Los principales factores de riesgo asociados al cáncer gástrico son la infección por H. pylori, gastritis crónica, anemia perniciosa, metaplasma intestinal, poliposis adenomatosa familiar ó pólipos gástricos, el abuso de tabaco y, en menor medida, el alcohol y el tipo de dieta. Otro factor a tener en cuenta es el posible componente hereditario de la enfermedad

Pruebas para el estudio de la motilidad y sensibilidad gastroduodenal

Se indican en pacientes con clínica dispéptica, vómitos persistentes y/o sospecha de gastroparesia (en

casos de diabetes avanzada o vagotomía previa) (fig. 1). La función motora se puede evaluar midiendo

directamente su capacidad contráctil o cuantificando el vaciamiento gástrico mediante diferentes

técnicas1.,2.

, 3.

and 4.. Un problema común a estas técnicas diagnósticas es su escasa correlación con los

síntomas y/o respuesta al tratamiento farmacológico. En la tabla 1 se enumeran las principales pruebas,

su carácter invasivo o no y su utilidad clínica.

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Fig. 1. Algoritmo para la indicación de pruebas funcionales de motilidad y sensibilidad en

paciente con dispepsia y/o sospecha de gastroparesia.SPECT: tomografía computadorizada por

emisión de fotón único.

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Estudio de la función motora gastroduodenal

Manometría antroduodenal

Mide las variaciones en la presión intraluminal del tracto digestivo por catéteres con múltiples sensores,

efectuando un registro de 24 horas (evalúa actividades postprandiales y nocturna). Un registro

manométrico normal ayuda a excluir la dismotilidad como causa de la dispepsia. Ayuda a confirmar o

excluir alteraciones de la motilidad cuando las pruebas de vaciamiento no son concluyentes. Se obtiene

una valoración cualitativa que permite discernir entre alteraciones de tipo miopático (se observan ondas

de menor amplitud de la normal, aunque con correcta coordinación entre ellas) y alteraciones de tipo

neuropático (ondas con amplitud normal pero sin coordinación motora entre ellas, además se pueden

realizar test autonómicos que facilitan la diferenciación entre un origen central o periférico).

Electrogastrografía

Evalúa la función motora basándose en la detección de modificaciones en el potencial eléctrico gástrico

mediante la colocación de electrodos cutáneos. Es no invasiva y fácil de aplicar pero su utilidad es

limitada y precisa de más estudios.

Estudio del vaciamiento gástrico

Gammagrafía gástrica o escintigrafía

Permite el estudio del vaciamiento del estómago mediante la administración de una comida estándar

marcada con radioisótopos (99m

Tc para sólidos y 111

In para líquidos). Los datos se registran en gráficos

de curvas: el tiempo medio de vaciamiento para líquidos y el coeficiente de vaciamiento para sólidos. Es

una prueba no invasiva, y ha sido la técnica de referencia. Sin embargo, sus limitaciones son la dificultad

para reproducir los resultados, una duración prolongada (hasta 4 horas) un coste económico elevado, la

irradiación y su poca accesibilidad (sólo en centros con medicina nuclear).

Estudio de vaciamiento gástrico mediante test del aliento

Es un método seguro, relativamente barato, que mide de forma indirecta el vaciamiento gástrico por la

detección de 13

C exhalado, de isótopos estables como el acetato 13

C (para líquidos) y ácido octanoico 13

C

(para sólidos) que se absorben en el duodeno y se eliminan por vía respiratoria. Presenta una precisión

diagnóstica similar a la escintigrafía, y podría constituir una alternativa razonable a esta. Una ventaja

añadida es que se puede emplear como técnica de despistaje en estudios epidemiológicos de población,

y no requiere el abandono previo de la medicación antisecretora ni se interfiere por la infección por H.

piloryasociada.

Resonancia magnética

Obtiene imágenes en dos y tres dimensiones del estómago, tras la administración de una comida

marcada con gadolinio que es estable al ácido y de lenta absorción. Permite valorar el vaciamiento

gástrico total y regional de semisólidos, e incluso las ondas peristálticas disminuidas en los casos de

gastroparesia. Es una técnica no invasiva y muy precisa, con mayor resolución de imagen que la

gammagrafía y sin irradiación ionizante, por lo que se considera la nueva técnica de referencia para el

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estudio del vaciamiento gástrico. Está limitada por su alto coste y por su poca disponibilidad, aunque es

de implantación creciente5.

Otras técnicas para el estudio del vaciamiento gástrico Son los marcadores radioopacos con sólidos

no digeribles que tienen la ventaja de ser de fácil realización y muy accesibles, aunque presentan el

inconveniente de la irradiación y de ser poco fisiológica. Pese a ello, se obtienen resultados muy fiables.

Laecografía abdominal es accesible, no invasiva y no irradia al paciente, valora fielmente el vaciamiento

de los líquidos pero no es tan fiable en los sólidos. Sin embargo, es dependiente del explorador.

Los métodos de impedancia eléctrica evalúan de forma indirecta el aclaramiento del contenido luminal

gástrico mediante la medición de la resistencia eléctrica a un flujo de corriente alterna. Se ha descrito una

buena correlación con la gammagrafía gástrica.

Recientemente, se ha evaluado el vaciamiento por telemetría por cápsula ingerida (SmartPill) con uso de

transistores inalámbricos, que permite medir variaciones de pH, presión y temperatura intraluminales.

Cuando la cápsula abandona el estómago se aprecia un aumento de pH, lo que indica el paso al

duodeno. La correlación con los estudios con radioisótopos es buena (82% de sensibilidad y 83%

especificidad) su principal limitación es el elevado coste6.

Estudio de la sensibilidad gastroduodenal

Barostato intragástrico

Puede ser útil en casos seleccionados de dispepsia, ya que es la única prueba capaz de evaluar de

forma directa la existencia de hipersensibilidad visceral.

Es una técnica invasiva que precisa de la introducción de un balón que se hincha en el fundus y mide las

variaciones de volumen dependiendo de la presión intraluminal (por contracción o relajación fúndica).

Evalúa el umbral doloroso durante la distensión gástrica, las contracciones fásicas y la capacidad de

acomodación del estómago proximal, relacionado con la saciedad precoz y los eructos postprandiales.

Otras técnicas similares no invasivas son la prueba de saciedad o prueba de carga con agua y la

tomografía computadorizada por emisión de fotón único (SPECT) tras la inyección de 99m

Tc.

Pruebas para el estudio de secreción gástrica

Su principal utilidad es para el estudio de la funcionalidad gástrica, del gastrinoma y otros síndromes de

hipersecreción ácida4 (fig.2).

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Fig. 2. Algoritmo para el estudio de secreción gástrica.

Quimismo gástrico

Mide el volumen y la acidez de secreción gástrica en condiciones basales (secreción ácida basal o BAO)

y tras la administración de un estímulo farmacológico con pentagastrina (secreción acida máxima o

MAO). Además evalúa dos intervalos de 15 minutos con mayor producción, obteniéndose un pico de

máxima secreción, PAO (peak acid output), más reproducible que el MAO. Se realiza con el paciente en

ayunas (12 horas) y sin medicación que pueda modificar la secreción ácida, por lo que se tiene que

suspender la semana previa el tratamiento antisecretor. Se coloca una sonda nasogástrica para recoger

de forma intermitente el aspirado gástrico durante una hora. Esta técnica está en desuso, ya que es

incómoda para el paciente e invasiva, por lo que se indica para evaluar a pacientes concretos que

presentan úlceras refractarias al tratamiento, diarreas y/o vómitos persistentes.

Prueba de Hollander

Es una prueba actualmente en desuso. Se administra insulina intravenosa para producir una

hipoglucemia que, en condiciones normales, estimularía la secreción ácida por vía vagal.

Determinación de gastrina en sangre

Se puede medir su concentración en suero por radioinmunoanálisis (RIA) y, así, la acidez gástrica de

forma indirecta. Pueden modificarse los resultados por el uso de fármacos antisecretores, por lo que

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deben suspenderse antes de la extracción sanguínea. Se consideran indicaciones de su medición la

sospecha de síndrome de Zollinger-Ellison, úlceras de localización atípica refractaria al tratamiento

médico convencional, diarrea secretora persistente de origen desconocido, aparición de úlceras tras

gastrectomía o vagotomía. y/o si se obtienen niveles altos de MAO en el quimismo gástrico.

Gastrina

Como hemos dicho más arriba, la gastrina es el mayor regulador hormonal de la secreción ácida

gástrica. La mayor utilidad que nos aporta la determinación de gastrina es la detección de las

hipergastrinemias.

- Causas de hipergastrinemia

Las más comunes son el uso de medicación ácido supresora y la gastritis atrófica crónica. El mecanismo

de producción de la hipergastrinemia es el pH alcalino gástrico.

Otra causa importante, aunque menos común es el Síndrome de Zollinger-Ellison. En ayunas, los valores

normales de gastrina se encuentran en concentraciones menores de 115 pg/ml, mientrasque en el

síndrome de Zollinger-Ellison dichos niveles se encuentra entre 150 y 1000 pg/ml. Este grado de

hipergastrinemia puede observarse en otras condiciones, de las que se debe hacer un diagnóstico

diferencial con el gastrinoma.

Los más altos niveles de gastrina se han visto en tumores ó en gastritis crónica atrófica acompañada

de anemia perniciosa. Elevaciones modestas de gastrina sérica (≈ 200-400 pg/ml) son más comunes y

se deben habitualmente a la toma de medicación ácido supresora (inhibidores de la bomba de protones

(IBP) ó antagonistas de receptores H2) ó a gastritis asociada a H. pylori.

Se puede encontrar también hipergastrinemia e hiperclorhidria en ausencia de tumores en:

- Obstrucción pilórica con distensión antral.

- Después de una vagotomía.

- En el síndrome del “antro retenido”.

- Algunos pacientes con úlcera péptica común.

- Significado clínico de la hipergastrinemia

El significado clínico de una hipergastrinemia crónica es incierto. Los receptores de gastrina se han

encontrado en muchas células tumorales gastrointestinales y por otro lado, ya hemos dicho que la

gastrina tiene un efecto trófico proliferativo sobre las mucosas gástrica e intestinal, sugiriendo

que pueda tener un papel en el desarrollo de tumores en dichas localizaciones. Sin embargo, no se han

desarrollado tumores carcinoides gástricos en pacientes expuestos a medicación ácido-supresora

durante tiempo prolongado, por lo que estos datos sugieren que la formación de tumores carcinoides

requiere, además de la hipergastrinemia, una predisposición por un defecto genético.

- Usos clínicos de la gastrina

Un análogo de la misma, la pentagastrina, se ha utilizado para estimular la secreción ácida gástrica en

las pruebas de evaluación de la capacidad secretora ácida ó para valorar la extensión de la vagotomía

quirúrgica.

Prueba de estimulación con secretina

Aproximadamente, la mitad de los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison tienen niveles de gastrina

en ayunas < 500 pg/ml, por lo que los valores se superponen con otras causas de hipergastrinemia.

A menudo es necesario confirmar la presencia del tumor. Se hace mediante un test de secretina, ó la

infusión de calcio ó test alimenticio. La estimulación con secretina es la más

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fiable. Después se analiza la gastrinemia.

• Test de secretina: En condiciones normales, la administración de secretina inhibe la liberación de

gastrina. Sin embargo, en los gastrinomas, la inyección de este péptido causa un paradójico incremento

en la liberación de gastrina. Este fenómeno fisiopatológico es la base del test de secretina. Es una

prueba robusta y efectiva para detectar la presencia de un tumor secretor de gastrina. Consiste en la

determinación de las cifras de gastrina sérica cada 5 minutos durante un periodo de media hora, tras la

administración de 2 unidades de secretina por Kg de peso, vía intravenosa. En los pacientes sin un

gastrinoma, se produce tras el estímulo, un

descenso de las cifras basales de gastrina, o éstas no se modifican. Por el contrario, en los pacientes

con un tumor, se produce un ascenso superior a 200 pg/ml sobre las cifras basales de gastrina, siendo

también positiva una elevación de 2 veces sobre el valor basal. Esta respuesta es rápida. (Figura 5)

Los gastrinomas responden aumentando la concentración de gastrina tras la estimulación con calcio o

secretina y no responden a la estimulación con comida.

Determinación de pepsinógeno

PGI y PGII

Los Pepsinógenos son zimógenos secretados por el estómago y precursores inactivos de las Pepsinas,

que son las enzimas proteolíticas gástricas.

Aunque la masticación rompe las fibras musculares, la digestión proteica se inicia en el estómago por la

acción de la acidez gástrica que desnaturaliza las proteínas, haciéndolas más accesibles a la acción

proteolítica de las pepsinas

Los pepsinógenos se convierten en pepsina debido a la pérdida de un pequeño fragmento peptídico,

proceso favorecido por el HCl y luego por la propia pepsina que se va formando, en un fenómeno de

autocatálisis. La acción de la pepsina produce la liberación de péptidos de menor tamaño.

La pepsina no es muy específica, hidroliza los enlaces en los que intervienen a.a. aromáticos,

principalmente actuando como una endopeptidasa. La pepsina se inactiva cuando el pH gástrico se eleva

por encima de 4, evitando la potencial acción ulcerogénica intensa del ácido más la pepsina.

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La secreción de pepsinógenos está aumentada por la acción de la acetil colina y péptidos de la familia

CCK/Gastrina. También los compuestos que aumentan el AMP cíclico, como la secretina y

el VIP, incrementan la secreción de pepsinógenos.

Se han identificado 8 fracciones peptídicas como pepsinógenos, que se agrupan en 2 tipos principales:

- PGI: Sintetizado por las células principales y las glándulas fúndicas. A éste se deben las ¾ partes de la

actividad peptídica total.

- PGII: Secretado por las glándulas fúndicas, por las células de moco de las glándulas pilóricas y por las

GLÁNDULAS DE BRUNNER de la mucosa duodenal. A pesar de que este pepsinógeno se

secreta por mayor masa celular, sólo representa 1/ 4 de la actividad peptídica total gástrica.

- Determinación de PG I y PGII

Más interesante que la determinación en jugo gástrico, es la determinación en sangre que se realiza por

Radioinmunoanálisis ó Enzimoinmunoanálisis tipo sándwich con un anticuerpo de captura específico de

la molécula de PGI ó PGII, absorbido en una microplaca y un anticuerpo de detección del complejo,

marcado con peroxidasa de rábano.

5.2.1. Utilidad e interpretación de la determinación de PGI y PGII

El PGI se utiliza para:

- Ver el rendimiento en la secreción ácida.

- Detectar atrofia gástrica.

Existe una correlación significativa entre los valores de rendimiento ácido y pepsinogenemia I, basales y

post estímulo, en condiciones normales y patológicas.

El PGI es un reflejo de la secreción ácida gástrica.

Hay elevación de PGI en sangre en los casos de GASTRINOMA y ÚLCERA PÉPTICA

DUODENAL,aunque también en insuficiencia renal crónica. Se sintetiza en las células chief y neck del

“corpus gástrico” (también llamadas glándulas oxínticas de la mucosa gástrica). La mayor parte es

secretada al lumen gástrico, pero una pequeña parte pasa a sangre y su nivel correlaciona con el nº de

células chief de la mucosa gástrica del corpus.

La perdida de células por atrofia gástrica se correlaciona linealmente con los niveles de PGI. Por razones

no bien conocidas, la gastritis atrófica incrementa el riesgo de cáncer gástrico. El riesgo está sobre 5

veces más en pacientes con gastritis atrófica avanzada en el “corpus“ y sobre 90 veces más en

pangastritis atrófica avanzada (antro y corpus afectados), si lo comparamos con el riesgo en personas

con mucosa normal.

En Finlandia se realizó un despistaje de niveles de PGI en suero en hombres fumadores con una edad

media de 50-69 años. Este estudio reveló que un 9,8 % de los hombres del grupo, tenían un nivel de PGI

<25 mcg/l. El 4,7 % de este subgrupo, tuvieron tras endoscopia, cáncer gástrico ó lesión precancerosa.

Los niveles de PGI séricos son una buena herramienta para detectar gastritis atrófica avanzada del

corpus gástrico con una Sensibilidad del 92% y Especificidad del 90%.

Un PGI bajo en sangre <25 mcg/l indica avanzada gastritis atrófica en el “corpus“ de la mucosa, hallado

con este método. Por lo tanto, un nivel muy bajo será indicador de endoscopia digestiva (gastroscopia)

por el alto riesgo de cáncer y lesiones precancerosas, aunque estos datos deben interpretarse siempre

en el contexto de toda la información clínica del paciente.

Hay dos indicaciones más para la determinación de PGI en sangre:

- Hiperpepsinogenemia I, rasgo genético autosómico dominante, asociado a úlcera duodenal. En algunas

familias se hereda por vía autosómica dominante el rasgo que determina aumento de secreción ácida

junto a elevación de PGI que se comportaría como un marcador subclínico.

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- Indicador de vagotomía incompleta, ya que la intervención eficaz inhibe la elevación de PGI tras

estímulo pentagastrínico.

El PGII Este péptido tiene menor contribución a la actividad péptica que el PGI La razón de

concentración entre PGI/PGII en suero en sujetos normales es de 4:1.

Esta razón decrece linealmente con el incremento del grado de atrofia gástrica en el “corpus”. La razón

es <2,5 cuando la gastritis atrófica es avanzada (moderada ó severa) en el cuerpo gástrico.

Se ha visto que el riesgo de cáncer gástrico se eleva cuando la razón PGI/PGII es baja.

Por lo tanto esta prueba se utiliza, en la razón PGI/PGII, para diagnóstico de atrofia del cuerpo gástrico.

Cuando se usan distintos métodos, los resultados no son intercambiables. Además los resultados deben

ser siempre interpretados en el contexto clínico y de otros datos del paciente.

Prueba del magnesio

Se trata de una prueba de aliento de hidrógeno en la que se administra magnesio por vía oral. La prueba

se basa en que el magnesio combina con el HCl para producir MgCl2 y H2 que se elimina con el aire

espirado. La cuantificación del H2 eliminado con el aire espirado se correlaciona con la producción de HCl

en la mucosa gástrica. Esta prueba es sencilla de realizar y sus resultados son altamente reproducibles.

Su indicación es el diagnóstico de la aquilia gástrica.

pH-metría de 24 horas

La monitorización del pH gástrico tiene poca utilidad clínica. Probablemente sólo se utilice para la

investigación de fármacos antisecretores.

De mayor utilidad es la pH-metría esofágica de 24 h, que se utiliza en el estudio de la enfermedad por

reflujo gastroesofágico. Las indicaciones son: estudio del dolor torácico atípico, clínica de reflujo

gastroesofágico sin esofagitis, evaluación del tratamiento farmacológico y valoración antes y después de

la cirugía antireflujo

GastroPanel/GastroView

Recientemente se han desarrollado test analíticos no invasivos y fáciles de realizar para valorar la

funcionalidad de la mucosa gástrica. GastroPanel es un conjunto de pruebas por ELISA, a partir de

sangre periférica, que determina cuatro marcadores séricos (gastrina 17 basal, pepsinógeno I,

pepsinógeno II y anticuerpos frente a H. pilory). Se obtiene información sobre el tipo, severidad y

localización de la gastritis atrófica (cuerpo: si se alteran los niveles de pepsinógeno I, antro: si se alteran

los niveles de gastrina o ambos). Es muy útil para el despistaje en pacientes con dispepsia, ya que si el

test no se altera, la mucosa gástrica está sana y la dispepsia se puede deber a problemas funcionales o

a otra patología de origen extragástrico; presenta una sensibilidad del 79% y una especificidad del 91%.

Este test, junto al sistema desoftware (gastroSoft), interpretan los resultados, orientando al clínico en el

diagnóstico, seguimiento y tratamiento de los pacientes con dispepsia, infección por H. pilory y gastritis

atrófica y valora la necesidad de realizar pruebas adicionales como la endoscopia. Además, se puede

estimar el riesgo de padecer cáncer gástrico, déficit de vitamina B12, úlcera péptica, reflujo

gastroesofágico o esófago de Barret

.

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2.1.INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI

Epidemiología

Helicobacter pylori es una bacteria gramnegativa que coloniza la mucosa gástrica del ser humano, y que en los últimos 28 años ha sido identificado como un factor de riesgo esencial para varias enfermedades, entre ellas la úlcera péptica y el cáncer gástrico.

La infección afecta probablemente alrededor de un 50% de la población mundial, con una prevalencia muy variable en cada zona geográfica: en áreas subdesarrolladas puede afectar a más del 80% de la población, mientras que en algunas zonas desarrolladas ya sólo el 20% de las personas están infectadas. Dentro de una misma zona, la prevalencia es muy variable según la edad, puesto que cada cohorte de población ha crecido en unas condiciones ambientales socioeconómicas muy diferentes. Estas variaciones son reflejo del mecanismo fundamental de transmisión, la vía fecal-oral

1.

Habitualmente, la primoinfección por esta bacteria ocurre durante la infancia, estableciéndose un equilibrio con el huésped que tiene como resultado una infección crónica que suele persistir toda la vida. Dependiendo del tipo de bacteria, la genética del sujeto, otros factores ambientales y su compleja interacción a lo largo del tiempo, pueden producirse muy diversas situaciones, algunas de las cuales desembocan en una enfermedad clínicamente significativa, siempre en menos del 20% de los infectados.

La coevolución entre Helicobacter pylori y Homo sapiens (y otras especies del género Helicobacter con otros mamíferos) es muy antigua, lo que sugiere que probablemente ambas especies obtengan algún beneficio. Curiosamente, en paralelo al descenso de la prevalencia de la infección, además del descenso del cáncer gástrico y la úlcera péptica, se ha observado un aumento en la enfermedad por reflujo gastroesofágico, en esófago de Barrett, y en adenocarcinoma esofágico; para las que la infección podría ser un factor protector

2. Algunos datos sugieren, incluso, que la infección por Helicobacter pylori podría

ser un factor protector frente a la aparición de asma alérgico3. Aunque es muy difícil extrapolar estos

datos epidemiológicos a las circunstancias locales y personales, sí se ha sugerido que eliminar deliberadamente la infección sólo está justificado cuando se ha producido una patología en que la infección por Helicobacter desempeña un papel causal.

Patogenia

El primer punto a analizar en la patogenia serían los factores de virulencia de H. pylori entre los que podemos distinguir dos tipos. Por una parte, los factores de colonización; son aquellos que le permiten establecerse en el estómago y persistir allí a pesar de los intentos del huésped para librarse de él. Entre estos están: la motilidad flagelar, la capacidad de producir ureasa y su tropismo celular. Por otra parte, tendríamos los factores responsables de su capacidad de inducir lesión tisular: endotoxinas, su fenotipo CagA y VacA

4. Es obvio, no obstante, que hay otros puntos tan importantes e inseparables en el

escenario real. Así, los factores del propio huésped (sobre todo los inmunológicos y genéticos) y los factores ambientales (tabaquismo, sal, nitratos, etc.)

5. Estas interacciones pueden tener resultados muy

diferentes según el momento (no es igual la situación inmunológica del niño que la del adulto, por ejemplo). El modelo teórico más conocido que trata de valorar en su conjunto la contribución de los diversos factores es el de Pelayo Correa de desarrollo de cáncer gástrico

6 (fig. 1). otros modelos

diferentes contribuirían a explicar los otros posibles resultados finales de la relación entre la bacteria y su huésped.

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Fig. 1. Modelo de carcinogénesis gástrica.

Enfermedades relacionadas con Helicobacter pylori

Desde el punto de vista clínico, no obstante, nuestro máximo interés radica en conocer si existen enfermedades asociadas a la infección, y si actuar sobre el germen puede influir positivamente en el paciente. Se ha demostrado, por una parte, una fuerte asociación; sustentada en pruebas epidemiológicas, clínicas y experimentales; entre las que destacan la infección por H. pylori y la gastritis crónica, la úlcera duodenal, la úlcera gástrica, el adenocarcinoma gástrico extracardial y el linfoma gástrico MALT

7. Más controvertida es la asociación entre la infección por H. pylori y dos entidades de

gran prevalencia: la enfermedad por reflujo y la dispepsia. Se ha sugerido, además, una relación entre la infección por H. pylori y un sinnúmero de patologías digestivas y no digestivas (tabla 1). Sin embargo, las pruebas son, en la mayoría de los casos, muy débiles metodológicamente, y es difícil extraer conclusiones

8. La existencia de unarelación epidemiológica (o incluso causal) no prueba, sin embargo,

que tratar la infección sea beneficioso para el paciente. Sólo los ensayos clínicos controlados pueden

responder a la pregunta esencial para el clínico: ¿Debo tratar la infección? Y sólo si la respuesta es

positiva está justificado buscar la infección. Utilizaremos este esquema lógico a partir de este momento, de acuerdo con la Conferencia Española de Consenso revisaremos las indicaciones de tratamiento, los métodos diagnósticos a aplicar, y las estrategias de tratamiento recomendadas

9.

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Indicaciones de diagnóstico

Dado que la mayoría de las personas infectadas por H. pylori no tienen manifestaciones clínicas, el diagnóstico rutinario no está indicado. Iniciar un proceso diagnóstico sólo está justificado si el escenario clínico sugiere que el tratamiento de la infección va a poder tener utilidad para el paciente. La información disponible sobre las indicaciones de diagnóstico y tratamiento de la infección es prácticamente inabarcable. Afortunadamente, hoy disponemos de varias fuentes recientes que sistematizan los datos disponibles con metodología de medicina basada en la evidencia: la Guía de Práctica Clínica sobre Dispepsia de la AEG y la SEMFYC

10 (www.aegastro.es); cuatro documentos de consenso recientes

(American College of Gastroenterology11

, Club Europeo de Helicobacter12

, Club Español de Helicobacter

13 y World Gastroenterology Organisation guideline

1) y varias revisiones

excelentes 14., 15.

and 16.. A pesar del rigor metodológico, las opiniones finales no siempre coinciden. La

guía clínica de Maastricht (guía europea) es la que expone las indicaciones más amplias. Advertimos aquí que es común referirnos al tratamiento de la infección por Helicobacter como erradicación.

Las indicaciones aceptadas por todos los grupos son las siguientes (tabla 2):

1.Ulcera péptica confirmada: gástrica o duodenal, sintomática o no, activa o no. La duodenitis erosiva se considera como una úlcera duodenal.

2.Linfoma de MALT gástrico. Se considera que es el tratamiento de elección para los pacientes con linfoma MALT de bajo grado. Varios estudios han evaluado los resultados a largo plazo de la erradicación del H. pylori en linfomas MALT de bajo grado, observándose una tasa de recurrencia bajas (3-13%) a los

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5–10 años de seguimiento según estudios 11., 17.

and 18.. También se ha sugerido que la erradicación

podría ser útil para los linfomas de alto grado, aunque otras terapias añadidas son necesarias.

3.Intervención quirúrgica previa de cáncer gástrico, en los casos en los que se haya dejado un remanente gástrico. Se pretende disminuir el riesgo de recaída de cáncer.

4.Dispepsia no investigada, siguiendo la estrategia test and treat en poblaciones con alta prevalencia de la infección (más del 20%) y sin síntomas de alarma (sangrado, anemia, pérdida de peso, disfagia,

vómitos, masa palpable o historia familiar de cáncer gástrico) o edad superior a 45–55 años (según el

área geográfica). Posteriormente explicaremos esta estrategia más detenidamente.

5.Deseo del paciente.

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IBP: inhibidores de la bomba de protones.

Las indicaciones que pueden ser controvertidas, ya que son apoyadas de forma variable por los distintos grupos, son (tabla 2):

1.Pacientes con gastritis atrófica. Este tipo de gastritis es la lesión precursora del cáncer gástrico, así desde un punto de vista teórico la erradicación de H. pylori antes de su aparición debería prevenir por completo el cáncer gástrico extracardial. Probablemente exista un punto de no retorno, una etapa en la historia natural de la infección a partir de la cual a pesar de la erradicación no se disminuya el riesgo de cáncer. Respecto a esto, es interesante un reciente metaanálisis que muestra que la erradicación permite revertir la gastritis atrófica de cuerpo gástrico, pero no la atrofia antral ni la metaplasia intestinal19.

and 20..

2.Familiares de primer grado de pacientes con cáncer gástrico.

3.Dispepsia funcional. La evidencia científica más reciente muestra que la erradicación tiene un efecto pequeño pero significativo en la mejoría clínica de la dispepsia no ulcerosa. Y además, se ha sugerido que podría tratarse de una estrategia coste-efectiva

21.

4.Anemia ferropénica de origen no filiado. Previamente hay que descartar causas más comunes como enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon o enfermedad celiaca

22.

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5.Púrpura trombocitopénica idiopática.

6.Erosiones gástricas

7.Pacientes en tratamiento con AINE como gastroprotección. La erradicación no elimina el riesgo de desarrollar úlcera péptica y sus complicaciones, por lo que dichos pacientes deberán seguir recibiendo tratamiento con IBP.

8.Pacientes que requieren tratamiento a largo plazo con IBP. Esta indicación se basa en que la supresión ácida profunda producida por los IBP en presencia de gastritis corporal asociada a H. pylori puede acelerar la pérdida de glándulas especializadas, favoreciendo la aparición de gastritis atrófica y, potencialmente, de cáncer gástrico.

Métodos diagnósticos de Helicobacter pylori

Preparación para realizar las Pruebas diagnósticas

Los métodos diagnósticos para H. pylori deben realizarse en condiciones adecuadas, ya que en caso

contrario disminuye mucho su exactitud y fiabilidad. Se ha observado que el consumo de IBP disminuye

la sensibilidad de las mismas, causando hasta un 30% de resultados falsamente negativos. Por ello,

dichos fármacos deben suspenderse alrededor de 4 semanas antes de cualquier prueba diagnostica.

Aunque el efecto de los anti-H2 es mucho menor, estos también pueden ser, según algunos autores,

causa de alrededor de un 10% de resultados falsamente negativos.

Los antiácidos no afectan a los resultados de las pruebas diagnosticas; por ello, pueden utilizarse para el

control sintomático del paciente cuando se suspenden los fármacos antisecretores antes de realizar una

prueba diagnostica para H. pylori, aunque aconsejamos suspender también esta medicación 48 horas

antes de la prueba.

Finalmente, los tratamientos antibióticos negativizan las pruebas diagnosticas para H. pylori, por lo que

deben evitarse dichos fármacos durante las 4 semanas previas a cualquier test diagnóstico.

Para poder indicar un tratamiento cuando sea preciso, es necesario realizar un correcto diagnóstico. Los métodos diagnósticos pueden dividirse en invasivos/directos o no invasivos/indirectos, en función de si precisan endoscopia o no, y si demuestran de manera directa la presencia de la bacteria o no23.

and 14..

Primero describiremos brevemente los más utilizados y, posteriormente, explicaremos su utilidad en los diversos escenarios clínicos.

Métodos invasivos y directos

Histología

El germen puede ser detectado con la tinción habitual de hematoxilina-eosina, aunque se localiza más fácilmente con otras tinciones como la de Giemsa o varias tinciones de plata. Su principal ventaja reside en que, además de informarnos sobre la presencia de la bacteria, este método aporta datos sobre los cambios morfológicos de la mucosa asociados a la infección. Dado que la prevalencia y densidad de H. pylori varía en las distintas regiones gástricas, sobre todo si el pacientes ha sido tratado recientemente con IBP, se recomiendan biopsias múltiples (mínimo 3), antrales y de cuerpo, para incrementar la sensibilidad de la prueba. Por razones de eficiencia, en muchas ocasiones se reservará sólo para los casos en los que el test rápido de ureasa sea negativo

Test rápido de ureasa

Identifica la infección por H. pylori gracias a su actividad ureasa. Las biopsias gástricas se introducen en un medio líquido o semisólido, que contiene un indicador de pH y urea. La ureasa metabolizará la urea en amonio y bicarbonato produciéndose un cambio de pH y, por tanto, de color en el indicador. Este método es barato, sencillo y rápido (entre unos minutos y varias horas). Un dato a tener en cuenta es que

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su valor predictivo negativo disminuye cuando se usa para confirmar la curación. También pierde sensibilidad en el contexto específico de la hemorragia digestiva alta. Por ello, no debe emplearse como método único en estos casos.

Cultivo

Permite tipificar el germen y estudiar las resistencias bacterianas. Es un método complejo, con una alta especificidad pero una sensibilidad variable. Se recomienda habitualmente que en centros seleccionados se realice cultivo para obtener información permanente sobre las frecuencias locales de resistencias antibióticas; pero la importancia del cultivo en los escenarios clínicos más comunes es, probablemente, muy baja.

Métodos no invasivos e indirectos

Prueba del aliento con urea marcada con 13

C

El paciente en ayunas ingiere una sustancia en polvo o en un comprimido que contiene urea marcada con el isótopo 13 del carbono. La urea es metabolizada por la ureasa, desprendiéndose el carbono marcado junto al CO2 de la respiración. El cambio de proporción de CO2 con carbono 13 y carbono 12, que se produce en pocos minutos, se puede detectar con los reveladores adecuados, y sugiere la presencia de Helicobacter en el estómago. Este ingeniosísimo método se ha convertido en la prueba de elección entre los métodos no invasivos (fig. 2).

Fig. 2. Fundamento de la prueba de aliento.

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Serología

Detecta la presencia de IgG en suero en respuesta a la infección por H. pylori. Su principal inconveniente es que únicamente indica la exposición al germen, sin poder diferenciar entre infección activa o no. Por ello, no es un buen método para valorar la curación. Se puede realizar también en otros fluidos corporales como la orina o la saliva, pero la eficiencia de estos métodos no ha sido buena en el medio real. También existen métodos rápidos (serología rápida) con sangre capilar, pero su sensibilidad no ha sido suficiente para ser útiles en la práctica real.

Antígenos en heces

Consiste en detectar antígenos en las heces. Con determinados test que se basan en el uso de anticuerpos monoclonales se ha alcanzado una eficiencia muy alta, pero no han conseguido generalizarse en la práctica clínica por no alcanzar la conveniencia de los tests del aliento.

Cabe destacar que la utilización de bismuto, inhibidores de la bomba de protones (IBP) o antibióticos puede producir una disminución de la densidad o migración de la bacteria hacia el fundus. Por ello, para evitar falsos negativos, si se va a realizar cualquier método directo, test de aliento o antígenos fecales, se recomienda que trascurran al menos 2 semanas desde el cese de tratamiento con IBP y 4 semanas desde el cese del tratamiento con antibióticos o compuestos con bismuto.

En la tabla 3 se muestra la sensibilidad, especificidad y los valores predictivos de las diversas pruebas en nuestro medio, es decir, en una población con una prevalencia del 70% de infección24.

and 25.; y en

la tabla 4las ventajas e inconvenientes de las principales pruebas diagnósticas.

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Elección de la prueba diagnóstica

En función del escenario clínico, la elección de una u otra prueba diagnóstica será diferente. Aquí mostramos un resumen de las situaciones más comunes

26:

1.Durante la realización de una endoscopia en la que se observa una patología potencialmente relacionada con la infección. Se tomarán biopsias (antro y cuerpo) y se realizará un test rápido de la ureasa. Si se trata de úlcera gástrica y/o el test de ureasa es negativo, se procesarán las muestras histológicas. Si el test de ureasa es positivo, y no hay una lesión gástrica susceptible de ser maligna, no se procesarán las muestras histológicas. Cualquier resultado positivo significará infección. Sin embargo, para excluir la infección necesitaremos que ambos test sean negativos, y en el caso específico de la hemorragia digestiva sería recomendable realizar posteriormente un test del aliento, para excluir definitivamente la infección.

2.Antecendentes de úlcera péptica, actualmente asintómatico. Se realizará el test de aliento.

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3.Control de tratamiento (erradicación). Si existe úlcera gástrica o linfoma de MALT es preciso realizar una endoscopia, así que se optará por la histología además del test rápido de ureasa. Para excluir la infección, se debe exigir la negatividad de los dos test. En el resto de los casos está indicado el test de aliento.

4.Dispepsia no investigada. Actualmente, está bien definido que los pacientes que consultan por síntomas dispépticos y tienen más de 55 años (en nuestro medio), antecedentes familiares de cáncer gástrico o signos de alarma (masa abdominal, pérdida de peso, anemia, etc.) deben ser evaluados mediante una gastroscopia

27. Sin embargo, en el resto de los casos las aproximaciones más eficaces son

las que se exponen a continuación28

:

a)Realización de una prueba no endoscópica para H. pylori y tratamiento si es positiva (test and treat). La razón principal para evaluar la presencia de H. pylori es predecir qué pacientes podrán desarrollar una enfermedad ulcerosa asociada a esta bacteria. Esta estrategia es la recomendada en las últimas guías clínicas como ya hemos mencionado previamente 1.

, 11.

, 12.

and 13.. En las poblaciones con una

prevalencia inferior al 80% el test del aliento es la técnica de elección. Sólo si la prevalencia es superior al 80% puede aceptarse como alternativa la serología rápida.

Tratamiento empírico antisecretor con IBP Los datos de un metaanálisis reciente mostraban que prácticamente no había diferencias entre esta estrategia y la previa respecto a la mejoría clínica y la relación coste-efectividad

29. Sin embargo, la última revisión de la colaboración Cochrane sobre el tema

muestra que la estrategia test and treat es más efectiva que el tratamiento único con IBP30

. En cualquier caso, el beneficio del tratamiento en estos pacientes no está totalmente definido debido a la falta de calidad de los estudios realizados.

Realización de una prueba no invasiva para H. pylori y si es positiva realizar endoscopia (test and scope). Se tratarán únicamente aquellos que tengan lesión macroscópica. Es claramente inferior en todas las comparaciones respecto a la estrategia test and treat.

Endoscopia inicial. Esta estrategia se asocia con una pequeña reducción del riesgo de recurrencia de los síntomas dispépticos respecto a la estrategia test and treat (odds ratio [OR] 0,75 índice de confianza [IC] 95%), pero no es costeefectiva

30.

Tratamiento de la infección por Helicobacter pylori

Ya en los primeros estudios realizados se comprobó que aunque H. pylori era sensible in vitro a la mayoría de los antimicrobianos que se utilizaban en la práctica clínica, eliminarlo de la mucosa gástrica era difícil. Así, un gran número de estudios clínicos ha evaluado cientos de pautas diferentes de tratamiento. Gracias al esfuerzo de numerosos investigadores individuales y a varios grupos de consenso, tenemos actualmente una serie de recomendaciones generales que nos permiten una toma de decisiones relativamente sencilla en la práctica diaria. Basándonos fundamentalmente en las conclusiones de la II Conferencia de Consenso Española sobre el tratamiento de H. pylori, vamos a plantear una serie de preguntas que responderemos utilizando la evidencia científica más reciente

13.

¿Cuál debe ser el tratamiento de primera elección en España?

La pauta recomendada es: IBP (dosis doble) cada 12 horas más amoxicilina 1 g cada 12 horas más claritromicina 500 mg cada 12 horas. En el caso de alergia a la penicilina, la amoxicilina sería sustituida por metronidazol 500 mg cada 12 horas. En cuanto a la duración del tratamiento, 7 días es la duración

más eficiente en pacientes ulcerosos, mientras que las pautas largas (10–14 días) son más eficientes en

los pacientes con dispepsia funcional o linfoma de MALT.

Una reciente revisión sistemática y un metaanálisis sobre eficacia y tolerancia de la triple terapia estándar y la cuádruple terapia (IBP más bismuto más tetraciclinas más metronidazol) como tratamiento de primera línea mostró que ambas tenían tasas de curación, cumplimiento y efectos adversos similares.

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Así, podría ser razonable utilizar la cuádruple terapia en pacientes que hubieran recibido tratamiento previo con macrólidos, ya que en ellos la probabilidad pretratamiento de resistencia a claritromicina está aumentada

31.

En algunas zonas geográficas la tasa de eficacia de la primera pauta no llega al 80% (que es la cifra que, por consenso, se considera como mínima a alcanzar). Por ello, se están buscando otras alternativas terapéuticas: terapias basadas en levofloxacino, terapia secuencial (5 días de IBP más amoxicilina seguido de 5 días de IBP más claritromicina más metronidazol), terapia triple en altas dosis o de larga duración, terapia concomitante sin bismuto (IBP más claritromicina más metronidazol más amoxicilina durante 7 días), terapia híbrida secuencial-concomitante, etc.32.

and 33..

Entre ellas, la terapia secuencia ha recibido la máxima atención, aunque datos recientes cuestionan seriamente su pretendida superioridad

34. En cuanto a las terapias basadas en levofloxacino, han

mostrado resultados prometedores, aunque la aparición de resistencias a quinolonas se produce con cierta rapidez en la infección por H. pylori. Por el momento, la terapia inicial recomendada en España sigue siendo la combinación de IBP, amoxicilina y claritromicina 35.

and 36..

¿Es necesario prolongar la administración de inhibidores de Ia bomba de protones en los pacientes con

úlcera tras haber concluido el tratamiento antibiótico durante 7 días?

La actitud a seguir depende de la existencia de complicaciones, de la localización y del tamaño de la úlcera.

1.Las úlceras duodenales presentan elevadas tasas de cicatrización sin la necesidad de prolongar el tratamiento con IBP. No obstante, lo prudente es continuar su administración hasta confirmar el éxito cuando se trate de úlceras complicadas (por ejemplo, hemorragia digestiva).

2.En las úlceras gástricas se recomienda continuar el tratamiento con IBP (4–8 semanas) si son mayores

de 1 cm o han presentado complicaciones.

Una vez confirmado el éxito del tratamiento no es preciso administrar otro con IBP, ya que la curación de H. pylori elimina casi totalmente las recidivas hemorrágicas por úlcera péptica; salvo en los pacientes que precisen seguir consumiendo ácido acetilsalicílico y/o antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

¿Qué tratamiento de rescate debemos utilizar cuando fracasa un primer intento?

Actualmente, el primer intento fracasa en alrededor del 20% de los casos. Lo primero que debe plantearse el facultativo ante el fracaso terapéutico es si el paciente ha cumplido estrictamente el tratamiento. La elección de terapias sencillas y con pocos efectos secundarios puede aumentar las tasas de cumplimiento. Por todo ello, la mejor estrategia consiste en la elección de un correcto tratamiento de primera línea y la planificación desde el comienzo de la secuencia de combinaciones que, administradas consecutivamente, alcance una tasa de curación cercana al 100%. La elección de la terapia de rescate dependerá de los fármacos usados en el primer intento de tratamiento. Es importante destacar que las tasas de resistencia a la amoxicilina y a la tetraciclina son muy bajas (menos del 1%).

Las dos terapias de rescate más utilizadas cuando fracasa la triple terapia estándar son:

1.Cuádruple terapia (IBP cada 12 horas más subcitrato de bismuto 120 mg cada 6 horas más tetraciclina 500 mg cada 6 horas más metronidazol 500 mg cada 8 horas) durante 7 días. Terapias más prolongadas no son más efectivas.Terapia basada en levofloxacino (IBP cada 12 horas más levofloxacino 500 mg

cada 12–24 horas más amoxicilina 1 g cada 12 horas) durante 10 días.

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Dos metaanálisis recientes han comparado ambas terapias demostrando una mayor eficacia y, además, una menor incidencia de efectos secundarios con la segunda opción37.

and 38.. Pocos datos tenemos

respecto al tratamiento en pacientes alérgicos a la penicilina en los que fracasa el primer intento terapéutico. La combinación IBP más claritromicina más levofloxacino durante 10 días podría ser una opción.

2.2 VACIAMIENTO GÁSTRICO

El vaciamiento de los alimentos sólidos desde el estómago es un proceso importante de la digestión y está regulado por hormonas y estímulos nerviosos. Las características del alimento, como el tamaño de la partícula, el contenido calórico, el volumen, la osmolalidad, la acidez y el tamaño de los ácidos grasos, afectan el vaciamiento gástrico. Algunas enfermedades pueden provocar una aceleración del vaciamiento gástrico aunque la mayoría de los trastornos de la movilidad gástrica producen un retraso o gastroparesia. Esta alteración puede deberse a enfermedades estomacales, metabólicas, endocrinas, neurológicas y psiquiátricas siendo muy frecuente la gastroparesia diabética. El estudio del vaciamiento gástrico se puede analizar empleando técnicas de isótopos estables, como el ácido 13 C-octanoico para el estudio del vaciamiento del contenido sólido ( fig. 20-2 ) o el 13 Cacetato para el de líquidos. La velocidad de enriquecimiento del aliento en 13 CO 2 , tras su ingestión en una comida estándar, es proporcional a la del vaciamiento gástrico. Esta técnica de isótopos estables tiene una variabilidad intra e interanálisis similar a la de la escintigrafía, que es el método de referencia.

2.3 GASTRINOMA

La gastrina es una hormona que se produce, sobre todo, en las células G de la mucosa antral. A partir del precursor preprogastrina se forman tres isoformas: la gran gastrina (G-34) de 34 aminoácidos, la pequeña gastrina (G-17) y la minigastrina (G-14) que, a su vez, pueden aparecer sulfatadas. La isoforma más activa es la G-17, con una actividad de unas 6–8 veces la de la G-34. Ésta es la más abundante en ayunas, con una relación 2:1 respecto a la G-17, probablemente debido a su mayor vida media. Sin embargo, en el período posprandial, el incremento de G-17 es mayor, de forma que ambas concentraciones se igualan. La gastrina estimula la secreción de HCl y también la movilidad gastrointestinal y la producción de pepsinógeno, factor intrínseco y de secretina. La secreción de gastrina es estimulada por la distensión antral, la estimulación vagal y la existencia de proteínas semidigeridas, además de por otros estímulos, como el alcohol o la cafeína. La secreción de gastrina es máxima a pH de 5–7 y mínima a pH de 1. Los gastrinomas (síndrome de ZollingerEllison) son tumores hiperproductores de gastrina, que cursan con una elevación muy notable de esta hormona en ayunas, superior a 1.000 ng/L (límite de referencia: 100 ng/L) y que causan una hipersecreción ácida que provoca

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úlceras graves en el yeyuno. Por ello, la principal utilidad de la determinación de la gastrina es el diagnóstico de estos tumores. Puesto que la secreción de gastrina es mayor cuando hay poca producción de ácido, su concentración plasmática puede elevarse en gastritis atróficas, infección por H. pylori , o tratamiento prolongado con inhibidores de la bomba de protones. El test de secretina es útil cuando existe hipergastrinemia moderada. Normalmente, tras la administración intravenosa de secretina (2 U/kg), se produce una inhibición de la secreción de gastrina, pero en los pacientes con gastrinoma se incrementa la concentración de esta hormona antes de los 30 min a niveles superiores a 200 ng/L o el 50% sobre el valor basal. La gastrina es muy inestable en plasma y el espécimen se ha de recoger en condiciones especiales. El tubo de recogida ha de contener un anticoagulante y aprotinina para evitar la proteólisis y mantenerse a 0 °C durante su transporte y procesamiento. El plasma separado se ha de congelar a −20 °C hasta su uso.

2.4.-SÍNDROME DE MALABSORCIÓN

Concepto

En la mayoría de los casos, los nutrientes no pueden ser asimilados por el organismo del mismo modo

que son ingeridos, por lo que previamente deben ser digeridos. Se denomina digestión al proceso por el

cual las moléculas ingeridas se fraccionan en otras de menor tamaño por la acción de enzimas en la luz

del aparato digestivo o en la superficie epitelial. A continuación, tiene lugar la absorción de estas

moléculas, definida como el conjunto de procesos mediante los cuales estas son transportadas al interior

de las células epiteliales desde donde alcanzan el torrente sanguíneo o la linfa.

Se define el síndrome de malabsorción como el conjunto de síntomas y signos producidos por el déficit

nutricional que se origina por la inadecuada absorción a nivel intestinal de nutrientes, ya sean proteínas,

grasas, carbohidratos, vitaminas o minerales1.

Aunque la malabsorción y maldigestión son fisiopatológicamente diferentes, en la práctica clínica el

término malabsorción se emplea para referirnos a ambos conceptos.

Clasificación

El síndrome de malabsorción puede producirse por defectos congénitos en los sistemas de transporte de

la membrana del epitelio del intestino delgado (síndrome de malabsorción primario) o por defectos

adquiridos en la superficie absortiva epitelial (síndrome de malabsorción secundario).

Fisiopatología y etiopatogenia de la absorción

A continuación exponemos los mecanismos fisiológicos de la absorción de los principios inmediatos (fig.

1), así como la etiopatogenia de malabsorción de los mismos. Las causas fundamentales de

malabsorción se exponen en la tabla 1.

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Fig. 1. Mecanismos de absorción de ácidos grasos, proteínas e hidratos de carbono. Aa:

aminoácidos; AG: ácidos grasos; Col: colesterol; FL: fosfolípidos; MG: mono- glicéridos; TG:

triglicéridos; Vit: vitaminas; Vit D: vitamina D.

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Grasas

El mecanismo de absorción de las grasas está determinado por diversos factores, en especial por el tipo

de grasa ingerida (triglicéridos, fosfolípidos, colesterol o vitaminas liposolubles), así como por la

presencia de otros nutrientes que modifican la absorción. Esta tiene lugar en su mayor parte en los dos

tercios proximales del yeyuno, en el que llega a absorberse casi el 95% del total de la grasa ingerida.

Para que los triglicéridos (componente fundamental de las grasas en nuestra dieta) puedan ser

convenientemente absorbidos, es necesario que sean emulsionados, mecanismo que se inicia en la boca

con la masticación, posteriormente en el estómago, mezclándose con los jugos gástricos.

Esta grasa emulsionada sufre los efectos del pH gástrico, las lipasas linguales (secretadas por las

glándulas de von Ebner), las lipasas gástricas y las lipasas y colipasas pancreáticas.

La mezcla resultante es un caldo lipídico (formado por monoglicéridos y ácidos grasos) que se junta con

sales biliares formando pequeños agregados llamados micelas, hidrosolubles. De esta forma, entran a

través de la superficie luminal del enterocito para ser a continuación absorbidos por el borde apical de la

membrana celular, en un mecanismo fundamentalmente pasivo. Las sales biliares siguen su curso en el

intestino, donde son activamente reabsorbidas en el íleon para, a través de la circulación portal, volver a

ser secretadas por la bilis (circulación enterohepática).

Una vez absorbidos por las vellosidades de los enterocitos, los ácidos grasos se transportan a través del

retículo endoplásmico liso donde se resintetizan los triglicéridos. Estos, junto a los ésteres de colesterol,

los fosfolípidos y las apoproteínas forman los quilomicrones, que a través de la superficie basolateral de

la membrana celular pasan al torrente linfático y de ahí a la circulación sistémica.

Malabsorción de grasas: etiopatogenia

Los mecanismos fundamentales de malabsorción de grasas son:

Alteración en la mezcla de las grasas con sales biliares o enzimas. Como ocurre en las

gastrectomías parciales o en las situaciones de aceleración del vaciamiento gástrico (amiloidosis2,

neuropatía autonómica).

Alteración en la lipólisis. Puede producirse por múltiples causas, entre las que destacamos la

pancreatitis crónica, la fibrosis quística, las resecciones pancreáticas, el gastrinoma, la ingesta excesiva

de orlistat3 y, en general, en todas aquellas circunstancias que conlleven una insuficiencia pancreática

grave y, por tanto, una alteración en la secreción o en la actividad de las lipasas y colipasas

pancreáticas.

Alteración en la formación de micelas. Así sucede en las hepatopatías crónicas graves y en las

obstrucciones prolongadas de la vía biliar (disminuye la síntesis o secreción de ácidos biliares

conjugados), en el sobrecrecimiento bacteriano (desconjugación de las sales biliares), en la enfermedad

de Crohn o en las resecciones de más de 100 cm de íleon terminal (disminución de la reabsorción de

ácidos y sales biliares y con ello disminución del pool de los mismos).

Alteración en la absorción mucosa. ocurre fundamentalmente en aquellas enfermedades en las que se

produce una afectación extensa y difusa de la superficie mucosa, como veremos en el siguiente tema en

la enfermedad celiaca o el esprue tropical.

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Alteración en el transporte de nutrientes. Como en la linfangiectasia congénita intestinal, el linfoma

intestinal o la insuficiencia cardiaca congestiva grave que producen una situación de obstrucción o

estasis circulatorio.

Proteínas

La digestión de las proteínas comienza en el estómago, mediante la acción, en primer lugar, de la

pepsina gástrica liberada en forma de proenzimas, cuya transformación depende, entre otros, de la

existencia de un pH bajo.

En las microvellosidades de la membrana duodenal actúan las enteroquinasas, que convierten el

tripsinógeno en tripsina, esta última es fundamental para que se produzca el paso a forma activada de

otras proenzimas proteolíticas pancreáticas. Las enteroquinasas son liberadas por los ácidos biliares,

hecho que demuestra la interrelación entre los distintos procesos de absorción de nutrientes.

A continuación actúan las proteasas pancreáticas activadas que digieren las proteínas en aminoácidos,

dipéptidos o tripéptidos, que son transportados a través de la mucosa intestinal mediante la acción de

una bomba sodio-potasio ATPasa.

En el reborde en cepillo de las células absortivas existen igualmente peptidasas que permiten una última

oportunidad de digestión a las proteínas previamente no hidrolizadas.

Malabsorción de proteínas: etiopatogenia

Los mecanismos fundamentales de malabsorción proteica son:

Alteración en la hidrólisis proteica. La insuficiencia pancreática exocrina produce una disminución en

la secreción de proteasas pancreáticas, esenciales en el mecanismo de absorción proteica. Este hecho

se observa con frecuencia en las pancreatitis crónicas y fibrosis quística. También se produce una

hidrólisis inadecuada en sujetos gastrectomizados, con producción por tanto insuficiente de pepsina

gástrica, y en los déficits congénitos de tripsinógeno y de enteroquinasas intestinales.

Alteración en la superficie absortiva. En los casos de afectación estructural (síndrome de intestino

corto o by-pass yeyunoileal) o funcional (enfermedad celiaca) de intestino delgado, el paso de

aminoácidos, dipéptidos y tripéptidos es inadecuado, lo que conlleva un déficit final de la absorción a

pesar de una digestión proteica adecuada. No obstante, en estas circunstancias la digestión tampoco

tiene lugar de forma completa, ya que no es posible la acción de las enzimas proteolíticas de una

mucosa intestinal afecta por estas enfermedades descritas.

Carbohidratos

Los hidratos de carbono representan la mitad de las calorías habituales de nuestra dieta, y en su mayoría

se ingieren en forma de almidón (polisacárido) y de sacarosa y lactosa (disacáridos). ütros azúcares

complejos, como la celulosa, no son absorbidos por el ser humano y son, por tanto, eliminados con las

heces previa fermentación colónica.

Los polisacáridos son degradados en oligo y disacáridos por la acción de las amilasas salivares y

pancreáticas. En la mucosa intestinal, las disacaridasas (sacarasa, maltasa, lactasa y trehalasa) del

borde en cepillo hidrolizan los oligo y disacáridos, tanto ingeridos como digeridos en monosacáridos, los

cuales son finalmente absorbidos mediante procesos de transporte activo y pasivo.

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En este proceso, no sólo intervienen las enzimas descritas sino que es esencial el pH y el mantenimiento

de una flora intestinal equilibrada.

Los hidratos de carbono no absorbidos y no absorbibles sufren un proceso de fermentación colónica con

el resultado de una producción de hidrógeno que se elimina por vía respiratoria y que fundamenta las

pruebas de aliento de detección de malabsorción de carbohidratos.

Malabsorción de hidratos de carbono: etiopatogenia

Los mecanismos fundamentales de malabsorción de hidratos de carbono son:

Alteración en la hidrólisis de polisacáridos. Fundamentalmente producida por la insuficiencia

pancreática grave. Aunque exista un déficit de amilasa salival, habitualmente es compensado por la

acción de las amilasas pancreáticas.

Alteración en la superficie absortiva. Puede deberse a un déficit primario de disacaridasas a nivel de

la mucosa, como el déficit de lactasa, congénito o adquirido, (causante de la malabsorción selectiva de

lactosa) o por otras enfermedades que afecten de forma difusa la mucosa como la enfermedad celiaca, la

enfermedad de Crohn o las resecciones amplias. Es preciso recordar que múltiples enfermedades que

determinen una afectación inflamatoria de la mucosa (fundamentalmente gastroenterocolitis infecciosas

invasivas) pueden determinar déficits temporales de disacaridasas.

Vitaminas

La mayoría de las vitaminas y minerales se absorben en la primera mitad del intestino delgado. Las

vitaminas liposolubles (A, D, E y K) precisan de un proceso de solubilización, mediante la incorporación

en micelas, similar al de las grasas.

Entre las vitaminas hidrosolubles, hay que hacer mención especial al proceso de absorción de la vitamina

B12. En primer lugar, se une a las proteínas R que se detectan en la saliva, el esófago y el estómago,

siendo nuevamente liberada por la acción de la tripsina pancreática. A continuación, se une al factor

intrínseco producido por las células parietales del estómago, formando el complejo b12-factor intrínseco

que es reconocido por un receptor específico a nivel ileal y entonces absorbido.

Atendiendo a este mecanismo de absorción de la vitamina B12 en sujetos gastrectomizados, en aquellos

con uso excesivo de antiácidos4 y en afectos de gastritis atróficas o gastritis autoinmunes la secreción del

factor intrínseco es deficiente y, por tanto, su absorción ileal está comprometida. Del mismo modo, la

insuficiencia pancreática produce un déficit de cobalamina por la disminución de producción de tripsina y

liberación del complejo b12-proteínas R, esencial para que la vitamina B12 libre pueda unirse al factor

intrínseco. En resecciones intestinales superiores a 100 cm existe un alto riesgo de déficit de B12, así

como en el sobrecrecimiento bacteriano y algunas parasitosis intestinales. También se han descrito

trastornos congénitos que afectan a la absorción de cobalamina como el déficit congénito del factor

intrínseco o la enfermedad de Imerslund-Grasbeck, esta última por ausencia de expresión del receptor a

nivel ileal5.

El resto de vitaminas hidrosolubles (vitamina C, otras vitaminas del complejo B) se absorbe en la mitad

proximal del intestino delgado y, por tanto, su absorción se ve comprometida en aquellas circunstancias

en las que esta mucosa se encuentre afectada. En sujetos alcohólicos es especialmente frecuente la

anemia por el déficit del complejo B, ya que no sólo tienen un menor aporte exógeno, sino que además

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su absorción intestinal está disminuida por la afectación intestinal inducida por el alcohol y por la

alteración en la absorción de ácido fólico6.

Minerales y oligoelementos

Hierro

Es una molécula de difícil asimilación intestinal, debiendo permanecer formando complejos solubles del

metal para su absorción, que tiene lugar fundamentalmente a nivel duodenal. Para ello, el ácido gástrico

facilita su quelación con sustancias como los azúcares, los aminoácidos, la bilis y la vitamina C; de ahí la

recomendación de ingerir los suplementos férricos con alimentos ricos en esta vitamina.

La proteína reguladora presente en el enterocito DMT-1 es crucial en el proceso de absorción, que es

mediada por el gen HFE y la hepcidina7, modulando su mecanismo en función de las reservas y

circunstancias ambientales (edad, embarazo, estado proinflamatorio, etc.).

Su absorción puede verse limitada en presencia de resecciones gástricas e intestinales proximales,

especialmente en aquellas intervenciones que precisan de by-pass intestinal excluyendo el duodeno. En

los estados inflamatorios, la interleucina 6 no sólo puede favorecer el depósito de hierro en el sistema

mononuclear fagocítico, sino que limita la absorción de hierro8.

Calcio

Es transportado activamente por el intestino delgado, fundamentalmente a nivel duodenal, proceso

íntimamente relacionado con la existencia de concentraciones normales de la forma activa de la vitamina

D (1,25-dihidroxicolecalciferol). En el resto del intestino delgado es absorbido de forma pasiva. En

determinadas circunstancias o periodos de la vida como en el embarazo y en neonatos, la absorción de

calcio aumenta para cubrir los requerimientos.

El exceso de ácidos grasos presentes en la luz intestinal de pacientes con malabsorción grasa se une a

cationes divalentes como el calcio y el magnesio, creando jabones, y por tanto llevando al déficit de estos

minerales. Del mismo modo que el hierro, las alteraciones mucosas proximales, como la enfermedad

celiaca, pueden afectar la absorción de calcio. Sin embargo, la absorción de magnesio tiene lugar en

zonas intestinales distales, incluido colon.

Manifestaciones clínicas

La presentación clínica del síndrome de malabsorción es muy heterogénea y muchos de los síntomas y

signos se superponen en presencia de malabsorción de diferentes nutrientes9. varían en función de la

causa y magnitud de las lesiones; puede ser un proceso global o parcial.

Global

La malabsorción global está producida por enfermedades que afectan de forma difusa la mucosa

intestinal o reducen la superficie absortiva. Los síntomas característicos son la diarrea, con heces

pálidas, malolientes, voluminosas y esteatorreicas. Puede asociarse flatulencia, anorexia, distensión

abdominal, borborigmos. En ocasiones se confunde con el síndrome de intestino irritable. En algunos

pacientes la presentación clínica inicial es extraintestinal, debida a las consecuencias del déficit de

nutrientes (osteopenia, anemia, etc.).

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Parcial

La malabsorción de determinados nutrientes puede producir síntomas y signos característicos. Sus

consecuencias se exponen en el artículo de este mismo número de la revista dedicado al “Protocolo

diagnóstico de malabsorción intestinal”.

Atendiendo a la sintomatología general, los pacientes con malabsorción grasa presentan una importante

pérdida ponderal derivada de la pérdida calórica. Esta grasa no absorbida se elimina por las heces,

siendo estas voluminosas y esteatorreicas; con frecuencia se mantienen a flote en suspensión acuosa.

Estas grasas no absorbidas aumentan la absorción de oxalato (y su posterior eliminación urinaria), lo que

favorece la formación de litiasis renal10

.

La malabsorción proteica también produce una pérdida ponderal, fundamentalmente determinada por la

pérdida de masa muscular. Asimismo, se asocia a panhipopituitarismo. En casos graves, la pérdida

proteica intensa puede producir disminución de la presión oncótica y, con ello, edemas, ascitis y

anasarca.

En la malabsorción de carbohidratos, los azúcares no absorbidos determinan un aumento de

osmolaridad en la luz intestinal, lo que provoca una diarrea osmótica con alto contenido en agua y gas,

con importante aumento de la motilidad.

Las manifestaciones clínicas más frecuentes de la malabsorción de vitaminas, minerales y

oligoelementos,así como sus hallazgos analíticos se expresan en la tabla 2.

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Diagnóstico

El diagnóstico se sospecha tras una correcta anamnesis, interrogando al paciente sobre los factores de

riesgo mencionados previamente, así como de las posibles consecuencias clínicas de la malabsorción

específica de cada nutriente11

. Con la sospecha clínica establecida, en este mismo número de la revista

se propone un protocolo diagnóstico del síndrome malabsortivo. Con respecto a las pruebas diagnósticas

específicas, distinguimos:

Pruebas funcionales

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Pruebas de absorción de grasas

Determinación cuantitativa de grasa fecal: prueba de Van de Kamer. Continúa siendo el patrón oro

para determinar la malabsorción de grasas. El inconveniente de este estudio es que precisa la recogida

de heces durante 72 horas tras realizar una dieta rica en grasas. Sin embargo, ninguna prueba la ha

podido reemplazar en precisión para el diagnóstico de malabsorción de grasas, que a su vez es el mejor

indicador de malabsorción global. La excreción fecal normal es de 6 g/día, incluso cuando el consumo de

grasa al día es de 125 g; en pacientes con diarrea por una causa que no genere malabsorción puede

aumentar hasta 14 g/día, pudiendo representar un falso positivo12

. Por otro lado, con anterioridad al test

se debe evitar la ingesta de sustitutos de grasa no absorbibles como olestra (alto contenido en patatas

fritas “chips”), que también pueden ocasionar falsos positivos13

. Los pacientes con esteatorrea suelen

tener una excreción fecal de grasa mayor de 20 g/día.

Determinación cualitativa de grasa fecal: tinción de Sudán III. Mediante la tinción de Sudan III se

pueden distinguir microscópicamente grasas neutras en forma de gotas en una muestra simple de heces.

Tiene una sensibilidad y especificidad del 90% si la excreción fecal de grasa es superior a 10 g/día. El

inconveniente es que la sensibilidad disminuye cuando la excreción fecal es menor de esa cifra, y la

variabilidad en su realización e interpretación también limitan su fiabilidad. Por tanto, un resultado

negativo no excluye malabsorción, en caso de sospecha, y obliga a la realización de otras pruebas más

fiables como la determinación cuantitativa anteriormente comentada14. and

15..

Prueba de la14C-trioleina. Mide el 14

CO2 eliminado en la espiración tras administrar el triglicérido

trioleina marcado con 14

C. En condiciones normales, tras absorberse se metaboliza en CO2, que se

elimina por la respiración. En la malabsorción de grasas, dicha medición tendrá como resultado un

porcentaje escaso (3-4%) de la dosis administrada. Tiene una sensibilidad limitada en casos leves o

moderados y no es fiable en obesidad, diabetes, enfermedad hepática o pulmonar, por lo que es poco

utilizado.

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Esteatocrito ácido: consiste en separar mediante centrifugación una muestra de heces en fase sólida,

lipídica y acuosa. Un estudio que evaluó esta técnica halló una sensibilidad del 100%, especificidad del

95% y valor predictivo positivo del 90%, comparándolo con la recogida de heces de 72 horas como

técnica de referencia.

NIRA (análisis de espectrometría casi infrarroja): es una técnica nueva, rápida que podría ser en un

futuro la técnica de elección en el diagnóstico de la malabsorción de grasas. Su precisión es similar a la

recogida de heces de 72 horas requiere mucho menos tiempo y mide en una misma muestra: grasa,

nitrógeno y carbohidratos

Test del 13

C-MTG: Para intentar discernir si la esteatorrea es secundaria a alteración pancreática se ha

utilizado el test del 13

C-MTG (2-Octanoil-1,3 diestearilglicerol), que es otra prueba de aliento espirado que

tiene una adecuada correlación con la producción máxima de lipasa tras la estimulación hormonal,

indicando que puede valorar de forma indirecta la actividad de lipasa pancreática en el duodeno. Se

administra por vía oral un desayuno de prueba y el 13

C-MTG, de manera que al digerirse por las enzimas

pancreáticas se libera el 13

C que se mide en el aire espirado

Test del Dilaurato de Fluoresceína: El dilaurato de fluoresceína se administra con una comida de

prueba y es hidrolizado por la arilesterasa pancreática, de manera que la fluoresceína liberada es

absorbida en el intestino delgado, conjugada en el hígado y eliminada por orina, donde se mide en la

orina recogida durante las 10 horas siguientes. Dos días más tarde se repite la prueba con fluresceína

libre para valorar los resultados de la absorción intestinal, el metabolismo hepático y la excreción renal.

Los resultados se expresan como cociente entre fluoresceína excretada el primer y el segundo día, con

unos valores normales cuando es superior al 30%.

De manera que esta prueba valora la Maldigestión de las grasas secundaria a insuficiencia pancreática.

En pacientes con insuficiencia pancreática severa la sensibilidad de la prueba llega al 80% con una

especificidad variable entre 45-97%. Los tratamientos con enzimas pancreáticos, Vit. B12 y sulfasalazina

deben suspenderse 5 días antes. La insuficiencia biliar puede dar falsos positivos ya que las sales

biliares son necesarias para una acción adecuada de la enzimas, y en el caso del sobrecrecimiento

bacteriano que puede hidrolizar el dilaurato de fluoresceína puede dar falsos negativos

Pruebas de absorción de hidratos de carbono

Prueba de la D-xilosa. Mide la capacidad absortiva de la mucosa del intestino delgado. Un resultado

patológico de la misma indica que existe una patología difusa de la mucosa intestinal. Y al contrario, si es

negativa ante un cuadro sugestivo de malabsorción global, debemos sospechar una insuficiencia

pancreática y realizar estudios para confirmarla. Asimismo, un resultado normal no excluye una

alteración de la función absortiva del intestino distal. Consiste en la administración de 25 g de D-xilosa

por vía oral, análisis de sangre a la hora y posterior recogida de orina durante 5 horas16

. En condiciones

normales, la dosis administrada se absorbe por difusión pasiva, siendo la concentración en suero mayor

de 30 mg/dl a la hora de su ingesta oral y su excreción en orina de 4 a 7,5 g en 5 horas (en mayores de

65 años, 3,5 g puede considerarse normal). Pueden producirse falsos positivos o negativos en pacientes

con insuficiencia renal, recogida incorrecta de la orina, alteración del vaciamiento gástrico, ascitis,

retención urinaria, fermentación de D-xilosa por sobrecrecimiento bacteriano, neomicina, indometacina,

ácido acetilsalicílico y glipizida.

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Test de tolerancia a la lactosa. Consiste en administrar 50 g de lactosa por vía oral y medir la

concentración de glucosa en suero a los 60 y 120 minutos. Si dicha concentración aumenta menos de

20 mg/dl y existe clínica compatible, se considera resultado positivo. Pueden darse falsos negativos en la

diabetes mellitus y en el sobrecrecimiento bacteriano.

Test del aliento. Tanto con la D- xilosa como con la lactosa se puede medir el H2 o el 13

CO2 espirado

que se genera por su metabolización bacteriana cuando, por existir una alteración de su absorción a nivel

del intestino delgado, dichos hidratos de carbono llegan hasta el colon. La existencia de flora no

productora de H2 o el uso de antibióticos pueden producir falsos negativos17., 18.

and 19..

Fig. . Principio de la prueba de aliento de intolerancia a la lactosa.

Otros Test respiratorios: Los test respiratorios con 14

CO2, 13

CO2 pueden ser utilizados para el diagnóstico de malabsorción de distintas formas de carbohidratos (sacarosa, isomaltosa, lactosa, fructosa...)

19.

Aunque puede existir discrepancia entre los test respiratorios de H2 hidrógeno y 13

C-lactosa debido a que la eliminación de

13CO2 puede alterarse por la producción de gas colónico

20, una combinación de ambos

métodos puede ser más sensitiva que por separado. Todos estos test basculan sobre la fermentación bacteriana de los H de C no absorbidos, por lo que el uso de antibióticos puede alterar los resultados.

Interpretación

Se considera normal una elevación de la glucemia > 20 mg/dl respecto a la cifra basal en cualquiera de las muestras. En la prueba de aliento, una elevación de la concentración de H2 > 20 ppm es compatible con malabsorción de lactosa (fig. ). La sensibilidad de la prueba de aliento es claramente superior a la de la prueba convencional en suero. Esta última, no obstante, no permite identificar la causa de la malabsorción del disacárido, por lo que en situaciones concretas es necesaria la cuantificación de la actividad de lactasa en una muestra de biopsia yeyunal. La elevada sensibilidad de la prueba de aliento y la alta prevalencia de la intolerancia a la lactosa hace que se deba ser cuidoso antes de interpretar un

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resultado patológico como causa de la sintomatomogía del paciente. En este sentido es de gran utilidad evaluar la aparición de síntomas durante la realización de la prueba. Por último, recordar que aproximadamente el 10% de la población es "no productora" de H2, por lo que la prueba (como cualquier otra prueba de aliento de H2) puede ser falsamente normal en estos sujetos.

Fig. . Curvas de glucemia y de H2 en un paciente con intolerancia a la lactosa y un sujeto sano.

Fig. 1. Gráfica correspondiente a la prueba de aliento del hidrógeno con lactosa. En caso de intolerancia se observa un pico tardío de hidrógeno en el aire espirado debido al metabolismo por parte de las bacterias del colon de la lactosa no hidrolizada.

Técnicas para el estudio de la malabsorción de proteínas

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En la clínica no suele ser necesaria la realización de test de malabsorción de proteínas, porque son muy

dificultosos técnicamente y difíciles de interpretar porque en la mayoría de los casos la pérdida intestinal

de proteínas se debe a sobrecrecimiento bacteriano o enteropatía pierde proteínas. Al igual le sucede a

la medición de Nitrógeno fecal que es un índice de la cantidad de proteínas eliminada por heces.

Debemos tener en consideración que las enfermedades intestinales difusas raramente cursan con

malabsorción de proteínas, y que las causas más frecuentes de creatorrea son la Insuficiencia

pancreática y la enteropatía pierde proteínas.

La pérdida enteral de proteínas debería ser demostrada directamente midiendo el aclaramiento de alfa 1

antitripsina. En la pérdida intestinal masiva de proteínas el lugar exacto de la pérdida se puede estudiar

mediante la infusión de albúmina marcada con tecnecio 99 y gamma cámara.

La concentración de citrulina y arginina plasmática se correlacionan con la longitud del intestino delgado.

En pacientes con síndrome de intestino corto la determinación postabsortiba de citrulina puede estimar la

función absortiba del remanente intestinal.

Pruebas de insuficiencia pancreática

Test para evaluar la insuficiencia exocrina de páncreas: se debe comenzar con la medición cuantitativa

deexcreción fecal de quimiotripsina o elastasa, que no se degradan a nivel intestinal y se encuentran

inalteradas en heces. Es más útil la elastasa que la quimotripsina al ser sus concentraciones 10 veces

superiores. La sensibilidad es muy alta para las insuficiencias graves y la especificidad ronda el 80-90%,

pero no esútil para diagnosticar formas leves de insuficiencia exocrina pancreática.

El gold estándar para el diagnóstico de insuficiencia pancreática exocrina es el test de secretina.

Consiste en la intubación nasogástrica (para aspirar el contenidoácido gástrico) y duodenal (para obtener

la secreción pancreática), y administrando a continuación secretina iv para estimular la secreción

pancreática, valorándose el volumen de la secreción y la producción de bicarbonato. Es una prueba que

se suele usar sólo en investigación y no en el ambiente hospitalario. También se puede hacer

administrando Colecistocinina (CCK) que estimula la secreción enzimática (amilasa, lipasa, tripsina y

elastasa). Y también se puede realizar la administración de ambas, secretina y CCK para aumentar la

sensibilidad de la prueba.

Prueba de la Bentiromida o ácido N-benzoil-L-tirosil-paraaminobenzoico o NBT-PABA, que es un

tripéptido sintético que se hidroliza específicamente por la quimotripsina pancreática en la luz intestinal,

liberándose N-benzoil-L-tirosina y PABA. Este último es rápidamente absorbido y después de conjugarse

se elimina por orina, de manera que su fundamento es parecido al del test del dilaurato de fluoresceína

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para el estudio de las grasas, pero valorando la proteólisis pancreática. Se administran 1.000 mg de

bentiromida con una comida de prueba y se mide el PABA en la orina de las 6 horas siguientes,

considerándose patológico una excreción inferior al 50% de la dosis administrada. También se puede

medir PABA sérico a las 2,5 horas. Tiene una baja especificidad y como en otras pruebas de función

pancreática solo es útil en la insuficiencia pancreática grave.

Pruebas de absorción de ácidos biliares

Su déficit es una de las principales causas de malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles.

Prueba del aliento con ácido glicocólico. Tras administrar ácido glicocólico marcado con 14

C por vía

oral se mide el 14

Co2 espirado que se produce tras ser desconjugado por la flora bacteriana, bien por

sobrecrecimiento bacteriano o por no ser absorbido el glicocólico en íleon distal y llegar hasta el colon

donde será metabolizado por las bacterias entéricas.

Tratamiento ex juvantibus con resincolestiramina y test de Secta. Debemos sospechar una

malabsorción de sales biliares cuando un paciente tiene una patología ileal que no responde a la terapia

convencional como antidiarreicos o tratamiento para la enfermedad inflamatoria intestinal. Si el

tratamiento con colestiramina (ex juvantibus) no confirma el diagnóstico, podemos emplear el test del

taurocolato de selenio (test de SeHCAT), que consiste en administrar por vía oral dicha sal marcada

con 75

Se, y medir su retención en el organismo mediante una gammacámara a los 7 días,

considerándose positivo cuando la captación orgánica es inferior a un 5%. Llega a dar resultados

patológicos con resecciones de hasta tan sólo 20 cm de íleon27

. Tiene una sensibilidad de 80-90% y una

especificidad de 70 a 100% para malabsorción de sales biliares28

.

Medición cuantitativa de sales biliares en heces. Es un método más sencillo que permite el

diagnóstico de malabsorción de ácidos biliares cuando no se dispone de otras técnicas. Sin embargo,

tampoco es ampliamente disponible en todos los centros.

Determinación de 7HCO (7-alphahydroxy-4-cholesten- 3-one) en sangre. Es sencillo y no invasivo,

de modo que se está proponiendo como alternativa a otros test más complejos como el test con

SeHCAT. El 7HCo es un precursor de los ácidos biliares que se eleva en sangre cuando existe

malabsorción, ya que se produce un aumento en la síntesis de forma compensadora. La medición se

realiza con cromatografía líquida de alta resolución. Su valor predictivo positivo es del 74% y su valor

predictivo negativo del 98%, de modo que ante un valor normal permitiría descartar la malabsorción de

ácidos biliares28

. Sin embargo, existe variabilidad en los resultados según el tiempo de recogida de la

muestra, por lo que debe ser mejor estandarizado29

. Por otro lado, no está disponible en todos los

centros.

Los ácidos biliares contenidos en la bilis y necesarios para la digestión y absorción de las grasas de la

dieta tienen un mecanismo muy eficiente de recuperación de los mismos a nivel intestinal en la

denominada circulación enterohepática de ácidos biliares. Habitualmente la malabsorción de ácidos

biliares se produce por resección del íleon terminal, o por enfermedad ileal (enf. de Crhon), infección VIH,

o anomalías primarias de la absorción de sales biliares. La presencia de cantidades excesivas de sales

biliares en el colon da lugar a diarreas coleréticas, y su principal tratamiento es la administración de

resinas ligadoras de ácidos biliares como la colestiramina.

Cuando es necesario evaluar la malabsorción de sales biliares podemos utilizar varios métodos. El

método de elección para diagnosticar una enteropatía colerética sería cuantificar la presencia de sales

biliares en las heces, sobre todo en pacientes que no responden a la colestiramina.

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En otras ocasiones podremos utilizar el Test del ácido 23-75

Se-25-homotaurocólico (75

SeHCAT), que

es un método sencillo, preciso, sensible y específico para la evaluación de la malabsorción de sales

biliares. La absorción ileal del 75

SeHCAT no está influido por factores intraluminales ya que es

mínimamente desconjugado por las bacterias intestinales (2% al día). Se mide el porcentaje de retención

a los 4 y 7 días de la administración oral de 10 microCi de 75

SeHCAT con una gammacámara. Si la

retención abdominal es inferior al 25% al 4º día o < al 12% al 7º día es indicativo de malabsorción de

sales biliares.

Absorción de vitamina B12

Prueba de Schilling. Sirve para identificar la causa de la malabsorción de vitamina B12. Inicialmente se

administra una dosis de 1 mg de vitamina B12 intramuscular (para rellenar los depósitos corporales de la

misma) y posteriormente una dosis de cianocobalamina radiactiva oral. Se realiza una determinación de

la vitamina B12 radiactiva excretada en orina de 24 horas. Si el resultado es normal, indica que no existe

malabsorción y que el déficit se debe a una falta de aporte en la dieta. Un resultado positivo indica

malabsorción. La siguiente fase consiste en comprobar la causa de malabsorción. Si repetimos la prueba

tras administrar un factor intrínseco y el resultado es normal, orienta a que la causa es una falta del

mismo. Cuando repetimos la prueba tras administrar enzimas pancreáticas y obtenemos un resultado

normal, la causa es una insuficiencia pancreática. Cuando el resultado se normaliza al repetir la prueba

tras administrar antibióticos, la causa es un sobrecrecimiento bacteriano.

Pruebas de sobrecrecimiento bacteriano

Prueba del aliento. Ya comentada con anterioridad, consiste en medir el H2 espirado tras la ingesta de

un hidrato de carbono marcado.

Test de aliento para el diagnóstico del sobrecrecimiento bacteriano (GASTRO-KIT): se trata

de una prueba de aliento no invasiva y fácil de realizar. Se basa en medir la producción H2 y

CH4 en el aliento tras la ingestión de un determinado sustrato (lactulosa/lactitol, glucosa), durante

un tiempo determinado. La medición de CH4 se realiza porque aproximadamente el 30-40% de

la población es no productora de H2 (transforman el H2 en CH4 a través de las bacterias

metanogénicas).

Recolección de evacuaciones para corroborar la presencia de esteatorrea.

Radiografías del intestino delgado.

Biopsia de intestino delgado.

Aspirado y cultivo de secreción del yeyuno proximal.

Prueba cuantitativa en el aspirado del fluido intestinal.

Es el patrón oro estándar, pero por ser una prueba invasiva y dificultosa (requiere intubación y técnica

cuidadosa para evitar la contaminación con microorganismos de la boca y la nariz) se intenta realizar otro

tipo de estudios. Es normal hasta 104 microorganismos/ml en yeyuno e íleon.

Pruebas de imagen

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Ecografía abdominal, tomografía computadorizada abdominal, colangiopancreatografía retrógrada

endoscópica y colangiopancreato-resonancia magnética

Son pruebas útiles cuando sospechamos una patología hepática, biliar o pancreática. La dilatación

secuencial y sacular de los conductos pancreáticos es indicativo de pancreatitis crónica.

Estudio baritado gastrointestinal

Permite distinguir la morfología del estómago e intestino delgado, divertículos, anomalías asociadas a

sobrecrecimiento bacteriano y alteraciones de la mucosa no distinguibles por endoscopia. Existen datos

más específicos como la dilución y floculación del contraste, y la fragmentación de la columna de bario

(Fig. 3 and Fig. 2 ) y la dilatación de asas (fig. 4) que, en un contexto clínico compatible, apoyan el

diagnóstico de malabsorción intestinal.

Fig. 3. Signos de malabsorción intestinal: dilución (flecha negra) y floculación del contraste

(flecha blanca), fragmentación de la columna de bario (*) y la dilatación de asas (**).

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Fig. 2. Signos de malabsorción intestinal: dilución (flecha negra) y floculación del contraste

(flecha blanca) y fragmentación de la columna de bario (*).

Fig. 4. Signos de malabsorción intestinal: dilatación de asas (**).

Esófago-gastro-duodenoscopia con biopsias de estómago y duodeno, con o sin cromoendoscopia

Es de utilidad para el diagnóstico de gastritis atrófica o autoinmune, H. pylori, enfermedad celiaca,

enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Whipple, enteritis eosinofílica, linfoma, linfangiectasia

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intestinal primaria, a-beta-lipoproteinemia, etc. La realización de la técnica con tinción mejora la

rentabilidad cuando existe una afectación parcheada. Se recomienda tomar 4 biopsias de distintos sitios.

Colono-ileoscopia con biopsias de colon e íleon

Permite el diagnóstico de enfermedad de Crohn y enfermedad ileal.

Estudio intestinal mediante cápsula endoscópica

Permite valorar la mucosa del intestino delgado no accesible por otras técnicas endoscópicas. Debe

evitarse en pacientes con estenosis intestinales.

Tratamiento

En general, el mejor tratamiento del síndrome de malabsorción es el de la causa que lo produce, por lo

que es importante conseguir un diagnóstico etiológico certero, pudiendo variar desde restricciones

dietéticas (gluten, en la enfermedad celiaca; lactosa, en la intolerancia a la lactosa), antibióticos (en el

sobrecrecimiento bacteriano o la enfermedad de Whipple), aporte exógeno de enzimas pancreáticas

(insuficiencia pancreática grave), entre otros. Paralelamente a esto, es necesario identificar los déficits

específicos de nutrientes en cada cuadro clínico, para proceder a su reposición y evitar por tanto las

complicaciones derivadas de los mismos.

Su manejo suele ser ambulatorio, reservándose para casos graves de deshidratación y desnutrición el

ingreso hospitalario para reponer por vía endovenosa el agua y nutrientes requeridos.

El tercer pilar básico del tratamiento (además de tratar la causa y los déficits de nutrientes) es el control

de la diarrea, no solo con la reposición de agua e hidroelectrolitos como acabamos de comentar, sino

también mediante fármacos antidiarreicos como la loperamida o el racecadotrilo30

.

Con respecto a la reposición de elementos concretos, es importante hacer una serie de consideraciones:

a) la administración de hierro debe ser preferentemente en ayunas, y la administración conjunta con

ácido ascórbico puede mejorar su absorción, aunque los abandonos por intolerancia son frecuentes, por

lo que es recomendable explorar la adherencia al tratamiento, incluso intentando regímenes menos

eficaces pero al menos con un mínimo de aporte de hierro diario; b) la administración de vitamina B12 se

realiza por vía intramuscular o intravenosa; c) el calcio debe administrarse junto a vitamina D; d) pueden

emplearse triglicéridos de cadena media que son más fácilmente asimilables que otras grasas; e) existen

preparados comerciales sin lactosa y sin gluten, para sujetos con intolerancia a la lactosa y celiacos, pero

hay que asegurarse que ofrecen el resto de los nutrientes requeridos en una dieta equilibrada.

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Fig 1Orientación etiológica según el déficit nutricional sospechado.

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Fig. 2. Algoritmo diagnóstico del síndrome de malabsorción.

CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; RMN: resonancia magnética nuclear; TCA: tomografía axial computadorizada.

2.5.-INTOLERANCIA AL GLUTEN

La enfermedad celíaca (EC) se define como una intolerancia permanente a la fracción proteica del gluten, que da lugar a una lesión característica de la mucosa del intestino delgado proximal en individuos genéticamente predispuestos . Actualmente la enfermedad celíaca basa su diagnóstico en el hallazgo alteraciones específicas en la mucosa intestinal . Sin embargo, la descripción, por una parte, de marcadores serológicos (autoanticuerpos) de elevada especificidad y sensibilidad, y por otra, de los genes del sistema HLA (HLA-DQ2, DQ8) que se comportan como un marcador de susceptibilidad génica de la enfermedad , nos han permitido identificar las formas no típicas de la enfermedad, así como aumentar el diagnóstico entre los familiares de celíacos y entre pacientes con enfermedades de reconocida asociación a la enfermedad celíaca.

También llamada enteropatía sensible al gluten o esprue no tropical, consiste en una intolerancia al

gluten con base inmunológica, proteína presente en el trigo, la cebada y el centeno (y clásicamente

también en la avena) que provoca una afectación mucosa difusa y, por tanto, un síndrome de

malabsorción de múltiples nutrientes.

Epidemiología

Es una enfermedad que afecta fundamentalmente a individuos de raza blanca y del norte de Europa; se

estima que su prevalencia está infravalorada, ya que es frecuente una afectación intestinal silente o

paucisintomática que puede pasar desapercibida.

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Tradicionalmente ha sido una enfermedad cuyo diagnóstico se realizaba en la infancia; sin embargo,

combinando el estudio serológico con los hallazgos anatomopatológicos y la presentación clínica, se ha

modificado el perfil de pacientes en los que se sospecha y confirma esta enfermedad, hasta el punto que

uno de cada cinco nuevos diagnósticos ocurre actualmente en sujetos por encima de los 65 años2.

Existe asimismo una mayor proporción de mujeres afectas, y está descrita una agregación familiar de

primer y segundo grado.

Patogenia

Para el desarrollo de atrofia intestinal es necesario que personas genéticamente predispuestas entren en

contacto con el gluten, generando una respuesta inmunitaria con generación de linfocitos y producción de

anticuerpos específicos. Entre los factores etiopatogénicos implicados destacamos:

Factores genéticos

Existe una importante relación entre la enfermedad celiaca y el HLA-DQ2 y/o DQ8, fundamentalmente en

individuos homocigóticos para el primero; en ellos la frecuencia y gravedad de la enfermedad celiaca es

mayor, así como la probabilidad de desarrollar linfoma intestinal de células T3. También están descritos

en un pequeño porcentaje de enfermos otros genes que se asocian a la enfermedad celiaca, algunos de

ellos expresados asimismo en la diabetes mellitus4.

Respuesta inmune innata y células T reactivas a la gliadina

La respuesta innata a la gliadina es necesaria para desencadenar la respuesta mediada por células T5.

En presencia de inflamación mucosa, las células endoteliales y los fibroblastos liberan la enzima

transglutaminasa que se une a las proteínas ricas en glutamina que (a través de la formación del residuo

de glutamida deamidado de la alfa gliadina) favorece su unión al HLA DQ2 y DQ8 y estimula finalmente a

las células T. La enfermedad celiaca, así como otras enfermedades inflamatorias similares como las

infecciones enteríticas o las alergias a alimentos, muestran un aumento en el número de linfocitos en

lalamina propria6.

Anticuerpos

En presencia del gluten se producen anticuerpos IgA antigliadina y antiendomisio. Los anticuerpos IgA

antiendomisio y el autoantígeno del endomisio transglutaminasa tisular son muy sensibles y específicos

de enfermedad celiaca.

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Clasificación

En función de las manifestaciones clínicas, los resultados serológicos y genéticos y las alteraciones

anatomopatológicas podemos clasificar la enfermedad celiaca del siguiente modo:

Enfermedad celiaca clásica

Se define por la presencia de síntomas clínicos de malabsorción, atrofia vellositaria y reversión de ambas

tras una dieta de al menos varias semanas o meses exenta de gluten. Estos sujetos presentan con

mucha frecuencia anticuerpos positivos, fundamentalmente frente a gliadina y transglutaminasa tisular.

Enfermedad celiaca atípica

Estos pacientes presentan igualmente atrofia vellositaria; sin embargo, las manifestaciones clínicas son

más leves y menos sugestivas de malabsorción. Los anticuerpos suelen ser positivos. Esta es

actualmente la forma de presentación más frecuente.

Enfermedad celiaca silente o asintomática

Se presenta en aquellos pacientes que, ante la presencia de anticuerpos positivos, por estudio dirigido

tras el diagnóstico de enfermedad celiaca en familiares o estudio endoscópico sospechando otra entidad

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presentan las alteraciones anatomopatológicas típicas de enfermedad celiaca, en ausencia de

manifestaciones clínicas propias de la misma.

Enfermedad celiaca latente

Se refiere a aquellos pacientes que tuvieron una biopsia previa normal y desarrollaron una enfermedad

celiaca clásica o atípica, y también en aquellos que fueron diagnosticados de enfermedad celiaca,

respondieron a una dieta libre de gluten y, al reintroducirlo, no volvieron a presentar alteraciones

anatomopatológicas intestinales.

Enfermedad celiaca potencial

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Pacientes con biopsia intestinal normal pero con serología compatible. Es frecuente en familiares de

enfermos con enfermedad celiaca.

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Manifestaciones clínicas

Existe un amplio abanico de síntomas y signos que pueden presentarse en la enfermedad celiaca en

función de la gravedad y extensión de la afectación mucosa, así como de otras manifestaciones

extraintestinales. Los síntomas están fundamentalmente originados por la malabsorción de nutrientes

secundaria a la afectación intestinal, por lo que no son

Manifestaciones gastrointestinales

Las manifestaciones gastrointestinales más frecuentes son el síndrome de malabsorción en su conjunto y

molestias abdominales difusas con flatulencia y meteorismo (rara vez se presenta dolor abdominal

franco). En niños pequeños es frecuente el rechazo a los alimentos.

Si bien son estas las manifestaciones clásicas de la enfermedad, no son en absoluto las más frecuentes;

a menudo sólo observamos cansancio, déficit leve de hierro, elevaciones de transaminasas no

explicadas en estudios exhaustivos o incluso la ausencia completa de síntomas. No obstante, los

pacientes prácticamente asintomáticos pueden desarrollar con el tiempo déficits nutricionales que

podrían terminar originando síntomas específicos.

Manifestaciones extraintestinales

Entre ellas figuran los déficits de principios inmediatos, vitaminas y oligoelementos, que fueron descritos

en otro artículo de esta unidad temática. Destacamos la enfermedad metabólica ósea que puede cursar

sin síntomas gastrointestinales y solo ser detectada por un descenso en la densidad ósea mineral y

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osteopenia/osteomalacia por la pérdida de calcio y el déficit de vitamina D asociado, que no parece

revertir a pesar de una dieta sin gluten una vez establecida.

También está descrita la artritis, sin un mecanismo patogénico claramente definido7. Otras de las

manifestaciones inesperadas es la patología neuropsiquiátrica como la ansiedad, los estados epilépticos,

la depresión8 y la neuropatía periférica. En algunos pacientes la neuropatía periférica puede preceder

meses y hasta años el diagnóstico de enfermedad celiaca establecido. La relación con la epilepsia y la

depresión no están claras, pero parece que revierten con una dieta exenta de gluten, hecho que no

ocurre con la neuropatía.

En otros pacientes se ha descrito el desarrollo de hipoesplenismo y depósitos glomerulares de IgA.

Diagnóstico

Con la incorporación del estudio serológico, el diagnóstico de enfermedad celiaca se establece con la

combinación de síntomas clínicos, analíticos, pruebas serológicas, hallazgos anatomopatológicos y una

buena respuesta a la retirada del gluten en la dieta

Sospecha clínica

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Es necesario sospechar la existencia de enfermedad celiaca en todo sujeto que presente un síndrome de malabsorciónsin una clara causa identificada y en aquellos sujetos con historia familiar de la enfermedad, en pacientes con anemia crónica que no responde a la reposición de hierro oral11 y cuando se presenten enfermedades clásicamente asociadas a la enfermedad celiaca

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ESTUDIOS INMUNOCITOMÉTRICOS: EL LINFOGRAMA INTRAEPITELIAL

El análisis por citometría de flujo de 3 parámetros en la población de LIE Αβ.γβ y CD3+, denominado linfograma intraepitelial o linfograma LIE, tiene alta especificidad y sensibilidad en el diagnóstico clínico

de EC y es particularmente útil en las presentaciones atípicas Resumiendo, se describen 3 alteraciones en las poblaciones de LIE en la EC:

Aumento del porcentaje total de LIE (en relación al total de células del epitelio durante las fases activas de la enfermedad, que se corrige al excluir el gluten de la dieta.

Aumento constante, independientemente de la ingestión o no de gluten, del porcentaje de LIE

TcR .

Disminución constante, también independiente de la ingestión de gluten, del porcentaje de LIE CD3- CD7+ (NK-Like). Indicaciones del linfograma intraepitelial:

Es una determinación que complementa al estudio anatomopatológico clásico aumentando su especificidad.

Las alteraciones de las subpoblaciones de LIE parecen ser extensivas a las formas latentes de la enfermedad, en las que tanto las alteraciones anatomopatológicas como los marcadores séricos son de aparición inconstante.

Es la única prueba que permanece alterada tras la exclusión del gluten de la dieta, por lo que su realización en las biopsias de control tras iniciar el tratamiento puede ayudar a minimizar la necesidad de la indicación de pruebas de provocación con gluten para alcanzar el diagnóstico de confirmación definitivo.

Dado que el porcentaje total de LIE se normaliza tras el tratamiento, la persistencia de un número elevado de estas células en la biopsia de control tras tratamiento debe ponernos en guardia, y ayudar a detectar muy sensiblemente la existencia de transgresiones dietéticas.

ESTUDIOS SEROLÓGICOS

MARCADORES SEROLÓGICOS EN LA ENFERMEDAD CELÍACA

Diagnóstico de laboratorio de la enfermedad celíaca

Los estudios epidemiológicos han demostrado que sólo el 10-20% de los casos de EC se identifican en

base a los hallazgos clínicos, por ello, las pruebas del laboratorio son fundamentales para el diagnóstico

y a menudo, ayudan a identificar a pacientes con signos clínicos inespecíficos difíciles de interpretar. En

los últimos años, el conocimiento de la fisiopatología y el uso de marcadores serológicos sensibles y

específicos han mejorado notablemente las posibilidades de identificación de pacientes con la enfer-

medad. Las pruebas de laboratorio, junto con la tipificación genética y el análisis histológico nos permiten

identificar casi todos los casos de EC. Por lo que, el uso correcto de estas herramientas diagnósticas, así

como la correcta solicitud de las pruebas y la interpretación de los resultados es fundamental.

Estudio autoinmune: Autoanticuerpos

La introducción en estos últimos años de la determinación de los anticuerpos anti-tTG y los anti-cuerpos

anti-péptidos deaminados de la gliadina (PDG) caracterizadas por una elevada sensibilidad y

especificidad, ha puesto en tela de juicio la utilización de pruebas diagnósticas tales como los anti-

cuerpos anti-gliadina (AGA) y anti-reticulina (ARA). Para la determinación de los AGA de tipo IgA e IgG,

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por ELISA, se utiliza un extracto purificado de gliadina nativa que no aporta buena sensibilidad ni

especificidad a la prueba y ha hecho que carezcan de utilidad diagnóstica en la actualidad.

Con los criterios vigentes de la ESPGHAN 2012, unos marcadores serológicos muy elevados (Ac.

Antitrasglutaminasa –ATG2- 10 veces el valor del punto de corte), pueden hacer innecesaria la

realización de la biopsia intestinal (1). Esta estrategia diagnóstica es controvertida dado el

desconocimiento de aspectos tan importantes de la enfermedad como su historia natural.

1. Anticuerpos antigliadina (AAG)

Los anticuerpos antigliadina (AAG) tienen la importancia histórica de ser la primera herramienta

serológica útil en el diagnóstico de la EC. Actualmente, con los marcadores serológicos alternativos que

existen no parece justificado su uso para el diagnóstico de la EC (5). El control de la dieta sin gluten y la

falta de sensibilidad de los EMA IgA por debajo de los 2 años de edad, son las únicas razones para

mantener el uso de estos marcadores y en estas indicaciones se ven superados por sus sucesores

naturales los anticuerpos anti-pétidos deaminados de gliadina (ADGP) (6).

2. Anticuerpos anti-reticulina (AAR)

Los AAR son anticuerpos no-organoespecíficos que pueden asociarse a múltiples patologías. Rizzeto y

Doniach desglosaron varios patrones de inmunofluorescencia

distintos, estando sólo uno de ellos asociado a la EC (patrón R1).

La clase IgA es la que presenta un mayor valor en el diagnóstico de la EC (excepto en deficiencias de

IgA), con unas cifras de eficiencia muy variables entre publicaciones, pero que llegaron a alcanzar el 97%

de sensibilidad con una especificidades de entre el 84% y el 100% para el diagnóstico de la EC activa.

Sin embargo su uso no se llegó a generalizar, posiblemente por problemas técnicos y de interpretación

de los patrones.

3. Anticuerpos antiendomisio (EMA)

La descripción del patrón EMA IgA de autoanticuerpos en la dermatitis herpetiforme y EC por

inmunofluorescencia indirecta (IFI) sobre esófago de mono o sobre cortes de cordón umbilical humano

revolucionó el diagnóstico serológico de la EC. Estos marcadores superaban la eficiencia de los

anticuerpos anti-reticulina IgA (ARA, patrón R1) sobre tejidos de roedor, alcanzando unas cifras de

sensibilidad y especificidad superiores al 95% (7). El principal problema de estos marcadores es técnico,

puesto que la IFI requiere interpretación del observador, siendo por tanto subjetiva y necesita de especial

entrenamiento y experiencia. La utilización de sustratos de simio (esófago) o humano (cordón umbilical)

no afecta a la eficiencia, pero el patrón sobre cordón umblical es más difícil de interpretar (7) y requiere

personal muy experimentado, mientras que los tejidos de mono son escasos y caros.

Los EMA se detectan por inmunofluoresencia indirecta. Se describen como un patrón reticular de

fluorescencia en la musculares mucosae del esófago, o en el músculo liso perivascular y fibrilar en la

gelatina de Wharton del cordón. Se detectan de clase IgG e IgA, pero es este isotipo el que tiene valor

diagnóstico en la EC de paciente IgA competentes.

4.-Anticuerpos anti-péptidos deaminados de la gliadina (anti-PDG)

Con la reciente identificación de sitios antigénicos inmunodominantes de la gliadina ha mejorado su uso,

así los métodos de ELISA de reciente aparición que utilizan pépticos sintéticos deaminados de la gliadina

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como antígeno para la detección de los anticuerpos anti-peptidos deaminados de la gliadina (anti-PDG)

han logrado aumentar considerablemente la sensibilidad y especificidad de la determinación hasta del

91% y 98%, respectivamente. Estas nuevas determinaciones de los anticuerpos anti-PDG pueden jugar

un papel diagnóstico en pacientes pediátricos en los cuales todavía no se ha demostrado bien la

presencia de anticuerpos anti-tTG o en caso de la clase IgG, en sujetos con deficiencia de IgA. (Tabla 4).

Estos marcadores mejoran la eficiencia de los anticuerpos antigliadina clásicos, alcanzado sensibilidades

similares a las de los ATG2-IgA, y especificidades similares a las de los EMA-IgA, aunque los ADGP-IgG

tienen un comportamiento similar a los IgA, (9-10). Preceden en su aparición a los ATG2 y EMA, y son

buenos marcadores de actividad en celíacos menores de 3 años y podrían ser una alternativa para la

control de la dieta sin gluten (DSG). Se propugna su uso como un complemento a la determinación de

ATG2-IgA para ganar sensibilidad, habiendo aparecido pruebas comerciales combinadas para la

determinación de ATG2-IgA/ADGP-IgG en un solo test.

Sin embargo, se han publicado elevaciones transitorias de ADGP en individuos con predisposición

genética a la enfermedad celíaca, lo que podría afectar a su especificidad.

En este contexto, un metanálisis que incluye 11 estudios con un total de 937 pacientes y 1328 controles

publicados entre 1998 y 2008, pone de manifiesto el mayor poder discriminatorio y la mejor eficiencia

diagnóstica de los ATG2-IgA respecto a los APDG-IgA.

Es necesario determinar niveles de IgA por la frecuente asociación de déficit selectivo de IgA en

pacientes celíaco (10-16%), en cuyo caso hay que determinar los anticuerpos IgG que, en general, son

menos informativos, salvo los anti- DGP. Actualmente la estrategia diagnóstica más empleada consiste

en realizar determinación de anticuerpos IgA antitTG IgA, gracias a su sencillez y disponibilidad en la

mayoría de los laboratorios, y realizar una confirmación, si es posible, mediante anticuerpos IgA AEM.

Los anticuerpos anti-DGP de la cIase IgG están especialmente indicados en niños menores de 18 meses

y en pacientes con deficiencia de IgA.

Es importante señalar que el 2-3% de los pacientes celíacos presentan serología negativa, títulos bajos

de anticuerpos o incluso niveles fluctuantes. Tal vez sería útil la determinación simultánea o consecutiva

de IgA anti-tTG y/o IgG anti-DGP para fortalecer la sospecha clínica como test de primera línea. Por otra

parte, la sensibilidad de los diferentes anticuerpos es considerablemente más baja en adultos y en

ausencia de enteropatía grave, por lo que en el caso de sospecha clínica bien fundada de EC el estudio

diagnóstico debería completarse con la toma de biopsias de duodeno.

5.-anti-transglutaminasa

La enzima tTG descrita como el principal antígeno de los anticuerpos EMA, pertenece a la familia de

enzimas dependientes de calcio, está formada por 8 diferentes isoenzimas que se han descrito en

función de su localización en distintos tejidos. Las formas más relevantes en el contexto autoinmune son

la tTG2, localizada en el intestino y la tTG3 localizada en la piel, que actúa como antígeno diana en la

dermatitis herpetiforme.

Los anticuerpos anti-tTG, de tipo IgA e IgG, son producidos por los linfocitos B presentes en la mucosa

intestinal de pacientes con EC. Los anticuerpos anti-tTG de clase IgA, se encuentran en sangre y en la

mucosa intestinal de pacientes con EC y se consideran marcadores específicos de EC ya que no se

localizan en otras enfermedades. Los de tipo IgG, no son específicos de EC, ya que se pueden

encontrar, sobretodo a niveles bajos, en sujetos sanos y en otras enfermedades, se utilizan como

marcadores en pacientes con déficit de IgA en los cuales el riesgo de padecer la EC es 10-20 veces

superior al de la población general.

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Aunque el antígeno diana de los anticuerpos anti-tTG y el de los EMA es la enzima tTG, la presencia de

anticuerpos anti-tTG dirigidos frente a diferentes epítopos diana de moléculas de tTG podría explicar el

diferente comportamiento de los anticuerpos anti-tTG determinados por ELISA y los EMA por IFI.

Con la aparición de los anticuerpos ATG2 se resolvieron los problemas técnicos asociados a los EMA,

permitiendo automatizar las determinaciones. La primera fuente de antígeno usada fue el hígado de

cobaya, pudiendo aparecer falsos positivos en diversas enfermedades, principalmente en hepatopatías.

Con el uso de antígenos humanos (de eritrocitos o recombinantes), la especificidad mejoró

considerablemente, pero aún así siguen apareciendo algunos falsos positivos en hepatopatías (cirrosis

biliar primaria, otras cirrosis hepáticas y hepatitis crónicas por virus C), en artritis reumatoide, psoriasis o

enfermedad de Crohn por lo que en estas patologías es aconsejable validar con EMA los positivos de

ATG2. A pesar de todo, los anticuerpos ATG2 IgA presentan unas sensibilidades cercanas al 100% y

unas especificidades entre el 89% y el 96% (7).

La TGt es el antígeno principal con el que reaccionan los EMA, sin embargo es posible que existan otros

antígenos menores en el endomisio con capacidad para unirse a EMA. Ésta posiblemente sea la razón

por la que los resultados de EMA IgA y ATG2 IgA no sean totalmente concordantes. En general, puede

decirse que los EMA IgA son más específicos y los ATG2 son más sensibles, en especial con el uso de

antígeno recombinante humano. Sin embargo ambos marcadores muestran una pérdida de sensibilidad

en los casos de alteraciones parciales de la mucosa intestinal, pudiendo encontrar EMA IgA negativos en

hasta un 69% de los casos con alteraciones parciales (Marsh IIIa) de adultos. Ese mismo patrón, aunque

con mejores cifras se repitió con los ATG2 IgA. En contraposición, también es posible encontrar

positividades de estos marcadores sin alteración mucosa o con alteraciones leves (Marsh 0 a I) (8).

La generalización del uso de los marcadores serológicos reticulin-like (EMA y ATG2) en el diagnóstico y

seguimiento de la enfermedad celiaca mostró que su comportamiento no resultaba tan óptimo como se

pensaba, fallando en los casos con lesiones intestinales más leves, y siendo discutible su utilidad para

monitorizar la dieta la cinética de negativización de los EMA IgA no correlaciona con la de la

recuperación de la integridad de la mucosa intestinal, y no son sensibles a las transgresiones leves. Los

ATG2 IgA puede que sean más adecuados que los EMA IgA para monitorizar la dieta aunque se han

perfilado como alternativa los ATG2 combinados IgA+IgG o los anticuerpos anti-péptidos deaminados de

gliadina (ADGP) (6). Sin embargo, el menor número de biopsias de control (en dieta sin gluten) que se

realizan hace difícil determinar de una manera efectiva el mejor marcador de control de la dieta.

Por otra parte, su uso como herramienta para indicar la realización de la biopsia intestinal, hizo aumentar

artificiosamente su valor predictivo positivo, e invalidó la valoración de los falsos negativos. En los últimos

años están siendo publicados trabajos realizados con población adulta, constatándose que el valor de la

serología de enfermedad celiaca en adultos era mucho menor de lo encontrado en población pediátrica, y

mostrando la existencia de celiacos seronegativos. Sin embargo, resulta difícil comparar cifras en estos

estudios, puesto que los criterios diagnósticos usados no fueron homogéneos, pero se pone de

manifiesto la necesidad de adecuar los valores de referencia a la población adulta, valorando pequeñas

elevaciones de los niveles de anticuerpos, ya que los valores utilizados en población infantil resultan

demasiado altos.

La determinación de anticuerpos anti-tTG de tipo IgA e IgG se realiza mediante técnicas de ELISA

utilizando la enzima tTG como antígeno, aunque pueden usarse distintos tipos de tTG: la enzima

obtenida de extracto de hígado de cobaya (pg-tTG) con 81% de homología con la tTG humana con

menor especificad, la transglutaminasa nativa humana (h-tTG) y la recombinante humana (rh-tTG). El

antígeno recombinante humano (rh-tTG) ha permitido mejorar considerable- mente la sensibilidad y

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especificidad con valores muy superiores a la tTG de cobaya (pg-tTG), sobretodo en las formas leves de

la enfermedad (Tabla 5).

Estas pruebas son cuantitativas, y aunque en la actualidad no hay estándares internacionales dispo-

nibles, los valores se informan en Ua/mL en base a una curva de calibración.

Table 1. La sensibilidad, especificidad y cocientes de probabilidades de las pruebas serológicas para la enfermedad celiaca.

1

Test Sensitivity Specificity Positive likelihood ratio Negative likelihood ratio

IgA-EMA-ME 80–90% 99.5% 160–180 0.1–0.2

IgA-EMA-HU 92.5% 99.6% 231 0.1

IgA-tTG-GP 85–95% 95.4% 18–21 0.05–0.16

IgA-tTG-HR 90.2% 95.4% 20 0.1

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EMA, endomysial antibody; ME, monkey esophagus; HU, human umbilical cord; tTG, tissue transglutaminase; GP, guinea pig; HR, human recombinant.

Diferentes estudios realizados en población adulta estiman una sensibilidad y especificidad de los

anticuerpos anti-tTG del 98,1 % y 97% respectivamente mientras que los valores en población pediátrica

están en 95,7% y 99% respectivamente. Con respecto a los sujetos con déficit de IgA la sensibilidad de

estos anticuerpos anti-tTG de tipo IgG es del 90% y la especificad del 100%.

Sin embargo, en la determinación de los anticuerpos anti-tTG se ha comprobado que la sensibilidad

depende de la gravedad de la lesión duodenal, que va disminuyendo progresivamente desde las formas

más graves, hasta las más leves, siendo próxima al 100%, cuando existe una atrofia vellositaria total, del

70% cuando existe atrofia subtotal y del 30%, cuando la arquitectura de la mucosa duodenal está

preservada y únicamente se detecta un aumento de los linfocitos intraepi- teliales (LIE). Es decir, su

positividad depende directamente de la intensidad y gravedad de la lesión histológica duodenal y en

pacientes que presentan únicamente enteritis linfocítica (EL), su sensibilidad es muy baja, estando

comprendida entre el 15-30% (Tabla 5)

La alta sensibilidad de la determinación de los EMA en principio, y de los anticuerpos anti-tTG en la

actualidad, ha hecho posible la identificación de pacientes con EC a menudo con una ines- pecífica

presentación clínica o incluso asintomáticos. De hecho, muchos sujetos con EC no presentan

alteraciones gastrointestinales, como distensión abdominal, diarrea, meteorismo, pero tiene signos

secundarios de malabsorción como, ferropenia, anemia, osteopenia, defectos del esmalte dental o

síntomas cuyo forma de aparición es un proceso vago, como hipertransmina- semia, cefalea o dolor

articular.

La determinación de los anticuerpos anti-tTG de la clase IgA, se establece como el único marcador

serológico a emplear en la práctica clínica, tanto para el despistaje de pacientes celíacos, como para el

seguimiento de la adherencia a la DSG, pese a su frecuente negatividad en el adulto y en las formas

leves de la enfermedad y las múltiples limitaciones que presenta su interpretación aislada.

El diagnóstico serológico de la EC basado únicamente en la positividad de los marcadores sero- lógicos

no se acepta en la actualidad, aunque se estima que valores de la concentración de anti- cuerpos anti-

tTG muy elevados, superiores 100 U/ml, son capaces de predecir la presencia de atrofia vellositaria con

suficiente fiabilidad, ya que los niveles elevados de anticuerpos anti-tTG de clase IgA se correlaciona con

lesiones histológicas mas severas, lo que haría innecesaria la reali- zación de una endoscopia alta, al

menos en niños, que precisa en estos casos, por lo general, de sedación profunda o anestesia general

para su realización, con tomas de biopsia duodenales múltiples para confirmar el diagnóstico.

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Aunque la serología es un buen método auxiliar para el diagnóstico de EC, por sí sola, carece de valor.

Por tanto, ante una clínica sospechosa, es necesario realizar además, el estudio genético y la biopsia

duodenal, para tratar de confirmar o descartar el diagnóstico. Sin embargo, su determi- nación podría ser

de utilidad en el despistaje de la enfermedad en población general y también en los estudios de cribado,

de tipo epidemiológico.

Otras técnicas

Otros marcadores serológicos como los anticuerpos anti-músculo o anti-actina (AAA) de clase IgA, no

han logrado acercarse a las cifras de eficiencia de los EMA o ATG2, y comparten los mismos

inconvenientes

La relación entre la serología y la histología

Aunque la concentración de autoanticuerpos específicos en sangre se interpreta globalmente como un

reflejo del grado de lesión histológica intestinal, la serología no siempre está en consonancia con la

histología.

La sensibilidad de los marcadores ATG2/EMA-IgA disminuye en pacientes con alteraciones parciales de

la pared intestinal (11). Así, los marcadores ATG2 y EMA-IgA son negativos en el 60% de pacientes con

lesiones Marsh IIIa. Además, la negativización de los ATG2/EMA-IgA con la DSG no implica

necesariamente la recuperación de la pared intestinal, sobre todo en adultos

La respuesta serológica a la DSG es particular para cada paciente, el tiempo de DSG estimado como

necesario para la desaparición de los autoanticuerpos específicos es de 12 meses (1), pudiendo oscilar

entre 3-6 meses y 3 o 4 años, en función del grado de sensibilidad al gluten. De la misma manera, el

tiempo de provocación con gluten (unos 15 g diarios en niños) necesario para una respuesta serológica

es muy variable, estableciéndose controles cada 3-6 meses si no hay una respuesta clínica clara, siendo

la recaída serológica generalmente suficiente para la confirmación diagnóstica.

En la práctica asistencial, la detección serológica de las transgresiones dietéticas consiste muchas veces

en la detección de una elevación, más o menos importante, de los ATG2-IgA, en pacientes con DSG

establecida que disponen de sucesivos controles serológicos previos con marcadores indetectables. Es

un hallazgo frecuente en adolescentes y se atribuye a transgresiones de la dieta voluntarias o

involuntarias y reconocidas o no. Los EMA determinados por IFI son menos sensibles a estas pequeñas

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variaciones serológicas. Los APDG-IgA han sido recomendados para la detección de transgresiones

dietéticas, aunque su inespecificidad lo convierte en un marcador con un balance coste/beneficio

desfavorable.

Deficiencia de IGA

Los individuos que presentan una inmunodeficiencia selectiva de tipo IgA, tienen un riesgo 10-20 veces

superior a desarrollar la EC que la población general, por lo tanto, descartar esta deficiencia es

fundamental en el correcto estudio de los pacientes que tienen que realizarse la prueba de anti- cuerpos

anti-tTG y EMA y que van a dar un resultado negativo debido al déficit de la IgA, por lo que se deberá

realizar la determinación de anticuerpos anti-tTG, EMA y los anti-PDG del tipo IgG y si alguno de estos

anticuerpos es positivo se aconseja la realización de la biopsia intestinal.

Por ello, en el laboratorio se debe realizar la determinación de los niveles de IgA por nefelome- tría o

turbidimetría en todos los pacientes para identificar a los sujetos con déficit de IgA entre los pacientes

que se le vaya a realizar la determinación de los anticuerpos de tipo IgA.

Se define como déficit de IgA cuando la concentración de IgA en suero es inferior a 5 mg/dL. En sujetos

con déficit de IgA y con síntomas muy sugestivos de EC, deberá recomendarse la realiza- ción de la

biopsia intestinal independientemente de los marcadores serológicos, ya que en estos sujetos la

presencia de formas silentes de EC es muy elevada.

GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA (GPC)

Según se establece en la GPC de la ESPGHAN de 2012, salvo en los estudios epidemiológicos o

programas de cribado poblacional que tienen objetivos diferentes, es esencial que las pruebas del

laboratorio para el estudio de la EC se soliciten en aquellos pacientes sintomáticos (grupo1) y en sujetos

asintomáticos que pertenezcan a alguno de los grupos de riesgo alto de EC (grupo 2), tales como,

familiares en 1º grado, DM tipo 1, deficit de IgA, enfermedad hepática autoinmune, enfermedad tiroidea

autoinmune y en los Síndrome de Down, de Turner, y de Williams.

Según dicha GPC, la determinación de anticuerpos contra gliadina nativa IgG o IgA no debe ser utilizado

para la detección de EC y en su lugar, se utilizara la determinación de los anticuerpos frente a péptidos

deaminados de la gliadina de tipo IgG e IgA. De forma que los marcadores sero- lógicos recomendados

para el estudio de la EC son los anticuerpos anti-tTG, anti-PDG y EMA.

La pauta a seguir variará en función de si las pruebas se solicitan en caso de sospecha clínica de EC o

de si se trata de población de riesgo asintomática. Por ello, la solicitud de estas pruebas debe

acompañarse de una descripción de los signos o síntomas, así como, de la posible presencia de factores

de riesgo; también, sería útil indicar si las pruebas se solicitan con fines diagnósticos o para el

seguimiento de un paciente con DSG.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

En esta enfermedad cada vez son más frecuentes las excepciones de lo que hasta hacepoco tiempo se

tenía por establecido y, por tanto, hay que actuar con gran cautela tanto para establecer el diagnóstico

como para descartarlo, haciéndose patente la necesidad de establecer un nuevo consenso sobre los

criterios diagnósticos. En los últimos 10 años se han sucedido las propuestas de criterios, sin realizar

aportaciones

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significativas (16): AHRQ (USA, 2004) NICE guidelines (UK, 2009), y sin cuestionar la necesidad del

estudio histológico de la mucosa intestinal. Recientemente la ESPGHAN (1) ha revisado los criterios

diagnósticos para la EC en la infancia, definiendo los casos en los que no sería obligada la realización de

biopsia intestinal:

títulos de EMA.

Sin embargo, estos criterios son controvertidos y no son extrapolables al diagnóstico de la EC del adulto

en muchos casos. Nosotros propusimos además de un algoritmo de decisión, tal vez demasiado

complejo, el uso de diversos grados de certeza diagnóstica por el cumplimiento de un limitado número de

criterios (17):

EC o ESG (Enteropatía Sensible al Gluten): cumpliendo al menos 4 de los siguientes criterios:

a. Serología positiva (ATG2 o EMA).

b. DQ2 ó DQ8

c. Alteración de la mucosa intestinal compatible con ESG.

d. Desaparición de la sintomatología y negativización de la serología con la DSG.

e.Normalización (ad integrum) de la mucosa intestinal o mejoría de al menos dos grados de Marsh con la

DSG.

f. Recaída serológica o histológica tras la reintroducción del gluten.

Esta idea fue posteriormente tomada por otros autores que han tratado de simplificar el diagnóstico de

enfermedad celíaca sin recurrir a algoritmos, considerando el diagnóstico cuando se cumplen 4 de los 5

siguientes criterios: clínica compatible, marcadores serológicos de tipo IgA positivos a títulos

significativos, HLA compatible, biopsia compatible en enteropatía por sensibilidad al gluten y respuesta a

la dieta sin gluten (18).

Otra aproximación que puede ser un buen punto de partida para establecer unos criterios aplicables a los

adultos podría ser el establecer puntuaciones para los anteriores criterios, sobre todo de los que pueden

tener una escala de resultados como la alteración mucosa o los distintos genotipos (apéndice II de los

nuevos criterios de la ESPGHAN)

Sospecha diagnóstica en pacientes sintomáticos

La determinación de los anticuerpos específicos de EC es la primera herramienta que se utiliza para

confirmar o descartar la EC en pacientes sintomáticos. Se recomienda que la prueba inicial para el

diagnóstico sean los anticuerpos anti-tTG de clase IgA paralelamente a la cuantificación de la IgA. La

determinación de los anticuerpos anti-tTG-IgA por ELISA es muy sensible y específica, cuantitativa y

automatizable. La determinación de anticuerpos anti-PDG se puede utilizar como prueba adicional en

pacientes con una fuerte sospecha de EC, especialmente en menores de 2 años, y la determinación de

los anticuerpos anti-tTG de tipo IgG se reservará solo para aquellos casos en que exista un déficit de IgA.

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- Si los anticuerpos anti-tTG-IgA son negativos en un paciente sintomático con IgA dentro de los niveles

de normalidad, entonces es improbable que la EC sea la causante de los síntomas y no está

recomendado realizar pruebas adicionales a menos que existan circunstancias especiales, como por

ejemplo: niños menores de 2 años, síntomas muy severos, predisposición genética familiar, otra

enfermedad predisponente o medicación inmunosupresora. En ausencia de anticuerpos específicos de

EC y HLA- DQ2/DQ8 negativos, deberá considerarse la posibilidad de otras causas de enteropatía, como

por ejemplo, alergia alimentaria o enteropatía autoinmune.

En los casos de pacientes con anticuerpos anti-tTG, EMA, y anti-PDG negativos con síntomas muy

severos y fuerte sospecha clínica de EC, se recomienda realizar el estudio de los HLA y si presenta HLA-

DQ2/DQ8 positivo se realizará la biopsia intestinal para establecer el diagnóstico definitivo. Si la

histología muestra lesiones compatibles con EC y el HLA-DQ2/DQ8 son negativos, entonces no es

probable que se trate de una EC y debe considerarse la posibilidad de una enteropatía causada por un

proceso diferente de la EC y en estos pacientes, el diagnóstico de EC se podrá establecer sólo después

de realizar biopsias repetidas. En el caso de lesiones leves (Marsh 1), antes de establecer el diagnóstico

de la EC se deben buscar evidencias de apoyo al diagnóstico, como estudios de HLA, biopsia,

determinar depósitos de anti-tTG intestinal o elevación de LIE GAMMA DELTA

En resumen, siempre que existan síntomas sugestivos de EC a pesar de tener los marcadores seroló-

gicos negativos, deberá realizarse el tipaje del HLA-DQ2/DQ8 y si éste es positivo, la biopsia intestinal.

- Si los anticuerpos anti-tTG-IgA son positivos, se recomienda realizar la determinación de EMA por IFI y

si son positivos, el diagnóstico de EC es prácticamente seguro y se debe recomendar la realización de la

biopsia duodenal confirmatoria y el estudio del HLA.

Si los anticuerpos anti-tTG son positivos a baja concentración y los EMA son negativos, el diagnós- tico

de la EC es menos probable. Se debe realizar la biopsia intestinal para aclarar si se trata de una EC. La

presencia de EMA negativos en un paciente con anticuerpos anti-tTG IgA positivos puedesuceder en

algunos casos en que estas falsas positividades son transitorias y desaparecen pasado un cierto tiempo.

En el caso de encontrar un paciente que presente anticuerpos anti-tTG-IgA positivos y el resultado de la

biopsia intestinal sea normal o incluso, se encuentre una lesión mínima Marsh 1, la determina- ción del

tipaje de los HLA clase II es fundamental. Si el resultado es positivo para HLA-DQ2 y/o DQ8, estaríamos

con toda probabilidad ante una EC latente en que la atrofia de vellosidades podría aparecer

posteriormente.

Ante un resultado positivo de anti-tTG, EMA o anti-PDG, la EC debe ser confirmada por histología, a

menos que se presenten ciertas condiciones que permitan, la opción de omitir la confirmación mediante

la biopsia. Según la guía ESPGHAN de 2012, el diagnóstico se podrá establecer sin realizar la biopsia en

aquellos casos de niños y adolescentes con signos o síntomas que sugieran de EC y que presenten

niveles de anticuerpos anti-tTG superiores a 10 veces el rango de normalidad, la probabilidad de atrofia

de las vellosidades (Marsh 3) es alta. Por ello, en esta situación, cabe la opción de realizar pruebas de

laboratorio adicionales (EMA, HLA) para establecer el diagnóstico de la EC sin biopsia. En estos

pacientes sin biopsia intestinal, es aconsejable comprobar el tipo de HLA para reforzar el diagnóstico de

la EC. Si tras la DSG hay una disminución de los niveles de anticuerpos y una buena respuesta clínica se

confirma el diagnóstico.

Diagnóstico en sujetos pertenecientes a grupos de riesgo

Lo importante en los pacientes que pertenecen a alguno de los grupos de riesgo es que su condición

aumenta significativamente su posibilidad de padecer la EC, por ello en estos pacientes es fundamental

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la determinación de los antígenos HLA y se aconseja la determinación de los anti- cuerpos anti-tTG-IgA y

de la IgA en suero, aún en ausencia de síntomas clínicos asociados a la EC. En aquellos sujetos

asintomáticos con factores de riesgo de EC, si se dispone de la posibi- lidad de determinar los HLA, se

recomienda realizar esta prueba como cribado ya que en ausencia de un HLA-DQ2/DQ8 es altamente

improbable que se trate de una EC y no se necesitará realizar el seguimiento con pruebas serológicas. Si

el paciente es DQ2/DQ8 positivo, homocigoto sólo para las cadenas beta del complejo HLA-DQ2

(DQB1*0202), o las pruebas de HLA no se pueden realizar, se deberá realizar la determinación de

anticuerpos anti-tTG-IgA y de la IgA, pero preferí blemente no antes de que el niño cumpla los 2 años de

edad. Si los anticuerpos son negativos, entonces se recomienda repetir la determinación de los

anticuerpos especificos de EC.

Los individuos con un mayor riesgo genético de EC pueden tener niveles séricos fluctuantes o

transitorios de anticuerpos anti-tTG y anti-PDG. Por lo tanto, en este grupo de individuos, sin signos y

síntomas clínicos, la biopsia duodenal deberá formar parte del procedimiento diagnóstico de la EC.

Para evitar biopsias innecesarias en aquellas personas con niveles de anticuerpos bajos, inferior a 3

veces el rango de normalidad, se recomienda realizar la prueba de los EMA y si estos son posi- tivos,

realizar la biopsia duodenal. Si la prueba EMA es negativa, se recomienda repetir las pruebas

serológicas, manteniendo el gluten en la dieta, en un intervalo de 3-6 meses.

Por tanto, la realización del tipaje de los haplotipos HLA-DQ2/DQ8 en el abordaje diagnóstico de

pacientes con sospecha de EC, ayuda a identificar a aquellos individuos de grupos de riesgo

susceptibles de presentar la enfermedad, y por tanto, candidatos a realizar biopsia duodenal.

Monitorización de pacientes con DSG

El seguimiento de los pacientes debe realizarse hasta la mejoría de los síntomas y la normaliza- ción de

los niveles de los anticuerpos. En general, la normalización de los niveles de autoanticuerpos se alcanza

dentro de los 12 meses después del inicio de la DSG. Si no hay respuesta clínica a la DSG en pacientes

sintomáticos, después de una cuidadosa evaluación dietética vigilando la correcta adhesión a la dieta,

será necesario realizar biopsias adicionales.

En los pacientes con DSG para la confirmación del correcto cumplimiento de la dieta es más efectiva la

determinación de los anticuerpos anti-tTG-IgA que los de EMA. Sin embargo, debemos

tener en cuenta que el hallazgo de marcadores séricos negativos no indica una adherencia completa a la

dieta y no se correlaciona con la completa recuperación de la mucosa intestinal.

Los resultados positivos persistentes de los anticuerpos anti-tTG IgA en pacientes con DSG pueden tener

dos interpretaciones diferentes:

- un incumplimiento de la dieta por parte del paciente, con conocimiento de ello o no, lo que reque- rirá en

cualquier caso, una revisión de la dieta.

- la sospecha diagnóstica de un posible sprue refractario asociado a la EC, que es la manifesta- ción

clínicamente relevante asociada a un posible linfoma o prelinfoma.

Si se da el caso de encontrar los marcadores séricos negativos tras la DSG, pero los síntomas clínicos

gastrointestinales persisten, se debería sospechar que pueda existir otra patología concomitante como

insuficiencia pancreática, síndrome de intestino irritable, infección bacteriana, otro tipo de intolerancia

alimentaria, o tumor.

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La determinación de anticuerpos anti-tTG IgA para la monitorización de los pacientes con DSG se

realizará a los 6-9 meses después del inicio de la dieta.

El cribado de EC en poblaciones de riesgo

El cribado serológico para la detección de la EC asintomática en poblaciones de riesgo, se optimiza con

una previa selección de los casos DQ2 ó DQ8 positivos. El valor predictivo negativo de los marcadores

genéticos (VPN > 99%) hace prácticamente imposible el diagnóstico de EC en individuos con

marcadores genéticos negativos.

Por otro lado, son DQ2 positivos el 64% de los familiares de primer grado de pacientes celíacos, el 57%

de los pacientes con DM1 o el 29% de los pacientes con Síndrome de Down, así como el 25% de la

población general. Así, en un paciente DQ2 positivo con Síndrome de Down (6% prevalencia EC), la

probabilidad de serología positiva es de 1/5, mientras que en un individuo DQ2 positivo de la población

general (1% prevalencia EC), la probabilidad es de 1/25.

Los marcadores genéticos son especialmente útiles por su valor predictivo negativo y también para

seleccionar los candidatos a vigilancia serológica en poblaciones de riesgo. En estos casos, la frecuencia

con la que se debería aplicar el cribado serológico en ausencia de síntomas no está protocolizada y, en

el mejor de los casos, los marcadores serológicos se determinan con una periodicidad anual.

Para la búsqueda activa de la EC asintomática en la población DM1, se determinan los ATG2-IgA en el

debut y controles serológicos anuales en los negativos. Con esta estrategia, se diagnosticaron la EC en

el 6.4% de los pacientes que debutaron con DM1 durante 6 años consecutivos. Según este estudio, la

EC se asocia preferentemente con los pacientes DM1 de debut más precoz. El orden en que aparecen

ambas enfermedades es aleatorio, de forma que, en la mitad de los casos, la EC (asintomática) se

detecta por serología en el debut diabético, mientras que en la otra mitad, la EC se detecta en los

controles serológicos de los tres primeros años. El hallazgo de una serología dudosa o débilmente

positiva en el debut diabético, debe ser interpretado con precaución a la espera de ver su evolución.

La EC está asociada al déficit aislado de IgA (DAIgA). El DAIgA (IgA sérica < 10 mg/L) es la

inmunodeficiencia primaria más frecuente, afectando al 0.2% de la población general y de curso

generalmente asintomático.

Ante el hallazgo inesperado de un déficit sérico de IgA, el laboratorio puede analizar sistemáticamente

los ATG2 de clase IgG. Con esta estrategia (49), se ha diagnosticado el 6.6% de los pacientes

pediátricos con una deficiencia total, parcial o transitoria de IgA sérica (IgA < 50 mg/L).

Analizando el comportamiento serológico de esta población, se observa que en el 70% de los casos, el

DAIgA es total y los ATG2 son exclusivamente de clase IgG. En cambio, en el 30% restante, el déficit de

IgA es parcial o transitorio y coexisten los ATG2 de clase IgA con los de clase IgG en el 80% de los

casos.

Es conocido que los anticuerpos de clase IgG tienen una vida media más larga que los IgA, y por tanto,

desaparecen más lentamente con la DSG. Así, los ATG2 de clase IgG siguen positivos tras 2-11 años de

DSG en el 75% de los casos, mientras que los ATG2 de clase IgA desaparecen tras 1-4 años de DSG en

el 100% de los casos.

El cribado de EC en la poblacion general

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La EC es una alteración frecuente, que puede pasar inadvertida por la heterogeneidad de sus formas de

presentación clínica, que dispone de unos excelentes marcadores serológicos, que tiene un tratamiento

eficaz y libre de efectos secundarios, y que la falta de tratamiento se relaciona con efectos adversos. Con

estos antecedentes, la EC reuniría las condiciones para ser motivo de estudio en la población general

(19-20). Los inconvenientes para el estudio masivo de la EC son principalmente, el desconocimiento del

curso natural de la EC asintomática no tratada, la falta de motivación por el cumplimiento de la dieta en

pacientes asintomáticos, la posible manifestación de la EC a cualquier edad que obligaría a repetir el

cribado serológico periódicamente, y la falta de estudios coste/beneficio.

Por las mismas razones, se desestima la inclusión de los ATG2-IgA a los perfiles de análisis aplicados a

grupos de población general presuntamente sana, como los controles de salud laboral, los de donantes

de sangre o los perfiles preoperatorios de cirugía menor. En cambio, ante el hallazgo inesperado de una

anemia microcítica o de un leve aumento de la actividad sérica ALT en los resultados de estos análisis, el

análisis sistemático de ATG2-IgA facilita la detección de EC asintomática. La anemia y la

hipertransaminasemia sin causa aparente, son conocidas manifestaciones extradigestivas de la EC

asintomática.

Recomendaciones para el manejo de los HLA

Las recomendaciones que se plantean en la guía ESPGHAN-2012 para el manejo del estudio de los

HLA, entre otras, son:

- Los resultados negativos de los HLA-DQ2/DQ8 en pacientes con sospecha clínica, hacen muy poco

probable el diagnostico de la EC. Por lo que en estos pacientes, hay que plantearse otras causas de los

síntomas, distintas a la EC.

- En los grupos de riesgo descritos, se recomienda iniciar el estudio con el tipaje del HLA–DQ2/DQ8, si

se tiene disponibilidad de dichas determinaciones.

- En niños con sospecha clínica de la EC y con niveles altos de anticuerpos específicos, se puede diag-

nosticar la enfermedad sin realizar la biopsia, realizando el estudio de HLA-DQ2/DQ8 para confirmar el

diagnóstico.

Recomendaciones para el manejo de los anticuerpos

Las recomendaciones que se plantean en la guía ESPGHAN-2012 para el manejo de los anti- cuerpos,

entre otras, son:

- La detección de anticuerpos específicos de EC debería ser la primera herramienta utilizada para

identificar pacientes con síntomas sugestivos de EC para diagnosticar o descartar a la EC. La

determinación de los anticuerpos específicos debe realizarse cuando los pacientes se encuentran con

dieta que contiene gluten.

- Como prueba inicial en pacientes sintomáticos se realizará la determinación de anti-tTG de clase IgA o

EMA y los niveles de IgA. En sujetos con deficiencia de IgA, se recomienda la medición de los

anticuerpos anti-tTG, PDG y/o EMA de clase IgG.

- Las pruebas para la detección de anticuerpos contra gliadina nativa de clase IgG o IgA no debe ser

utilizado para la detección de EC.

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- La medición de anticuerpos anti-PDG clase IgG y/o IgA se puede utilizar como pruebas adicio- nales en

los niños que son negativos para otros anticuerpos específicos en que los síntomas clínicos plantean

una fuerte sospecha de EC, especialmente si son menores de 2 años de edad.

- La determinación de anticuerpos anti-tTG para confirmar la disminución de los niveles de anti- cuerpo

después de iniciar la DSG debe realizarse con el mismo método que antes del tratamiento.

- Si los anticuerpos anti-tTG-IgA son negativos, en un sujeto sintomático IgA competente, es poco

probable que la EC esté causando el síntoma.

CONCLUSIONES

- Los anticuerpos anti-transglutaminasa, con tTG recombinante humana como antígeno, es el estudio

inicial recomendado.

- Existe acuerdo generalizado en utilizar solo los anticuerpos anti-tTG de clase IgA para el cribado de EC

y es obligada la detección de la IgA sérica.

- Los anticuerpos anti-gliadina están en desuso por su baja sensibilidad y especificidad, dispo- niendo en

la actualidad de la posibilidad de determinar los anticuerpos anti-PDG que aportan una mejor

sensibilidad y especificidad.

- No deberán utilizarse los marcadores serológicos como único criterio diagnóstico

- Ante marcadores negativos y evidente sospecha clínica, no se excluye la enfermedad, por lo que se

debe recomendar la realización del tipaje HLA y la biopsia y ante marcadores positivos confir- mados

sin evidencia clínica, también habrá que reconsiderar la realización del tipaje HLA y la biopsia.

- Las determinaciones genéticas, serológicas e histológicas no siempre son concluyentes, por lo que hay

casos en que la DSG ayuda a establecer el diagnóstico.

- Los estudios prospectivos aclararán si la tipificación HLA es una herramienta eficiente y eficaz de

diagnóstico en estos pacientes.

- El diagnóstico de la EC se basa en la valoración conjunta de los síntomas clínicos, los datos gené-

ticos, las determinaciones serológicas, los hallazgos de la biopsia duodenal, así como, la respuesta a la

DSG.

- Para establecer el diagnóstico de EC se utilizarán los criterios según el sistema de puntuación

establecido, aunque el rendimiento de estas nuevas directrices en la práctica clínica deberá ser

evaluado de forma prospectiv

ESTUDIOS GENÉTICOS (HLA DQ2/DQ8)

Su utilidad principal, más que para apoyar el diagnóstico de enfermedad celiaca cuando existen otros

datos compatibles, es para excluirla cuando no se asocia a estos alelos en aquellos pacientes en que la

serología e histología no son concluyentes debido a su alto valor predictivo negativo15

. También puede

ser aplicable en el estudio de familiares de primer grado de enfermos celiacos.

MARCADORES GENÉTICOS EN LA ENFERMEDAD CELÍACA

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El estudio de los HLA es una herramienta útil para excluir o establecer el diagnóstico probable de EC. La

determinación de los HLA se realizará en aquellos pacientes con diagnóstico dudoso, con anticuerpos

específicos de EC negativos y ligeros cambios infiltrativos en la biopsia intestinal. En el caso de niños

con una importante sospecha clínica de EC o con anticuerpos específicos posi- tivos en los que no se va

a realizar la biopsia, se recomienda la realización del estudio de HLA para apoyar el diagnóstico. Esta

prueba también se realizara en los individuos asintomáticos con factores de riesgo asociados de EC con

el fin de seleccionar a los que se les va a realizar la deter- minación de anticuerpos específicos.

Antígenos Leucocitarios Humanos (HLA)

Los HLA son proteínas expresadas sobre la superficie celular y se dividen en moléculas de clase I y de

clase II. Las primeras están formadas por una cadena alfa pesada y una pequeña cadena de beta 2

microglobulina y las segundas por dos cadenas, alfa y beta, del mismo tamaño. La función de las

moléculas HLA es actuar como péptidos antigénicos de unión y de su presentación a linfocitos T, de

hecho, el receptor de las células T sólo reconoce a los antígenos externos cuando son presentados por

las moléculas HLA. Los péptidos derivados de antígenos endógenos, princi-palmente virales, se unen a

las moléculas de clase I expresadas en las células nucleadas y los presentan a las células T CD8 +,

activando una respuesta citotóxica. Las de clase II, se unen a péptidos derivados de antígenos

exógenos, la mayoría de bacterias, los presenta a los linfocitos T CD4 +, activando la respuesta humoral.

Por lo tanto, la función de las moléculas HLA es el de desencadenar la respuesta inmune.

La región genética del HLA está localizada en el brazo corto del cromosoma 6. Este fue el primero en ser

secuenciado y resultó ser la región del genoma humano más polimorfa y que incluye más de 600 genes.

Si se consideran sólo los loci que codifican las moléculas más relevantes para la clase I y las de clase II,

son conocidos más de 3000 alelos. En relación con las moléculas de clase I, los loci HLA–A, -B y -C

están implicados en la codificación de la cadena pesada, mientras que el gen de la beta 2-microglobulina,

que no es polimorfo, ha sido asignado al cromosoma 15. En cuanto a la clase II, ambas cadenas se

codifican por los genes de la región HLA, HLA-DPA, -DQ y –DRA están involucrados en la codificación

de la cadena alfa, y HLA-DPB, -DQB, y –DRB en la de la cadena beta. Para cada tipo de cadena están

presentes varios loci que están numerados, los HLA- DQA1, -DQB1, y –DRB1 indican el primer locus de

la cadena DQ alfa, DQ beta y DR beta, respec- tivamente. Por otra parte, los alelos se identifican por un

número separado del gen por un asterisco (DRB1*0301). El término haplotipo se utiliza para indicar la

combinación de los alelos en loci cercanos del mismo cromosoma que se heredan conjuntamente. Bajo

condiciones de equilibrio, las combinaciones deben ser casuales y debería depender sólo de la

frecuencia de los alelos. Sin embargo, este sistema es todavía más complicado, de forma que muchas

combinaciones de haplotipos se ponen de manifiesto con más frecuencia de lo esperado, debido a un

fuerte desequilibrio de ligamiento en la región y este fallo del equilibrio se define como desequilibrio del

ligamiento (LD).

HLA y enfermedad celíaca

La primera asociación de HLA y EC que se describió fue con el antígeno B8, cuando sólo se conocía la

clase I y el tipaje se realizaba mediante el uso de anticuerpos; sin embargo, cuando se conoció la clase

II, se hizo evidente que la asociación con DR3 era más fuerte y la B8 era secun- daria. También se

demostró que el DR7 estaba asociado a la enfermedad y era más frecuente en pacientes celíacos que en

sujetos control. En 1983, se demostró que la mayor asociación era con la molécula DQ2, casi siempre

presente junto con el DR3 y DR7. Cuando estuvo claro que los haplotipos DR3 y DR7 compartían el alelo

DQB1*02 y que los haplotipos DR3 y DR5 compartían el alelo DQA1*05, fue evidente que la principal

asociación de la EC ocurría con un alfa/beta hete- rodímero DQ2 codificado por los alelos DQA1*05 y

DQB1*02.

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La molécula DQ2, es un heterodímero formado por una cadena alfa y una beta, situado en la superficie

de las células que están implicadas en la respuesta inmune, linfocitos B y macró- fagos, y se codifica por

dos alelos en la región DQ: DQA1*05 para la cadena alfa y DQB1*02 para la cadena beta. Este

heterodímero DQ2 se encuentra en el 90-95% de los pacientes celí- acos y en un 20-30% de la población

general y el grupo restante de celíacos con DQ2 negativo presentan moléculas DQ8 codificadas por los

alelos DQA1*03 y DQB1*0302, representan el 5- 10% sin DQ2. En la practica clínica de la EC, el término

DQ2 se usa para indicar la presencia de los alelos DQA1*05 y DQB1*02, a pesar de que, de hecho, DQ2

es un marcador serológico de la cadena beta DQ, determinado por DQB1*02 independientemente del

alelo de la cadena alfa.

Debido a un marcado desequilibrio, que se traduce en heredar el grupo de genes del sistema HLA como

haplotipos extendidos, la mayoría de los pacientes con EC expresan el haplotipo HLA- DR3-DQ2. Este

haplotipo es especialmente interesante ya que se asocia a numerosas enferme- dades autoinmunes

como diabetes tipo I, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante, síndrome autoinmune poliendocrino o

deficiencia de IgA. Por esta razón, el riesgo de EC es significativa- mente mayor en los pacientes con

este tipo de enfermedades.

Un pequeño grupo de pacientes (5-10%) son negativos para el DQ2 y DQ8, ello implica que existen otros

marcadores genéticos, aún no bien conocidos, que probablemente corresponden a otros subtipos

localizados en el sistema HLA de clase I.

Esta fuerte susceptibilidad genética se confirma con la existencia de una concordancia de hasta el 75%

en gemelos monocigóticos, hasta el 25% en los bivitelinos y del 6-12% en los familiares de primer grado

de los afectados. Otros grupos que tienen un mayor riesgo de presentar una EC son los familiares de

segundo grado, aunque con una menor frecuencia. Los pacientes con DM1, presentan una prevalencia

de EC, comprendida entre el 4-8% y en los pacientes con síndrome de Down, la frecuencia está

comprendida entre el 6-12%, y en otras cromosomopatías, como el síndrome de Turner y de Williams, es

algo menor.

Papel del HLA en la patogénesis de la enfermedad

La predisposición genética relacionada con el sistema HLA explica en parte el mecanismo de esta

enfermedad. La asociación entre el HLA-DQ y la EC se manifestó mediante estudios reali- zados con

linfocitos T CD4 + aislados de biopsias intestinales de pacientes. La respuesta de las células T fue

inhibida por un anticuerpo monoclonal dirigido contra los epítopos DQ2, que demostró que la

presentación de los péptidos del gluten está mediada por moléculas DQ. Sin embargo, la búsqueda de

una unión preferencial entre los péptidos de gluten y dímeros DQ2 inicialmente no dió resultado, ya que

el punto de unión de las moléculas DQ2 contiene aminoácidos con carga positiva, mientras que los

péptidos del gluten no tienen carga negativa.

Esta discrepancia se resolvió cuando se comprobó que la gliadina del gluten, rica en prolinas y

glutaminas, es un sustrato excelente para la enzima transglutaminasa tisular (tTG), que

actúa mediante una desaminación de la glutamina de la gliadina y lo transforma en ácido glutámico,

dando lugar a la carga negativa que es lo que permite el enlace con la molécula HLA-DQ2 y por lo tanto,

la exposición de los neopéptidos para el reconocimiento de las células

T. Las moléculas DQ8 también son capaces de ligarse a péptidos derivados del gluten, una vez

modificados por la enzima tTG, aunque con una menor afinidad que los DQ2, lo que coin- cide con una

asociación más débil entre HLA-DQ8 y la EC. El complejo HLA-DQ/Gliadina/tTG induce a una respuesta

celular inmunocompetente con la producción de anticuerpos anti-glia- dina y anti-tTG.

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En conclusión, la asociación HLA-DQ2/DQ8 con la EC parece ser el resultado de la capacidad

preferencial que tienen estas moléculas de clase II para unir y presentar a los péptidos del gluten, una

vez modificados por la enzima tTG, a las células T CD4+. El reconocimiento del complejo antí-

geno/HLA-DQ por los linfocitos T es un paso esencial en la patogénesis de la EC, en que se desarrolla,

por un lado una respuesta inmune celular con secreción de citoquinas y por otro lado, una respuesta

humoral con actividad de las células B. La secreción de citoquinas, principalmente, IFN-g y TNF-a induce

a los fibroblastos intestinales a la liberación de inhibidores de la metalopro- teinasa (MMP-1 y MMP-3)

que conducen a la degradación de la matriz celular. Este proceso da lugar a una alteración de la

estructura epitelial de la mucosa intestinal produciendo la atrofia vellosa y la hiperplasia de las criptas y a

su vez, las células B maduras generan anticuerpos dirigidos frente a la enzima tTG y a los complejos

péptido-tTG.

Estudio del HLA en la enfermedad celíaca

Los resultados de los estudios sobre el riesgo relativo de HLA-DQ de la EC han demostrado que al

examinar los genotipos susceptibles a la intolerancia al gluten, el riesgo máximo es de los pacientes

DQ2/DQ2 homocigotos y DQ2 heterocigotos que presentan un segundo alelo DQB1*02, existe un riesgo

intermedio para los pacientes DQ2/noDQ2 (DQ2 heterocigotos) y bajo riesgo para los noDQ2/noDQ2.

La determinación de HLA por identificación de alelos específicos se realiza actualmente por técnicas de

biología molecular, mediante Single Specific Primer Polymerase Chain Reaction (SSP- PCR), que

permite una reducción en tiempo de manejo y costes. En el estudio de la EC, los métodos serológicos no

son adecuados para la determinación del HLA, ya que no son capaces de evidenciar el polimorfismo de

la cadena DQ alfa; por lo tanto, es necesaria la tipificación molecular. En la actualidad, existen equipos

de detección de alta y baja resolución disponibles para la tipifica- ción de los genes HLA, aunque para el

estudio de la EC sólo es necesario identificar los antígenos DQ2 y DQ8, y hay nuevos equipos

específicos en que solamente se detecta el tipo de los alelos asociados a la enfermedad con la ventaja

de ser rápidos y de muy fácil manejo.

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Los sujetos con los dos alelos DQA1*05 y DQB1*02, que codifican el heterodímero DQ2, y los

DQB1*0302 positivo junto con DQA1*03 que codifica las moléculas DQ8, tienen mayor riesgo de

desarrollar la enfermedad. Como se ha visto recientemente, algunos celiacos tienen DQB1*02 y no

DQA1*05, conduce a la formación de un dímero DQ con sólo una cadena beta (b2) para determinar la

susceptibilidad. Además, se ha demostrado que el estado DQB1 homocigoto aumenta el riesgo de

desarrollar la enfermedad (tabla3).

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Por lo tanto, el riesgo genérico de EC depende de la presencia o ausencia de los alelos DQA1*05,

DQB1*02 y DQB1*0302 y de sus combinaciones. Las diferentes combinaciones de estos tres alelos

determina el grado de riesgo (tabla 3).

El riesgo se define como muy alto con la presencia de los tres alelos, DQA1*05, DQB1*02 y DQB1*0302

(1/7), que implican la expresión DQ2 y DQ8, y también en los casos con DQ2, DQA1*05 y DQB1*02

homocigoto (1/10), que suelen ser frecuentemente, individuos DR3/3 y DR3/7. El fenotipo DQ8 se asocia

con un riesgo intermedio un poco más alto que el de la pobla- ción total (1/86), mientras que el grupo b2

tiene un bajo riesgo (1/210). En la población de sujetos celiacos se encuentran rara vez las

combinaciones como DQA1*05(+), DQB1*02(-) y DQB1*0302(-) o DQA1*05(-), DQB1*02(-) y

DQB1*0302(-) (1/1842 y 1/2518). La relación de los HLA y el riesgo de EC se resumen en la tabla 3.

La importancia del estudio genético en pacientes con EC radica en que más del 90% de estos pacientes

presenta un HLA-DQ2 (DQA1*05/DQB1*02), el 6% son HLA-DQ8 (DQA1*03/DQB1*0302), un 4%

presenta un solo alelo DQB1*02 y un 2% el alelo DQA1*05.

HLA y familiares de pacientes celíacos

En los familiares de pacientes celíacos, la determinación del HLA ayuda a diferenciar aque- llos

pacientes que no necesitan más controles porque no presentan riesgo genético a padecer la enfermedad

frente aquellos que tienen una alta probabilidad de desarrollarla y que tienen que realizarse las pruebas

serológicas periódicamente o la biopsia intestinal. Aunque el porcentaje de HLA negativo es

relativamente bajo debido a la consanguinidad, la posibilidad de evitar los costes innecesarios,

tranquilizar al paciente y no tener que someterse a continuos controles justifica la determinación de HLA

como una prueba de cribado en este grupo de riesgo.

Por tanto, la determinación de los HLA en grupos de riesgo permite: a) Identificar a familiares de primer

grado susceptibles a realizar la biopsia intestinal, b) Identificar aquellos individuos con síntomas y

marcadores serólogicos negativos para realizar biopsia, c) Identificar individuos con EAI susceptibles de

realizar la biopsia, d) Información complementaria para aquellos casos de difícil diagnóstico.

La determinación del HLA no tiene valor diagnóstico, ya que sólo mide el riesgo a desarrollar la

enfermedad en relación a la población general. Por lo que, una determinación positiva solo indica una

susceptibilidad a padecer la enfermedad, pero no implica necesariamente el desarrollo de la misma. Un

resultado negativo tiene un mayor significado, en el sentido que la ausencia de una determinada

combinación de alelos hace que el desarrollo de la enfermedad sea realmente improbable. Por lo tanto,

el HLA en el estudio de la EC es una prueba genética con un alto valor predictivo negativo (VPN).

Considerando que los genes HLA son marcadores estables a lo largo de toda la vida, su tipaje puede

discriminar a los pacientes genéticamente susceptibles de las personas no susceptibles a la enfermedad,

mucho antes de la aparición de cualquier otro signo clínico o serológico. Por lo tanto, esta prueba juega

un papel importante en la selección de grupos de riesgo y el grado de riesgo debe ser tenido en cuenta

en la planificación del seguimiento serológico de estos pacientes.

Hallazgos anatomopatológicos

Ofrece el diagnóstico de certeza mediante la demostración de las lesiones características (atrofia

vellositaria, hiperplasia críptica y linfocitosis intraepitelial), en sus distintos grados, lo que permite

clasificar la enfermedad celiaca desde el punto de vista anatomopatológico según la clasificación de

Marsh- Oberhuber16

Son necesarias al menos cuatro muestras de duodeno distal o yeyuno proximal.

Respuesta a la dieta sin gluten

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Tradicionalmente, era necesaria para el diagnóstico una biopsia compatible que mejorara con la retirada

del gluten en la dieta e incluso volviera a empeorar con su reintroducción. Si embargo, hoy se asume que

una clínica compatible, apoyada por los estudios anteriores, que mejore con la retirada del gluten es

diagnóstica de la enfermedad. Es posible la negativización de los marcadores serológicos en algunos

pacientes con la retirada del gluten.

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En la figura 1 exponemos un algoritmo del diagnóstico de la enfermedad celiaca17

.

Tratamiento

El tratamiento de los pacientes con enfermedad celiaca se basa fundamentalmente en el mantenimiento

de una dieta exenta de gluten, así como en evitar y tratar, si procede, el déficit de nutrientes asociados.

Dieta

La gran mayoría de los pacientes responden a una dieta sin gluten y, en los casos en los que no es así,

hay que sospechar un mal cumplimiento de la misma. Por ello es recomendable ofrecer a los pacientes

un asesoramiento dietético adecuado y animarlos a la participación en asociaciones que aportan un

inestimable apoyo para el cumplimiento de este objetivo. Es por tanto imprescindible eliminar el trigo, la

cebada y el centeno de la dieta durante el resto de la vida. La avena se ha demostrado por sí sola

segura18

, pero es frecuente su contaminación con proteínas de trigo, por lo que tampoco está

recomendado su consumo.

Sólo con dieta podemos conseguir una reducción de los síntomas en tan solo unas semanas. Sin

embargo, se recomienda repetir la biopsia en cuatro meses para comprobar la mejoría

anatomopatológica y, si esta no se produce pero sí ha existido una mejoría clínica, realizar otra biopsia

seis meses después de la segunda, porque en ocasiones hay que esperar hasta un año para observar

los beneficios histológicos de la dieta exenta de gluten.

Es importante recordar que los pacientes con enfermedad celiaca no tratada presentan una atrofia

vellositaria; de ahí que con frecuencia tengan intolerancia a la lactosa, por lo que al inicio del tratamiento

se recomienda evitar derivados lácteos.

Vigilancia y tratamiento de otros déficits nutricionales

Es necesario descartar datos de malnutrición o malabsorción de determinados nutrientes, poniendo

especial atención al hierro, ácido fólico, calcio, vitamina D y vitamina B12.

Otras recomendaciones

Es también importante descartar la osteoporosis y la osteomalacia y, en su caso, prevenir las fracturas

osteopénicas19

. Asimismo, hay que prestar atención especial a las enfermedades asociadas para intentar

un tratamiento precoz. A causa del hipoesplenismo de muchos de estos pacientes, está recomendada la

vacunación antineumocócica20

. En casos graves con crisis agudas de celiaquía podría ser útil el empleo

de corticoides para disminuir la inflamación mucosa.

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2.6.-ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

2.6.1 INTRODUCCIÓN La Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una patologia en la cual no existen signos patognomonicos, por lo tanto, se necesitan datos clinicos, radiologicos, endoscopicos e histologicos sugestivos para diferenciarlos de otras enfermedades que muestran manifestaciones clinicas similares. La endoscopia (y la biopsia) es el metodo gold Standard para detectar y cuantificar la inflamacion intestinal. Esta tecnica es cara, invasiva y mal tolerada por los pacientes. Es necesario encontrar un metodo simple, rapido, sensible, especifico, barato y no invasivo para detectar y monitorizar la EII. Los marcadores biologicos son un metodo no invasivo de medir la inflamacion y pueden ayudar a establecer la actividad de la enfermedad. Se pueden clasificar en serologicos, fecales y otros (Tabla 1). Pueden tener diferentes usos tales como diagnostico, estratificacion de la enfermedad, estimar

la actividad, evolucion y pronostico y predecir la respuesta al tratamiento. 2.6.2. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 2.6.2.1. Concepto y clasificación El termino de “Enfermedad Inflamatoria Intestinal cronica”, incluye una amplia variedad de presentaciones y manifestaciones clinicas cuya caracteristica principal es la inflamacion cronica del tubo digestivo en diferentes localizaciones. Actualmente, incluye dos trastornos de etiologia desconocida, la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC), que se definen segun criterios clinicos, radiologicos, endoscopicos e histologicos. Ambas cursan de forma cronica alternando periodos de inactividad que se identifican con las fases de remision, con periodos de actividad fisica de diferente intensidad que se denominan brotes o recidivas. Tabla 2

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Enfermedad de Crohn Se caracteriza por una inflamacion cronica de cualquiera de las partes del tubo digestivo, desde

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la boca hasta el ano. Generalmente las zonas mas afectadas son el final del intestino delgado (ileon) y el principio del intestino grueso (ciego), aunque tambien puede verse afectado el intestino grueso (colitis) y el delgado (enteritis). Es esta inflamacion la que produce los sintomas de la Enfermedad de Crohn, que suelen presentarse en forma de brotes que alternan con fases de remision (no se producen sintomas aunque la patologia sigue estando presente). Durante los brotes los sintomas mas frecuentes son diarrea (a veces con sangrado), dolor abdominal, perdida de peso, cansancio y fiebre. La duracion de los brotes suele ser de entre 2-4 semanas. En ocasiones, la zona anal se puede ver afectada con la aparicion de abcesos (bolsas de pus que provocan dolor) y fistulas (cuando se expulsa pus por orificios alrededor del ano). Cuando la enfermedad no esta controlada se pueden dar casos de perforacion intestinal y abcesos en el abdomen, en los que es estrictamente necesario la cirugia. El indice mas utilizado para cuantificar la actividad inflamatoria es el Crohn’s Disease Activity Index (CDAI), que incluye 8 variables, siete de ellas clinicas y un solo parametro analitico.

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Colitis ulcerosa

Enfermedad caracterizada por una inflamacion de las paredes del intestino grueso que provoca unas pequenas ulceras (heridas abiertas) que son las causantes del dolor asociado a esta patologia. La colitis ulcerosa puede afectar a una parte de intestino grueso mas o menos extensa (proctitis, proctosigmoiditis, colitis izquierda, colitis extensa), o bien a todo el colon (pancolitis). Al igual que en la Enfermedad de Crohn, los sintomas aparecen en brotes que se alternan con fases de inactividad. La gravedad y la tipologia de los sintomas dependen de lo afectado que este el intestino grueso. Los criterios de gravedad son los definidos en la clasificacion de Montreal que estan extrapolados del indice de Truelove-Witts modificado. Apéndice 2

Los mas comunes son diarreas (con deposiciones con sangre, moco y pus), dolor abdominal, sensacion continua de hacer una deposicion (tenesmo), urgencia a la hora de hacer deposiciones y, ocasionalmente, nauseas y vomitos.

Colitis indeterminada

Es una enfermedad que muestra sintomas tanto de la Enfermedad de Crohn como de la colitis ulcerosa. Puede considerarse como una patologia intermedia entre ambas, por lo que el tratamiento debe ser todavia mas personalizado y especifico. Segun evoluciona, puede convertirse en una colitis ulcerosa o Enfermedad de Crohn puras. La clasificacion puede hacerse en funcion de la extension de la zona afectada, de su severidad, y en el caso de la EC, de su comportamiento. En los ninos, la mayoria de los casos de CU son extensos, al contrario que los adultos y en la EC el patron predominante es el inflamatorio. La afectación gastroduodenal es mas frecuente en la edad pediatrica. 2.6.2.2. Epidemiología La EII constituye un problema de salud de primer orden en los países desarrollados, afectando a más de 4 millones de europeos y norteamericanos (en torno a 1 de cada 240 individuos). Además, la incidencia de la EII se está incrementado fuertemente en todos los grupos étnicos con el desarrollo y modernización de las sociedades humanas (4). La incidencia en España es de 1,3-9,6 y 3,9-7,5 casos por 100.000 habitantes/año para la CU y la EC, respectivamente. Los costes económicos directos de la EII se han

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estimado en torno a los 5 billones de euros en Europa. Un 50% de los pacientes diagnosticados con EII son menores de 40 años, existiendo un pico para la EC entre los 25 y 39 años mientras que la incidencia de la CU es bastante constante entre la tercera y séptima décadas de vida. 2.6.2.3. Etiología y patogenia La predisposicion genetica, determinados factores ambientales, la flora intestinal y una respuesta inmune anomala a esta son los elementos que, combinados en un determinado paciente, provocan la EII. Sin embargo, aun no se conoce bien como se produce esta interaccion (Figura 1). A pesar de los numerosos estudios, la etiología de la EII no está completamente descrita. La predisposición genética, junto con determinados factores ambientales, como la flora intestinal y una respuesta inmune anómala a ésta, son los elementos que juegan un papel clave en el desarrollo y progresión de la EII. La concordancia en gemelos monocigóticos para la EC es del 35% y del 10% para CU. Consecuentemente, estos datos indican que los factores ambientales juegan un rol relevante en la EII, especialmente para la CU . Diversos trabajos vienen señalando a la alteración de la microbiota intestinal como un factor fundamental, destacando el hecho de que la flora bacteriana es más estable y diversa en pacientes en remisión que en aquellos que sufren recaídas

2.6.2.4. Clínica Los sintomas dependen de la localizacion anatomica y de la severidad de la inflamacion. En la colitis ulcerosa la afectacion a nivel rectal es lo mas habitual siendo el sintoma principal la expulsión de sangre por recto acompanada generalmente de aumento del numero de deposiciones. Se puede asociar dolor abdominal mas o menos difuso que mejora inicialmente con la defecacion. Puede existir fiebre y perdida de peso dependiendo de la gravedad, duracion y localizacion del brote. La enfermedad de Crohn es clinicamente muy heterogenea. Se subclasifica a los pacientes en funcion de la edad al diagnostico, la localizacion y el comportamiento de la enfermedad. La aparición precoz se relaciona con formas mas extensas de la enfermedad, con mayor frecuencia se afecta el intestino delgado y tramos mas altos del tubo digestivo (esofago, estomago y duodeno), mientras que la afeccion del colon es mas frecuente en mayores de 60 anos. El sintoma fundamental es la diarrea y el dolor abdominal generalmente localizado en el lado derecho. Se puede acompanar de fiebre. Si existe algun punto con dificultad de paso se asociarían nauseas y vomitos. La afectacion perineal es habitual pudiendo existir comunicacion entre asas intestinales o entre intestino y otras visceras (fistulas). 2.6.2.5. Diagnóstico El diagnostico se realiza con la sospecha clinica y hallazgos de laboratorio, radiologicos, endoscopicos e histologicos compatibles.

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• La analítica se altera en las fases agudas de la enfermedad con elevacion de la VSG y de la proteina C reactiva, aumento de las cifras de leucocitos y de plaquetas. Puede existir tambien anemia. Los niveles de proteinas en sangre pueden estar disminuidos. • La endoscopia en la CU revela afectacion continua de la mucosa desde el recto, con mucosa de

aspecto granular, ulceras superficiales y alteracion vascular. En la EC el recto se suele encontrar indemne, la afectacion es discontinua, las ulceras son profundas y longitudinales, la mucosa entre las ulceras es normal o de aspecto empedrado. Con esta tecnica existe la posibilidad de obtener biopsias para estudio. • Los estudios radiológicos (TAC, ecografia, transito intestinal) ponen de manifiesto las posibles complicaciones de estas entidades (abscesos, fistulas, estenosis…). La gammagrafía permite valorar la extension de la inflamacion asi como distinguir si las zonas con dificultad de paso se deben a la inflamacion o al componente cicatricial o fibrotico. 2.6.2.6. 2.3. Diagnóstico, seguimiento y tratamiento

Los síntomas de la EII son muy similares a los del síndrome del intestino irritable (un desorden funcional no inflamatorio donde no existe enfermedad orgánica). En el diagnóstico, los pacientes con alta sospecha en base a una detallada historia clínica son sometidos a pruebas endoscópicas y de imagen (siendo la más frecuente la colonoscopia) para la identificación de los hallazgos típicos de la EII (tabla 1), que finalmente han de ser confirmados en estudios histológicos . Sin embargo, la inespecificidad de los síntomas así como la dificultad para diferenciar en algunos casos entre EC y CU, hacen del diagnóstico y de la estratificación de pacientes en grupos de riesgo todo un reto para los clínicos. Una prueba de ello es que alrededor de un 25% de los pacientes tienen que esperar más de 1 año desde su primera visita al médico para recibir un diagnóstico definitivo, cifra que aumenta hasta un 33% en el caso de la EC. Además, se estima que los pacientes que reciben un diagnóstico de colitis indeterminada son aproximadamente el 10%. Para el seguimiento de los pacientes se han definido una serie de índices. Entre los utilizados más habitualmente se encuentran el índice de Harvey-Bradshaw para la EC y el índice de actividad de la CU (HBI y UCDAI, de sus nombres en inglés, respectivamente). Ambos fusionan datos objetivos con otros más subjetivos, y no emplean ningún parámetro de laboratorio. El HBI debe ser menor de 5 y el UCDAI inferior a 6 para considerar al paciente en remisión (tabla 2). Diversos autores consideran que estos índices no son suficientemente específicos ni se correlacionan con los datos endoscópicos, donde la recuperación de la mucosa constituye el principal objetivo terapéutico para lograr un mejor pronóstico y periodos de remisión más largos. De este modo, su capacidad para predecir el pronóstico a largo plazo y el riesgo de recaída, hospitalización y/o cirugía es muy limitada. En la literatura científica se pueden encontrar otros índices para la EII, sin embargo, muchos de ellos no mejoran significativamente las limitaciones del HBI y UCDAI, y por tanto, no están extendidos en la práctica clínica.

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El tratamiento consiste en el control de la enfermedad mediante medicamentos, suplementos alimenticios y/o cirugía. Éste va a depender del tipo de EII, localización de la inflamación, gravedad, complicaciones existentes, respuesta individual sintomática y tolerancia a la intervención médica. • Fármacos: los habitualmente empleados son: antiinflamatorios, como los salicilatos (ácido 5-aminosalicílico o mesalazina y su derivado la sulfasalazina) y los glucocorticoides (prednisona, prednisolona, hidrocortisona, budosenida); inmuno- moduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, leflunomida, ciclosporina y tacrolimus); antibióticos (principalmente metronidazol y ciprofloxacino); y terapia biológica con agentes anti-TNF (infliximab, adalimumab, certolizumab, etanercept) y anti-integrinas (natalizumab). Los inmunomoduladores y fármacos anti-TNF poseen importantes efectos secundarios y contraindicaciones, por lo que su uso está reservado a casos moderados o graves. • Dieta: la modificación de los hábitos alimenticios y del estilo de vida (eliminar el tabaco en fumadores con EC o disminuir el estrés) pueden resultar de utilidad para reducir la inflamación. Se conoce que determinados ácidos grasos actúan como moléculas señalizadoras en el proceso de inflamación intestinal. Un metaanálisis de 19 estudios sobre la dieta de más de 6.000 pacientes mostró un mayor riesgo de EII asociado a una mayor ingesta de carne, grasas saturadas y ciertas grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas (especialmente, del tipo omega-6), mientras que dicho riesgo disminuía en dietas con alto contenido de fruta y fibra (5). En casos de malabsorción, pueden ser necesarios los suplementos alimenticios y vitamínicos. La administración de probióticos (como el VSL#3, que es una mezcla de ciertas especies de Lactobacillus y Bifidobacterium, o como la cepa Escherichia coli Nissle 1917) y prebióticos (como la oligofructosa o la inulina, que favorecen el crecimiento de microbios beneficiosos) son otras de las opciones disponibles. • Cirugía: la resección de una parte del intestino en los pacientes de EC está indicada en casos de perforación, hemorragia incontrolable u obstrucción intestinal, siendo esta última la causa más frecuente. La colectomía debe valorarse en el caso de pacientes con CU con afectación extensa y de larga evolución, con megacolon tóxico, en situación de extrema gravedad y/o con falta de respuesta al tratamiento farmacológico. Existen diversos tipos de cirugía que deben valorarse de forma particular para cada paciente, el cual también ha de ser partícipe en la decisión de someterse o no a la operación quirúrgica. La cirugía no es curativa en el caso de la EC (aunque ayuda a conseguir largos periodos de remisión) mientras que sí es considerada como tal en la CU. Pronóstico y calidad de vida

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A pesar de los avances, un número significativo de pacientes sufren frecuentes recaídas debido a su falta de respuesta a las terapias estándar. Aunque los pacientes con largos periodos de remisión pueden llevar una vida relativamente normal, un brote o recaída puede producir una reducción significativa de la calidad de vida, requiriendo a menudo hospitalización. En la encuesta elaborada por el grupo IBD2020 sobre más de 5.000 pacientes de 6 países europeos (6), se observó que un 20% tenía brotes “continuos” debidos a la enfermedad durante los últimos 12 meses, que un 30% había acudido a servicios de urgencias hospitalarias y que más de un tercio se había ausentado más de 5 días de su trabajo como consecuencia de la enfermedad. Estos problemas provocan que prácticamente un 50% de los pacientes piense que la EII afecta a sus perspectivas laborales así como a sus relaciones personales. En el caso de las mujeres, la EII activa puede producir complicaciones importantes durante el embarazo. Respecto a los datos quirúrgicos, se ha producido una mejora durante los últimos años, pero aun así un 20-30% de los pacientes con CU requerirá de una colectomía, y en torno a un 50% de los pacientes de EC necesitarán un tratamiento quirúrgico durante los primeros 10 años de la enfermedad, mientras que un 70-80% serán sometidos a alguna cirugía a lo largo de su vida (7). Además, los enfermos de CU y los de EC con afectación del colon presentan un riesgo aumentado de sufrir cáncer colorrectal. 2.6.3. MARCADORES BIOLÓGICOS EN LA EII

Dados los problemas de las técnicas invasivas (en términos de coste, riesgo para el paciente y realización en población pediátrica) y las limitaciones de los índices para el seguimiento de los pacientes, existe una necesidad creciente de desarrollar biomarcadores que puedan emplearse en la evaluación y monitorización de la EII. Algunos de ellos se emplean a día de hoy en la práctica clínica, mientras que otros sólo se han evaluado a nivel de investigación, no se han desarrollado comercialmente o requieren de más estudios (tabla 3).

2.6.3.1. Marcadores genéticos Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, de su nombre en inglés) han permitido durante estos últimos años el descubrimiento de numerosos genes de susceptibilidad en la EII, incluso diferenciando entre aquellos que confieren susceptibilidad para EC y CU. En la reciente revisión de Ek y colaboradores (2) puede encontrarse una detallada relación de estos genes (se recogen 163 loci). Algunos de los más relevantes son: • NOD2/CARD15 (dominio de oligomerización por unión de nucleótidos que contiene la proteína 2/dominio reclutador de caspasa 15): implicado en la formación del complejo que activa a diversas citoquinas proinflamatorias. Es el más conocido y estudiado de los asociados con la EC y se han encontrado alteraciones de este gen en un 30% de los pacientes. Aunque diversas variantes pueden incrementar la susceptibilidad para la EC, las tres mutaciones más frecuentes son R702W, G908R y L1007fsinsC.

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• Genes de autofagia: tres genes relacionados con el procesado de los productos de la autofagia se han asociado con la EC: o IRGM (proteína M de la familia de las GTPasas relacionadas con inmunidad). o LRRK2 (kinasa 2 de repetición rica en leucina). o ATG16L1 (proteína 16.1 relacionada con autofagia): es el más estudiado, cuya variante rs2241880, que produce un cambio de treonina por alanina (T300A), se ha correlacionado con una mayor incidencia de EC en estudios de Reino Unido, Alemania y también de España. • NKX2.3 (homeobox-3 NK2): es un factor de transcripción cuya alteración afecta a la migración de linfocitos en el intestino. Su variante rs10883365 se ha asociado con EII. • STAT3 (transductor de señal activador de la transcripción-3): molécula señalizadora que está directamente implicada en la activación transcripcional de la síntesis de IL-6. Se han descrito 4 polimorfismos que incrementan el riesgo de sufrir EII. • Genes de interleucinas o de sus receptores.: las interleucinas juegan un papel clave en la señalización durante el proceso inflamatorio, de ahí que resulte lógico que varios genes relacionados con ellas se hayan asociado con la EII, como IL23R, IL12B, IL27, IL18RAP. • ECM1 (proteína de matriz extracelular-1): glicoproteína expresada en el intestino delgado y grueso que interacciona con la membrana basal y que activa la ruta de NF- κB, conocida por su papel en la inflamación. Se asocia únicamente con la CU. 2.6.3.2. Marcadores séricos de inflamación Estos marcadores están caracterizados por su alta inespecificidad, ya que se incrementan en múltiples procesos inflamatorios, no sólo en la EII. Sin embargo, a pesar de sus numerosas limitaciones y su pobre sensibilidad y especificidad, algunos como la proteína C reactiva (PCR) y la velocidad de sedimentación globular (VSG) se han empleado durante largo tiempo en los laboratorios clínicos para la evaluación de la EII (8, 9). • PCR: es una proteína de fase aguda producida por el hígado en respuesta a diversos estímulos inflamatorios con una vida media relativamente corta (unas 19 horas). En EII activa se eleva en función de la gravedad de la enfermedad y su localización, siendo más pronunciado el incremento en EC que en CU. Su elevación en EII es conocida desde el año 1985, por lo que gracias a su bajo coste y fácil automatización, sigue siendo solicitada para evaluar el grado de inflamación. • VSG: indica la velocidad de migración de los glóbulos rojos en el plasma. Es un indicador general de la respuesta de fase aguda, ya que durante la inflamación se produce un aumento de la VSG. Su valor se ve influido por la edad, sexo, anomalías hematológicas y múltiples patologías. A diferencia de la PCR, las alteraciones producidas en la VSG son más lentas, haciéndola menos útil en el seguimiento de la actividad de la EII. • Plaquetas: el recuento de plaquetas suele estar aumentado en la EII, mientras que el volumen plaquetar medio puede estar disminuido. • Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF): incluye a varias proteínas señalizadoras que participan en el proceso de angiogénesis. Dado que la inflamación estimula el desarrollo de los vasos sanguíneos, se ha descrito que los niveles de VEGF están aumentados en la EII y que se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Estimula la producción de óxido nítrico, que también se ha descrito como aumentado en la EII. • Otros marcadores de fase aguda que pueden estar aumentados en la EII son: fibrinógeno, ferritina, orosomucoide, molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), molécula de adhesión vascular-1 (VCAM-1) y proteína amieloide A sérica (SAA). 2.6.3.3. Anticuerpos séricos

Los anticuerpos, empleados individualmente o en combinación, presentan ciertas limitaciones para el diagnóstico debido a su moderada sensibilidad y valor predictivo negativo, aunque su alta especificidad y valor predictivo positivo los convierte en útiles en determinados casos. No son adecuados para el seguimiento, pues normalmente no se ven afectados por el estado inflamatorio ni se alteran por la terapia farmacológica ni tras la resección quirúrgica. Un estudio reciente demuestra que pueden tener valor

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predictivo en la aparición de EII en individuos asintomáticos, aunque esta afirmación requiere de más estudios adicionales (10). A continuación, se describen los más estudiados, aunque en la tabla 4 se recogen otros anticuerpos que también se han asociado con EII .

•pANCA: los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo con patrón atípico perinuclear se detectan en un 50-80% de los pacientes con CU. Define antígenos nucleares sensibles a DNasa-I y asociados con histona H1, proteínas nucleares de alta movilidad (HMG1 y HMG2) y proteínas de la cubierta nuclear. Su prevalencia es menor en la EC e individuos sanos, aunque títulos altos se pueden detectar en otras patologías como la vasculitis o la artritis reumatoide. También se han asociado los ANCA contra la proteinasa 3 (PR3-ANCA), marcador establecido de granulomatosis con poliangitis, a un subgrupo de enfermos con CU extensiva y con afectación hepática. •ASCA: los anticuerpos contra la levadura Saccharomyces cerevisiae, que reconocen epítopos de residuos de oligomanosas de su pared celular, son los más utilizados en el diagnóstico de la EC, ya que posee la mejor combinación de sensibilidad (45-61%) y especificidad (86-90%) entre todos los anticuerpos disponibles para la EC. Su positividad se ha asociado con complicaciones (fibroestenosis, perforación interna y cirugía temprana) y con retraso del crecimiento en población pediátrica. Unos ASCA positivos también pueden encontrarse en otras patologías (celiaquía, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune o cirrosis biliar primaria).

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•Anti-CBir1: son anticuerpos contra una de las regiones de la proteína flagelina del Clostridium, conservada en diversas especies bacterianas y que participa en la formación del flagelo. Su importancia radica en dos hechos: son positivos en un 40% de los pacientes seronegativos para otros anticuerpos de EC, y pueden ayudan a identificar a los enfermos de EC que son p-ANCA positivos (de ellos, un 44% con EC son anti-CBir1 positivos, por solo un 4% de positivos con CU). • Anti-OmpC: son anticuerpos contra una porina de la membrana exterior de la bacteria Escherichia coli. De hecho, cepas adherentes-invasivas de E. coli se han detectado en las lesiones de los pacientes con EC. Se estima que es positivo en algo menos de un 15% de los casos de EC con ASCA negativos. •Anti-glicanos: los tres más importantes son los dirigidos contra la laminaribiosa (ALCA), chitobiosa (ACCA) y manobiosa (AMCA), que son glicanos que forman parte de la pared celular de diversas bacterias, levaduras y hongos. El rendimiento en términos de sensibilidad y especificidad es muy similar para los tres, siendo su principal utilidad la identificación de pacientes con EC, sobre todo en EC con ASCA negativos (un 24-44% de estos casos son positivos para algún anticuerpo anti-glicano).

2.6.3.4. Marcadores fecales La inflamación durante la fase aguda de la EII está caracterizada por la migración de leucocitos al intestino, con la consecuente producción de un gran número de proteínas inflamatorias, algunas de las cuales han resultado ser buenos biomarcadores de la actividad de la EII al ser cuantificadas en heces, superando en rendimiento a los clásicos marcadores de inflamación séricos. Son cuatro las proteínas que principalmente se han empleado para la evaluación de la EII (tabla 5), aunque solamente la calprotectina, y en menor medida la lactoferrina, se emplean de forma rutinaria en

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los laboratorios clínicos, por lo que serán las que describiremos más detalladamente. Por otro lado, las proteínas S100A12 y la M2-piruvato kinasa se han evaluado mayoritariamente en estudios experimentales. Otras proteínas que también se han encontrado incrementadas en heces en la EII son la metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9) y la elastasa de los neutrófilos polimorfonucleares (PMN elastasa), que son liberadas por los neutrófilos o macrófagos de la mucosa intestinal durante la inflamación.

Tanto la calprotectina como la lactoferrina se caracterizan por ser resistentes a la proteólisis bacteriana, por lo que mantienen su integridad en heces durante varios días. Se pueden medir fácilmente mediante un ensayo tipo ELISA, aunque se han encontrado diferencias entre algunos fabricantes. Se ha observado que son muy útiles para identificar a los pacientes con enfermedad orgánica (inflamatoria y/o neoplásica), y por tanto, con EII en individuos sospechosos, mientras que sus niveles son bajos en otras patologías con síntomas similares, como el síndrome del intestino irritable. Así, su uso permite reducir el número de negativos entre los pacientes sometidos a endoscopia cuando se sospecha de EII. Una de sus limitaciones es que no permiten distinguir entre EC y CU. Durante el seguimiento, niveles elevados de calprotectina/lactoferrina son indicativos de falta de respuesta al tratamiento y predictivos de recaídas tanto en EC como CU. Sin embargo, hay que tener en cuenta que pueden presentar falsos positivos (tabla 6), por lo que es importante valorar adecuadamente los incrementos de las concentraciones de calprotectina y lactoferrina en dichas situaciones para una correcta interpretación de los resultados .

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Respecto a la calprotectina, es un hetero-trímero de 36,5 KDa que pertenece a la familia de las proteínas de unión a calcio S100. Está presente en el citoplasma de los granulocitos y monocitos representando alrededor del 50-60% de las proteínas solubles y posee actividad antimicrobiana. El punto de corte más utilizado en la fase diagnóstica para distinguir la EII de sujetos adultos sanos o con otras patologías no orgánicas es de 50 µg/g heces. Empleando este punto de corte, la sensibilidad y especificidad observada en diversos estudios se encuentra entre 64-95% y 79-99%, respectivamente. Estos valores son algo menores para población pediátrica, donde se emplean habitualmente puntos de corte más altos. En todo caso, su aplicación en la fase diagnóstica podría hipotéticamente reducir un 67% en adultos y un 35% en niños el número de endoscopias. Su concentración se correlaciona con el grado de inflamación intestinal y con los índices de actividad endoscópica, de modo que sus niveles se normalizan en pacientes que alcanzan la remisión clínica con curación de la mucosa. De ahí que la calprotectina sea empleada como biomarcador para el seguimiento de los pacientes en tratamiento. El punto de corte para predecir recaída suele estar entre 100-250 µg/g heces, según el estudio considerado y según se trate de EC o CU. Se ha observado que los pacientes con remisión sostenida muestran concentraciones de calprotectina inferiores a 50 µg/g heces en todas sus determinaciones, mientras que dos medidas consecutivas superiores a 300 µg/g heces en un periodo de un mes es el mejor predictor de un brote de la enfermedad. Algunos estudios indican que la calprotectina sería también de utilidad para predecir la recurrencia post-operatoria en EC usando un punto de corte de 200 µg/g heces. Mencionar que, aunque se han desarrollado algunos sistemas de point-of-care testing para la medición rápida y semi-cuantitativa

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de la calprotectina, el ELISA sigue siendo considerado como el método más fiable. Por su parte, la lactoferrina es una glicoproteína de unión al hierro que se encuentra en los gránulos de los neutrófilos. A diferencia de la calprotectina, es liberada sólo por los neutrófilos, aunque también tiene actividad antimicrobiana. Aunque se han realizado menos estudios que con la calprotectina, el rendimiento de la lactoferrina para el diagnóstico de EII es muy similar entre ambas y superior al de la PCR, siendo el punto de corte más utilizado 7,25 µg/g heces para adultos y 29 µg/g en niños de 2 a 9 años. La lactoferrina también sería de utilidad para la evaluación de la eficacia del tratamiento, en la detección de recaídas y en la predicción de recurrencias postoperatorias, aunque las evidencias son menores que para la calprotectina (inferior número de estudios al respecto) y los puntos de corte son variables (entre 7,5 y 11,0 µg/g heces). Como resumen, se puede decir que la calprotectina es utilizada generalmente en los laboratorios clínicos como marcador diagnóstico y de seguimiento gracias a su mayor disponibilidad comercial respecto a la lactoferrina. Esto también explica el hecho de que los estudios que evalúan su utilidad sean más numerosos que los realizados sobre la lactoferrina, a pesar de que ambas muestran en varios trabajos un rendimiento similar (13). Sin embargo, sería necesario buscar una mayor estandarización del uso de la calprotectina en ciertos aspectos como: reproducibilidad de resultados entre distintos ensayos, puntos de corte para otras poblaciones (pediátrica y ancianos), punto de corte para evaluar respuesta al tratamiento o tiempo que debe transcurrir entre cada determinación durante el seguimiento. 2.6.3.5. Marcadores farmacogenéticos y relacionados con el metabolismo farmacológico En la terapia farmacológica con tiopurinas, como la azatioprina o 6-mercaptopurina, se recomienda la determinación fenotípica (actividad enzimática) o genotípica de la tiopurina metil- transferasa (TPMT) debido a que una baja actividad de la TPMT conlleva un alto riesgo de mielotoxicidad. Así, se han encontrado alelos asociados a una reducida actividad enzimática, siendo los más prevalentes el TPMT*3A, TPMT*3C y TPMT*2. Por tanto, un análisis genético y/o de actividad es de gran utilidad para ajustar las dosis de este tipo de fármacos o incluso descartar su uso. Otros estudios farmacogenéticos han relacionado ciertos polimorfismos del gen MDR1 (de su nombre en inglés Multidrug Resistant 1) con la refractariedad en la respuesta a corticoesteroides y con mayor riesgo de respuesta fallida a la ciclosporina en CU resistente a esteroides. También variantes del gen para el receptor de la interleucina 23 (IL23R) que incrementan el riesgo para la EII se han asociado con una mejor respuesta al infliximab (9). Uno de los efectos más estudiados en los últimos años es el causado por la aparición de anticuerpos contra los fármacos anti-TNF y que disminuyen drásticamente su efectividad (15). Además, estos anticuerpos pueden provocar efectos adversos por la formación de inmunocomplejos, sobre todo reacciones de hipersensibilidad. Un metaanálisis reciente que incluyó 13 estudios estimó que el riesgo relativo de fracaso en la terapia con infliximab en pacientes con presencia de anticuerpos contra el fármaco es 3,2 veces superior al de aquellos pacientes con niveles indetectables o bajos de estos anticuerpos (16). Aunque la terapia biológica de nueva generación (adalimumab y etanercept) es menos inmunogénica, la monitorización de los niveles de fármaco y anticuerpos frente a dicho fármaco son claves para un correcto seguimiento de los pacientes, así como para conseguir una respuesta rápida y evitar un gasto innecesario de recursos en caso de que la terapia esté resultando ineficaz. 2.6.3.6. Otros parámetros y marcadores Dentro de una analítica estándar, hay ciertos parámetros que los clínicos pueden utilizar para evaluar aspectos concretos relacionados con la EII. Por ejemplo, la hemoglobina se considera para valorar si la presencia de sangrado rectal y la alteración de la eritropoyesis están causando anemia, la cual es considerada como un marcador de gravedad en los brotes de la enfermedad. De hecho, es uno de los pocos parámetros del laboratorio incluido en algunos índices de actividad distintos al HBI y UCDAI. Igualmente, el recuento leucocitario puede ser de ayuda ya que se eleva en la repuesta inflamatoria, así como la concentración sérica de albúmina, cuyo descenso puede indicar un estado de desnutrición. En el análisis de las heces, además de los marcadores de EII, se recomienda realizar un examen microscópico y de coprocultivos para descartar las infecciones bacterianas, fúngicas o parasitarias como causa de la diarrea. Con el mismo objetivo, se debería realizar la determinación de la glutamato

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deshidrogenasa (GDH) y de las toxinas de Clostridium difficile, así como pruebas de detección de virus (adenovirus, rotavirus, citomegalovirus). En la detección del sangrado rectal, podría ser de utilidad la prueba de sangre oculta en heces. Fruto del interés que suscita esta patología y de la necesidad de lograr nuevos marcadores, en la literatura se pueden encontrar numerosas referencias a otros biomarcadores que se han relacionado de alguna manera con la EII, en la mayoría de los casos con poco éxito o escaso rendimiento . De este modo, en suero, además de los marcadores de tipo inflamatorio, otras moléculas se han señalado como diferencialmente expresadas en EII. Algunas de las más conocidas son la adenosina deaminasa (ADA), la proteína de unión al lipopolisacárido (LBP) y el CD14 soluble. Otros marcadores están relacionados con el metabolismo de los aminoácidos. Así, la L-arginina sérica se encuentra elevada en pacientes con CU y se cree que su absorción por las células del colon está afectada cuando hay inflamación. Por otro lado, varios estudios han observado una elevación de la actividad de la enzima indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO1), implicada en el catabolismo del triptófano, en modelos animales de EII y en estudios de expresión génica. Su actividad, medida como el ratio quinurenina/triptófano, parece ser útil para el diagnóstico y el seguimiento de la EII (8). En orina también se han encontrado metabolitos con una expresión diferencial en EII. Entre ellos mencionaremos los derivados del metabolismo aminoacídico (hipurato y 4-cresol sulfato, ambos disminuidos en EC) y del metabolismo de los ácidos nucleicos (neopterina, aumentada en EC activa). 2.6.3.7. Monitorización del Tratamiento Encontrar una variable predictora de respuesta a un determinado tratamiento tendria como ventajas, por una parte, poder seleccionar a los pacientes con una mayor probabilidad de beneficiarse de dicho tratamiento y, por otra, evitar efectos secundarios en aquellos que no obtendrán ventaja alguna de su administracion. Teoricamente, la expresion de un determinado autoanticuerpo podria reflejar un determinado mecanismo de inflamacion, con un perfil particular de produccion de citocinas, lo que a su vez podria justificar la mayor o menor respuesta de alguna terapia inmunomoduladora. Asi, en un reciente estudio se ha evidenciado que la respuesta de los pacientes con EC al infliximab es menor en los que presentan titulos de pANCA positivos, en comparacion con aquellos pANCA negativos. Obviamente, estos resultados deberan confirmarse en futuros estudios. Una ventaja de la PCR es que sus valores no se ven influidos por el tratamiento con fármacos antiinflamatorios ni inmunomoduladores, por lo que las modificaciones de este marcador observadas durante el tratamiento de la EII serian consecuencia unicamente del efecto de dichos farmacos sobre la inflamacion o proceso patogeno subyacente. Asi, se ha descrito que el descenso de la PCR tras la administracion de un determinado tratamiento constituye un buen marcador del efecto beneficioso de este, a pesar de que no se constate una mejoria clinica evidente. Por tanto, la persistencia en la elevacion de las cifras de PCR sugeriria que el tratamiento administrado no esta controlando el proceso inflamatorio subyacente. De este modo, algunos autores han evidenciado que una PCR superior a 45 mg/l predice, en el brote grave de CU (tratado con esteroides intravenosos o con ciclosporina), la necesidad de colectomia. La reciente aparicion de las denominadas terapias biologicas, con el infliximab como prototipo, ha supuesto un importante avance en el tratamiento de la EII. No obstante, estos tratamientos fracasan, todavia, en un porcentaje relativamente elevado de pacientes. Algunos estudios muestran que una PCR elevada (>5 mg/l) se asocia a una mayor respuesta a cualquiera de los tratamientos biologicos en pacientes con EC, si bien es cierto que una proporcion no desdenable de pacientes con PCR normal tambien responde al tratamiento. En cualquier caso, el punto de corte de la PCR que permitiria distinguir aquellos pacientes con mas posibilidades de responder a uno de estos tratamientos biologicos no esta del todo establecido, y puede oscilar entre 5 y 10 mg/l. Se ha aconsejado que la normalizacion de las lesiones endoscopicas deberia ser el verdadero objetivo terapeutico en los pacientes con EII. En este sentido, se ha sugerido que la normalización de los valores de CF en pacientes con EII que reciben tratamiento es un indicador fiable de que se ha logrado la curacion endoscopica. Un unico estudio ha evaluado la utilidad de la lactoferrina fecal en el seguimiento de la respuesta al tratamiento de la EII, donde Buderus et al. constataron un paralelismo entre la mejoria de la actividad de la enfermedad y el descenso de los valores fecales de lactoferrina. No obstante, es necesario interpretar estos resultados con cautela y confirmarlos en futuros estudios.

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Para la prediccion de recidivas la calprotectina es el marcador mas prometedor. Por ultimo, para monitorizacion del tratamiento, PCR y CF vuelven a ser marcadores de eleccion. Los marcadores biologicos revisados, tanto los sericos (ANCA, ASCA, PCR y VSG) como los fecales (calprotectina y lactoferrina), estos ultimos mas especificos por la propia fisiopatologia de la enfermedad, no pueden ser considerados como marcadores ideales, aunque es posible que su utilidad en determinadas situaciones clinicas se confirme con mayor seguridad en un futuro. Por tanto, dichos marcadores deben considerarse como un complemento, y no una sustitucion, de otros metodos diagnosticos (como la radiologia, la endoscopia o la histologia), y en ningun caso reemplazan al buen criterio clinico. 4. INVESTIGACIÓN EN NUEVOS BIOMARCADORES PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 4.1. Estudios basados en la microbiota Los humanos han evolucionado junto con una flora intestinal que les proporciona funciones críticas para un correcto desarrollo del metabolismo, proceso digestivo, adquisición y mantenimiento del sistema inmune y establecimiento de la barrera mucosa. De hecho, existen 10 veces más células bacterianas en contacto directo con un ser humano en comparación con el número de sus propias células. En el intestino grueso reside la mayor parte de la microbiota, siendo los microbiomas existentes en los diversos nichos intestinales relativamente estables a lo largo del tiempo. En estados patológicos, el balance microbiano que favorece la homeostasis está alterado significativamente, situación que se conoce como disbiosis. Hasta hace muy poco, los estudios de las poblaciones bacterianas intestinales estaban limitados por el hecho de que el 80% de las especies no son cultivables. El desarrollo durante este último lustro de los métodos de secuenciación masiva (NGS, siglas de Next Generation Sequencing) junto con potentes herramientas bioinformáticas, han traído consigo un avance espectacular en el conocimiento de la microbiota y su papel en la fisiología humana. Estas técnicas se han aplicado a la secuenciación de ciertas regiones del gen de la subunidad 16S del rRNA para la identificación de la composición microbiana en diversos tipos de muestras y condiciones. Además, no sólo se puede estudiar la microbiota desde el punto de vista del porcentaje que supone cada especie bacteriana, sino que es posible el análisis del componente génico mediante la técnica genética shotgun (secuenciación directa del ADN genómico fragmentado sin amplificación previa) para determinar qué es lo que están haciendo estas bacterias. Con estas herramientas, elucidar el papel que juega la microbiota se ha convertido en uno de los principales puntos de interés en la EII en estos últimos años (17). Así, la EII se ha asociado repetidamente a diversos aspectos del ecosistema de la flora intestinal, incluyendo la disminución en la diversidad de comunidades, la sobre- e infra- representación de ciertos grupos bacterianos respecto a la población sana, y el aumento de ciertas actividades metabólicas microbianas. Los principales cambios hallados en la EII en relación con el microbioma se han resumido en la tabla 7. Varias de las más recientes investigaciones sobre EII, incluyendo también los estudios genéticos por GWAS, han contribuido a formular una hipótesis según la cual la alteración en la composición de la microbiota sería la responsable de la activación de una respuesta excesiva o inapropiada del sistema inmune de la mucosa que llevaría consigo el comienzo de la EII (3). Esta hipótesis debe ser todavía demostrada, ya que los cambios en la microbiota podrían ser una consecuencia, y no la causa, del desarrollo de la EII. Los diversos estudios que han analizado la flora intestinal en pacientes con EII han mostrado una pérdida en la riqueza y diversidad de los componentes bacterianos, con una disminución en la representación de los phyla Bacteroides y Firmicutes (que incluyen géneros con propiedades antiinflamatorias) y un aumento relativo de Proteobacteria y Actinobacteria. A nivel de especie, se han hallado cepas de E. coli adherentes-invasivas y de los géneros Desulfovibrio y Fusobacterium en pacientes con EII, mientras que muestran un descenso acusado de Faecalibacterium prausnitzii. Algunas alteraciones son comunes a CU y EC, aunque también se han observado otras que son específicas del tipo de EII y del estado de actividad de la enfermedad. Respecto a los estudios metagenómicos, se ha observado que los microbiomas de los enfermos con EII poseen más genes implicados en estrés oxidativo, degradación de mucinas, metabolismo del sulfuro y de los ácidos biliares, mientras que tienen menos genes de producción de ácidos grasos de cadena corta (conocidos por su papel como señalizadores antiinflamatorios) y de biosíntesis de aminoácidos.

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Ambos tipos de cambios están estrechamente relacionados. Como ejemplo podemos citar el descenso en la síntesis de butirato, uno de los ácidos grasos de cadena corta, que está causado en gran medida por la infrarepresentación de F. prausnitzii, una de las principales especies productoras de este compuesto, en la microbiota de los enfermos con EII.

Sin embargo, ningún aspecto del microbioma intestinal ha sido trasladado a la práctica clínica hasta la actualidad. Por eso, los estudios sobre la microbiota, lejos de finalizarse, están siendo ampliados utilizando otras técnicas y nuevos puntos de vista, como el análisis de las interacciones huésped-hospedador entre las células intestinales y bacterianas o la determinación del metatranscriptoma bacteriano gracias a las nuevas técnicas NGS de secuenciación del mRNA (RNA- Seq). De hecho, el consorcio encargado del Proyecto Microbioma Humano ha extendido su duración para llevar a cabo un nuevo proyecto integrativo en tres procesos: el embarazo, la pre-diabetes y la EII. En esta última se encuentran involucrados 9 hospitales y centros de investigación americanos que realizarán un ambicioso enfoque “multi-ómico” (caracterización del genoma, transcriptoma, metaboloma y proteoma) de la enfermedad empleando los más novedosos métodos de investigación. Se trata de un estudio longitudinal cuyos objetivos principales son: - Identificar el mecanismo molecular por el que la microbiota podría desencadenar la EII. - Determinar si la composición microbiana puede predecir el riesgo de brotes y recaídas. - Comprobar si la microbiota fecal puede predecir la respuesta exitosa a la terapia. 4.2. Estudios metabolómicos y proteómicos Durante la última década, se han llevado a cabo varios estudios en EII centrados en el metaboloma, con la intención de identificar las diferencias entre los pacientes con EII con respecto a sujetos sanos o con otras patologías digestivas a nivel de los metabolitos que se encuentran en una muestra biológica . Estos estudios se han realizado en todo tipo de muestras: suero, plasma, orina, tejido colónico y heces. Los métodos empleados han sido mayoritariamente la espectroscopía de resonancia magnética nuclear basada en el hidrógeno (1H-RMN) y la cromatografía de gases o cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masas (GC-MS y LC-MS, respectivamente). El posterior análisis de los resultados mediante técnicas estadísticas, como el análisis discriminante o el análisis de componentes principales, ha permitido distinguir una huella metabólica específica para los controles sanos y para cada subtipo de EII (EC vs CU, activo vs inactivo) en muchos de dichos estudios. Por tanto, estas técnicas serían útiles para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad. Además, estos trabajos han proporcionado información sobre el proceso de patogénesis, como por ejemplo el hecho de que muchos de los

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compuestos diferencialmente representados proceden del metabolismo bacteriano, lo que apoya la importancia de los cambios de la microbiota en la EII. A pesar de los prometedores resultados, a día de hoy su aplicabilidad clínica es muy limitada debido a varios factores, como el alto coste de los equipos, la falta de personal especializado o el complejo procesado de la muestra, ya que los metabolitos deben ser previamente extraídos y/o derivatizados mediante reacciones químicas. Los estudios proteómicos, basados en las diferencias en el conjunto de proteínas de diversas muestras biológicas, han sido empleados desde principios del año 2000 como método para el descubrimiento de nuevos biomarcadores de EII. En la revisión de Bennike y colaboradores se recogen 14 estudios que han empleados distintas técnicas proteómicas, desde los tradicionales geles bidimensionales de poliacrilamida seguidos de la identificación de las proteínas diferencialmente representadas mediante MALDI-TOF (siglas en inglés de desorción/ionización láser asistida por matriz con detección de iones por tiempo de vuelo) hasta los más recientes que emplean la ionización por electrospray con cromatografía líquida acoplada al espectrómetro de masas (ESI LC-MS), para comparar distintos tipos de muestras de pacientes con EII e individuos sanos (19). Aunque ninguno de los biomarcadores propuestos en estos estudios se ha llevado a la práctica clínica hasta ahora, no hay que infravalorar la utilidad de los mismos, ya que este tipo de enfoque es el más indicado para la identificación de marcadores basados en modificaciones postraduccionales de las proteínas (fosforilación, glicosilación, acetilación, citrulinación, etc.). Además, las proteínas candidatas pueden ser empleadas mediante ELISA o chips de proteínas para su implementación en los laboratorios clínicos. 4.3. Otros estudios

Otros muchos trabajos de investigación que se están llevando a cabo sobre la EII pueden llegar a resultar útiles en la comprensión de la patogénesis y en la identificación de nuevos biomarcadores: • Transcriptoma: constituye el estudio de la expresión génica, normalmente mediante chips. Grupos de genes diferencialmente expresados en EII frente a individuos sanos se han identificado en muestras de sangre total y de biopsias colónicas, siendo útiles también en la clasificación de los pacientes con peor pronóstico. • MicroARNs: son pequeños ARNs no codificantes (18-23 nucleótidos de longitud) que actúan como reguladores postranscripcionales de la expresión génica. Un desequilibrio en los microARNs celulares se ha observado en numerosas patologías inmunitarias y en cáncer. Se conoce que varios microARNs tienen como diana algunos de los genes de susceptibilidad de la EC como NOD2, IRGM y ATG16L1. Desde 2009, se han publicado alrededor de 50 artículos y revisiones de investigación sobre el papel de los microARNs en la EII, siendo la sobreexpresión de miR-21 el hallazgo más repetido. • Lipidoma: en muchos de los procesos fisiológicos alterados como consecuencia de la inflamación en la EII (autofagia, apoptosis, tráfico vesicular, permeabilidad intestinal, señalización) los lípidos juegan un papel relevante. Así, mediante el empleo de técnicas similares a las metabolómicas, se han estudiado las variaciones en ciertos grupos de lípidos, como los esfingolípidos, fosfolípidos y ácidos grasos, en la EII. • “Fagoma”: este término hace referencia al estudio global de los fagos, es decir, los virus bacterianos que conviven junto a la microbiota intestinal y que contribuyen a mantener un adecuado equilibrio de las especies beneficiosas para el hombre. Los cambios que se producen en la microbiota como consecuencia de la EII traen consigo alteraciones en la población de fagos. Algún trabajo sobre las variaciones en los grupos de fagos en EII han aparecido en estos últimos 2 años. Además, una terapia basada en los fagos dirigida a eliminar los grupos bacterianos perjudiciales que están sobrerrepresentados en la EII es una posibilidad valorada por algunos expertos. CONCLUSIONES: SITUACIÓN ACTUAL Y FUTURO DE LOS BIOMARCADORES DE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL En el contexto actual, los biomarcadores de EII constituyen una ayuda para el diagnóstico, que es muy importante en determinados casos. La mayoría de los clínicos solicitan los marcadores de inflamación en suero (PCR y VSG) y la calprotectina en heces para evaluar, junto con la historia clínica y las exploraciones complementarias, si el paciente debe ser sometido a técnicas endoscópicas en caso de

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observarse concentraciones elevadas. Si dichas técnicas proporcionan un resultado no concluyente o una colitis indeterminada, los anticuerpos ASCA/pANCA pueden resultar claves para diferenciar entre EC (ASCA positivo/pANCA negativo, con sensibilidad del 86%, especificidad del 93% y valor predictivo positivo del 75%) y CU (ASCA negativo/pANCA positivo, con sensibilidad del 70%, especificidad del 86% y valor predictivo positivo del 82%). En el caso de colitis indeterminada, la combinación ASCA positivo/pANCA negativo predice la evolución a EC en el 80% de los pacientes, mientras que si poseen ASCA negativo/pANCA positivo evolucionarían a CU en el 64% de los casos, siendo esta diferenciación importante para establecer el curso clínico. En el caso de que ambos sean positivos o negativos, se pueden solicitar otros anticuerpos si existe disponibilidad (por ejemplo, a algún centro colaborador o laboratorio de referencia). Los anticuerpos anti -CBir1, anti-OmpC y anti-glicanos pueden indicar con alta probabilidad la presencia de EC en caso de que alguno de ellos diese como positivo. En otros países, como EEUU, está más extendido el uso de la prueba para el diagnóstico de EII comercializada por los laboratorios Prometheus (tabla 8). El test consiste en diversas pruebas realizadas sobre dos muestras, una de plasma y otra de suero, que permiten dar un diagnóstico de EC, CU o descartar la EII. El algoritmo en que se basa fue desarrollado en base a 1.520 muestras de pacientes y controles, 1.083 para fijar el algoritmo y 437 para validarlo. El área bajo la curva obtenida en la comparación de EII vs no EII fue de 0,871 . Aunque los marcadores séricos de inflamación tienen cierta correlación con la actividad de la enfermedad, la calprotectina sería el biomarcador más útil para el seguimiento de los pacientes, sobre todo en aquellos enfermos sin elevación o con incremento moderado de la PCR durante el curso de una inflamación activa. Cada vez más estudios están confirmando la validez de la calprotectina en la evaluación de la actividad de la enfermedad, monitorización de la eficacia del tratamiento y detección de recaídas, por lo que constituye, de hecho, una opción bastante empleada por los clínicos en los centros donde hay disponibilidad de esta prueba.

A día de hoy, los estudios de investigación más prometedores son los relacionados con la microbiota intestinal. Un mejor entendimiento de su papel en la EII, así como de las alteraciones implicadas en su desencadenamiento y/o progresión, podrían tener un impacto directo en el manejo de la enfermedad. Por un lado, se dispondrían de nuevos biomarcadores que serían útiles tanto en el diagnóstico como en el seguimiento, e incluso para predecir el riesgo de recaída antes de que se produzca. Además, favorecería la implantación de una medicina personalizada en la EII. Así, no sería necesario emplear antibióticos que afectan también a la microbiota favorable, y se fomentaría el desarrollo de probióticos y prebióticos encaminados a favorecer el crecimiento de las bacterias beneficiosas. Este tipo de medicina reduciría el uso de fármacos con la consiguiente disminución de sus efectos secundarios. Por último, se abriría la

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puerta a la utilización del trasplante de microbiota fecal, que podría constituir un tratamiento prometedor para pacientes no respondedores a la terapia habitual o para conseguir una remisión más continuada de la enfermedad. Por otro lado, los buenos resultados que se están obteniendo en los estudios metabolómicos podrían tener una mayor aplicabilidad en el futuro con la extensión de la espectrometría de masas a los laboratorios clínicos. Al igual que ya ocurre con otras patologías, como los trastornos hereditarios del metabolismo, la definición de perfiles de metabolitos para la EC y la CU podrían ayudar enormemente en el diagnóstico y posterior evaluación de los pacientes. Con todo ello, y teniendo en cuenta la cantidad enorme de estudios de investigación sobre la EII que en la actualidad están en marcha, se puede augurar que nuevos biomarcadores serán propuestos a lo largo de los próximos años para superar las limitaciones de los actuales. Es de esperar que estos marcadores ayuden a reducir las dificultades diagnósticas existentes y a mejorar el manejo de los pacientes con una estratificación del riesgo y seguimiento tras el tratamiento más objetivos. En esta línea, cabría suponer que los actuales índices de actividad de la EII sean sustituidos por otros donde los biomarcadores tengan una importancia más significativa y donde, por tanto, el papel del laboratorio clínico sea de mayor peso. Además, la consecución de marcadores fiables con una fuerte correlación con el estado de la mucosa intestinal permitiría la reducción en el número de endoscopias de seguimiento, que suponen un alto coste económico y de tiempo y causan profunda molestia al paciente al tener ciertos riesgos. Como conclusión final, podemos afirmar que la EII acapara un gran interés por parte de la sociedad médica y científica. El reto de comprender la patogenia de la EII es clave para entender el porqué del aumento de su incidencia con el estilo de vida moderno en las sociedades industrializadas. Todo hace indicar que en el futuro el papel de los biomarcadores en la EII será mucho más relevante que el que desempeñan en la actualidad. Una posible alternativa para que los profesionales del laboratorio tengan un rol clave en el desarrollo, implementación, evaluación y gestión de estos biomarcadores podría estar en la especialización de los laboratorios clínicos asociados a unidades multidisciplinares de EII. Esto permitiría a los especialistas del laboratorio colaborar de forma directa con los clínicos en el manejo de una enfermedad que se presume de gran relevancia en este siglo XXI.

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3.-FUNCIÓN PANCREÁTICA

El páncreas es una glándula situada, en la cavidad abdominal, en el espacio retroperitoneal, por delante de la columna vertebral y por detrás del estómago. Tiene forma cónica con una zona unciforme medial e inferior (Figura 1). Embriológicamente se desarrolla a partir de la quinta semana en la parte caudal del intestino anterior a partir de dos formaciones endodérmicas (dorsal y ventral). El brote ventral formará la parte unciforme y la cabeza pancreática. El brote dorsal formará el resto de la glándula. Cuando ésta fusión no ocurre da origen a lo que se conoce como pancreas divisum. Sus funciones básicamente son dos, una endocrina responsable de secreción de hormonas y una exocrina encargada de la síntesis de enzimas necesarias para la digestión y que son segregadas al duodeno. El páncreas secreta de 1 500 a 3 000 mL de líquido isoosmótico alcalino (pH > 8.0) al día, con cerca de 20 enzimas y precursores de éstas (cimógenos). Las secreciones pancreáticas proporcionan las enzimas necesarias para la mayor parte de la actividad digestiva del aparato gastrointestinal y aporta un pH óptimo para la función de estas enzimas. El ácido gástrico estimula la liberación de secretina, péptido de 27 aminoácidos, que determina la liberación de jugo pancreático rico en agua y electrolitos. La liberación de colecistocinina en el duodeno y yeyuno es desencadenada en gran medida por los ácidos grasos de cadena larga, algunos aminoácidos esenciales y el propio ácido gástrico. La colescitocinina estimula la secreción pancreática de enzimas. La gastrina que tiene un tetrapéptido idéntico al de la colecistocinina, estimula débilmente la producción de enzimas pancreáticas. El sistema nervioso parasimpático, a través del nervio vago, ejerce un efecto significativo sobre la secreción pancreática.

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El organismo dispone de una serie de mecanismos para evitar la autodigestión del páncreas, entre otros podemos citar el almacenamiento de las proteasas en forma de precursores inactivos y la síntesis de inhibidores de proteasas. Estos inhibidores se encuentran en las células acinares, en las secreciones pancreáticas y en las fracciones α1 y α2-globulina del plasma.

La enfermedad inflamatoria del páncreas puede cursar de forma aguda o crónica. La pancreatitis aguda se caracteriza por una inflamación aguda, de inicio repentino, de más o menos intensidad, en la que tras el episodio, generalmente se recupera la forma y función de la glándula por completo. La pancreatitis crónica es un proceso de larga evolución y consiste básicamente en una alteración de la estructura de la glándula debida sobre todo a fibrosis, que es progresiva en el tiempo y que termina por desestructurar toda la glándula y alterar todas las funciones de este órgano. Normalmente no se identifica un evento preciso que dé comienzo a la enfermedad por lo que generalmente en el momento del diagnóstico está ya establecida. 3.1 PANCREATITIS AGUDA

La pancreatitis aguda es una enfermedad frecuente (es la tercera causa de ingreso en los servicios de digestivo), con una variada presentación clínica, desde casos muy leves y autolimitados hasta fallos multiorgánicos y muerte. Es importante identificar las causas de pancreatitis aguda con el fin de actuar sobre ellas y evitar recidivas. Estas causas son muy variadas y son identificadas en un 75 a 85 % de los pacientes. En los países desarrollados la obstrucción del conducto biliar (38 %) y el abuso de alcohol (36 %) son las principales causas. El 2 % de las pancreatitis agudas están provocadas por fármacos. En estos casos, el curso de la enfermedad generalmente es benigno, siendo autolimitado tras la retirada de la medicación. Antimetabolitos como la azatioprina y la 6-mercaptopurina y fármacos utilizados en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) están claramente implicados en la

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aparición de pancreatitis por toxicidad directa sobre la glándula o por inducir hipertrigliceridemia, si bien también se han sugerido mecanismos de hipersensibilidad e idiosincráticos. La pancreatitis autoinmune es una enfermedad que está siendo cada vez más reconocida como entidad clínica. En 1995, Yoshida describió un caso típico de pancreatitis autoinmune, y en 2001, Hamano informa de niveles séricos elevados de IgG-4 en pacientes con pancreatitis autoinmune. Hay evidencias que implican al HLA-DRB1* 0401 DQB1*0405 en el desarrollo de ésta enfermedad. La Tabla 1 resume las causas más frecuentes.

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La pancreatitis aguda clasificada como de origen idiopático es poco conocida. En un estudio presentado en el Congreso de la Asociación Americana de Gastroenterología (2006), solo un 12,5 % de los casos idiopáticos presentaban recidivas, sobre todo en fumadores y pacientes con enfermedades pancreáticas exo- o endocrinas, y en un 2 % de los pacientes la recidiva era debida a la presencia de cáncer de páncreas. La incidencia anual de la pancreatitis aguda de cualquier etiología, sobre todo la de origen biliar, ha aumentado significativamente en los últimos años mientras que la mortalidad se ha mantenido estable. Hay diferencias entre los distintos países en cuanto a la etiología, que reflejan la diversidad de la prevalencia de los factores de riesgo. La incidencia y la mortalidad del primer episodio aumentan con la edad. La pancreatitis aguda debida a litiasis biliar es más frecuente en mujeres, mientras que la de origen alcohólico es más frecuente en hombres de mediana edad, yla de origen idiopático es similar en ambos sexos. La pancreatitis recurrente es más benigna con una mortalidad sustancialmente menor. En los pacientes con SIDA la incidencia de pancreatitis es mayor por la gran incidencia de infecciones que afectan al páncreas, como las producidas por Citomegalovirus, Cryptosporidium y el complejo Mycobacterium avium y por el uso de fármacos como la didanosina, la pentamidina y el trimetoprim sulfametoxazol asociados con una mayor incidencia de pancreatitis de origen medicamentoso. Aunque existen discrepancias, la mayoría de los investigadores creen que la pancreatitis aguda está causada por una activación no regulada de la tripsina en las células acinares pancreáticas. Esta activación enzimática produce una autodigestión de la glándula y una inflamación a nivel local. Las principales causas que conducen a la enfermedad pancreática aguda son: la hiperestimulación (principalmente observado en modelos experimentales), los cálculos biliares y el abuso del alcohol. La pancreatitis aguda se produce cuando los mecanismos protectores para prevenir la activación del tripsinógeno o reducir la actividad de la tripsina son sobrepasados. Tras la activación del tripsinógeno a tripsina en las células acinares, se liberan numerosas enzimas como la elastasa y la fosfolipasa A2, se activa el complemento y las cininas como la interleucina 1, interleucina 6 e interleucina 8 procedentes de los macrófagos y linfocitos, que inician el proceso de inflamación local. El factor de necrosis tumoral α también se libera de los macrófagos locales del tejido pancreático y su producción se correlaciona con la severidad de la enfermedad.

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La presencia de citocinas antinflamatorias, como la interleucina 10, disminuye la severidad de la enfermedad en pancreatitis experimentales. La pancreatitis aguda leve normalmente se caracteriza por edema de glándula, congestión vascular e infiltración de leucocitos neutrófilos, junto con un mayor o menor grado de necrosis grasa peripancreática. La presencia de necrosis se asocia con más frecuencia al desarrollo de un curso clínico grave. El proceso inflamatorio puede limitarse al páncreas, extenderse a estructuras vecinas, o incluso afectar a órganos a distancia. La completa recuperación morfológica y funcional se produce en la mayoría de los casos de pancreatitis aguda leve, sobre todo en los de etiología no alcohólica, mientras que se alcanza en sólo la mitad de los pacientes tras pancreatitis aguda necrosante. En cuanto a las manifestaciones clínicas, la pancreatitis aguda se presenta como un dolor abdominal de intensidad y duración variable, a nivel de epigastrio e hipocondrio izquierdo, que puede irradiar a espalda y al resto del abdomen. Los pacientes pueden presentar nauseas, vómitos y distensión abdominal, así como febrícula, taquicardia e hipotensión. En los casos más graves se puede producir shock, y ocasionalmente puede presentarse como un cuadro de abdomen agudo, La mayoría de los pacientes, aproximadamente entre el 80 y 85 %, cursan con una evolución favorable, con desaparición del dolor abdominal tras administración de analgésicos, comienzan con alimentación oral a los pocos días (48 – 72 horas) y la estancia media hospitalaria es corta. Sin embargo en un 15 a 20 % de los casos la enfermedad evoluciona de forma desfavorable debido a fallo multiorgánico, o a complicaciones locales. En un 15 a 25 % de los casos no se identifica la causa, pero hay que señalar que en un 47 % la ecografía no detecta cálculos biliares, sobre todo cuando éstos son pequeños o si hay barro o bien coexisten las dos circunstancias. Aproximadamente el 2 % de los pacientes con carcinoma pancreático se presentan con pancreatitis aguda. Tras el Simposio internacional sobre pancreatitis aguda celebrado en Atlanta en 1992, se propuso un sistema de clasificación basado en la clínica, que se publicó en 1993 (Tabla 2), dividiendo la pancreatitis aguda en severa y leve. Esta clasificación se consideró una revolución, ya que hizo posible comparar los estudios sobre pancreatitis aguda. Posteriormente se ha incluido una tercera categoría, pancreatitis moderada, que se define por la presencia de colecciones agudas o necrosis pancreática, pancreatitis aguda severa cuando existe muerte o fallo orgánico persistente o fallo multiorgánico, y pancreatitis leve definida por exclusión cuando no presenta características de la severa, ni de la moderada.

DIAGNÓSTICO Un dolor agudo intenso en el abdomen o espalda puede sugerir una pancreatitis aguda, por lo que ésta debe incluirse en el diagnóstico diferencial del cuadro clínico. Se suele considerar el diagnóstico cuando un paciente con una posible predisposición a la pancreatitis presenta un dolor abdominal intenso y constante, nauseas, vómitos, fiebre, taquicardia y signos anormales en la exploración abdominal. Los datos de laboratorio suelen mostrar leucocitosis, alteración de proteínas de fase aguda, hipocalcemia, e

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hiperglucemia. Como es lógico, no todos estos hallazgos han de estar presentes para establecer el diagnóstico. El diagnóstico se confirma por el hallazgo de concentraciones elevadas de lipasa o amilasa en suero (alcanzando niveles de más de tres veces el límite superior de la normalidad). La mortalidad oscila según distintos autores entre el 5 % a 10 %, por lo que es importante identificar a los pacientes con pancreatitis aguda que tienen riesgo de fallecer. Ranson e Imrie han utilizado múltiples criterios pronósticos y han demostrado que la tasa de mortalidad aumenta cuando se identifican tres o más factores de riesgo en el momento del ingreso o durante las primeras 48 horas de hospitalización (Tabla 3). Estudios recientes indican que la obesidad es un factor de riesgo importante en las pancreatitis graves, tal vez porque los depósitos de grasa peripancreática que se encuentran aumentados en los obesos pueden predisponerles a una necrosis pancreática y peripancreática más extensa. La pancreatitis y la hipertrigliceridemia constituyen una asociación en la que aún no se comprenden bien las causas y el efecto, sin embargo, se pueden extraer varias conclusiones razonables: 1. La hipertrigliceridemia puede preceder, y aparentemente causar, la pancreatitis. 2. La mayoría de los pacientes con pancreatitis aguda (> 80 %) no presentan hipertrigliceridemia. 3. Casi todos los pacientes con pancreatitis e hipertrigliceridemia tienen alteraciones previas del metabolismo de las lipoproteínas. 4. Muchos de los enfermos con esta asociación tienen hipertrigliceridemia persistente tras recuperarse de la pancreatitis y son propensos a padecer episodios recurrentes de pancreatitis. 5. Cualquier factor (fármacos o alcohol) que provoque un aumento brusco de las concentraciones sanguíneas de triglicéridos hasta valores de 11 mmol/L (1000 mg/dL) puede desencadenar un episodio de pancreatitis que se puede asociar a complicaciones importantes e incluso puede llegar a ser fatal. Antes de instaurar tratamientos que eleven los triglicéridos se debe estudiar las concentraciones en suero de estos. Concentraciones inferiores a 300 mg/dL no entrañan riesgo mientras que las superiores a 750 mg/dL se asocian con grandes probabilidades de sufrir pancreatitis. Pacientes con déficit de apo CII tienen mayor incidencia de pancreatitis, ya que esta proteína es un activador de la lipoproteinlipasa que aclara el suero rico en quilomicrones.

DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO DE LA PANCREATITIS AGUDA

En la estimación del impacto de la

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pancreatitis aguda, la incidencia de la enfermedad en España es de unos 15.000 nuevos casos anuales, que

representan entre 350-450 casos por millón de habitantes y año. Entre las múltiples causas de la

pancreatitis aguda, se suelen citar dos como las más frecuentes: el alcoholismo crónico (18-47%, según la zona

geográfica), y la litiasis biliar (48-50%). Pese a que existen otros muchos posibles agentes causantes

identificados, todavía se describen un porcentaje de casos (8-24%) de pancreatitis aguda idiopática.

La pancreatitis aguda, en cuya patogenia influye una fuerte respuesta inflamatoria, puede llegar a

complicarse produciendo un fallo multiorgánico, por lo que ofrece innumerables retos a la investigación,

generando múltiples modelos experimentales. Un punto clave para determinar el verdadero impacto de la

pancreatitis aguda, es determinar cual es el número de sujetos que desarrollan complicaciones o mueren. El

porcentaje de sujetos que pasan al estadio de pancreatitis aguda grave lo cifran la mayoría de los autores de

un 20%. Además, la mortalidad entre los episodios graves, aunque es variable de unos estudios a otros, puede

cifrarse alrededor del 30%.

La enfermedad puede ser de dos tipos: la pancreatitis aguda leve, que es un proceso edematoso,

autolimitado, con un periodo de recuperación corto; y la pancreatitis aguda grave, que cursa con una evolución

de pronóstico grave, generando fallos multisistémicos que pueden ser de conclusión mortal, pese a la

instauración de maniobras intensivas de soporte. Ante esto, surgen dos grandes retos en esta patología. Uno de

ellos se origina de la evidencia de que episodios leves y graves puedan tener orígenes causales comunes,

pero su pronóstico es radicalmente distinto. Y otro gran reto es identificar con la mayor antelación posible los

casos de pancreatitis agudas graves en el contexto de fracasos sistémicos de origen incierto ó no diagnosticados,

y lo que es más complejo e importante, es saber diagnosticar a tiempo, la gravedad de la evolución de los

casos tipificados como pancreatitis agudas leves.

MARCADORES BIOQUÍMICOS Y MECANISMOS PATOGÉNICOS

La función exocrina del páncreas es responsable de la producción de enzimas hidrolíticas, que son

almacenadas y, posteriormente, secretadas a través del sistema acinar y tubular hasta el duodeno. El

páncreas se defiende contra la acción de sus propias enzimas a través de una serie de mecanismos, entre

los cuales cabe citar:

a) Recubrimiento de la red ductal con una capa mucosa que ejerce una función protectora.

b) Producción de una descarga inmediata de jugo pancreático.

c) Presencia de precursores inactivos intracelular-mente.

d) Existencia de un importante sistema de inhibidores enzimáticos, especialmente el inhibidor de la tripsina.

e) Previniendo el retorno de las enzimas ya formadas mediante un mecanismo de permeabilidad unidireccional,

mantenido por el propio metabolismo celular.

La teoría aceptada de forma casi general, con independencia de los factores mecánicos como el reflujo

biliopancreático y/o duodenopancreático, indica que el mecanismo patogénico más importante de la pancreatitis

aguda es una pérdida de todos o algunos de los mecanismos protectores citados, con lo que se produce un

proceso autodigestivo, con un denominador común que es la alteración de la permeabilidad de las

membranas. Estudios experimentales han utilizado la perfusión de sales biliares (glicodesoxicolato de sodio),

etanol y ácido acetilsalicílico a presiones controladas (no superiores a la presión secretora máxima pancreática),

para estudiar el comportamiento de la permeabilidad ductal y vascular, demostrándose un incremento de la

permeabilidad ductal después de la infusión de éstas sustancias. Además, la perfusión posterior de estos

conductos pancreáticos permeabilizados con jugo pancreático activado, condujo a la aparición de cambios

histológicos de pancreatitis aguda edematosa.En la pancreatitis aguda se pone en marcha un mecanismo

secuencial precoz de activación intratisular, debido a una ruptura de la compartimentación normal entre

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zimógenos y enzimas hidrolíticas lisosomales, en el que están implicadas la mayor parte de los productos

enzimáticos proteolíticos y lipolíticos (Figura ).

Se ha descrito que también pueden jugar un papel clave en la pancreatitis aguda, las alteraciones locales y

generales de la microcirculación, que pueden oscilar desde un aumento de la permeabilidad capilar hasta

una hemorragia. Por otra parte, la inyección intravenosa de prostaglandina E2 causa la aparición de cambios

hemorrágicos en la pancreatitis aguda.

Otros autores han relacionado al factor activador plaquetario con los cambios hemodinámicos de la

pancreatitis aguda, reduciendo el flujo sanguíneo e incrementando la permeabilidad vascular. En éste sentido,

se han obtenido buenos resultados preliminares en la recuperación del fallo multiorgánico de la pancreatitis

aguda grave con el tratamiento con lexipafant, un antagonista del factor de activación plaquetar a nivel de

receptores.

En este sentido, se ha descrito que la isquemia juega un papel fundamental en el paso de la pancreatitis aguda

edematosa a hemorrágica. Se han obtenido efectos beneficiosos con naloxona para limitar la progresión de

edematosa a hemorrágica, concluyendo que los péptidos opioides endógenos están involucrados en los

cambios hemodinámicos ocurridos durante el desarrollo del daño pancreático. No obstante, existen actualmente

discrepancias en el sentido de limitar la importancia del fenómeno autodigestivo, circunscribiéndolo sólo a la acción

de determinadas enzimas. Así, se ha reflejado el papel de la fosfolipasa A2 (EC 3.1.1.4) en la patogénesis de

la pancreatitis aguda, siendo una de las causas responsables del síndrome de distrés respiratorio del adulto

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que se observa en el curso de algunas pancreatitis agudas. La fosfolipasa A2 cataliza la hidrólisis del ácido

graso esterificado en la posición 2p de los glicerofosfatidos para formar lisofosfátidos, que presentan

funciones metabólicas y estructurales en todas las células, estando también presentes en la bilis y en el liquido

tensoactivo pulmonar. A partir de la lecitina se produce lisolecitina, y a partir de la cefalina la lisocefalina.

Experimentalmente la enzima provoca la destrucción de las membranas celulares y las estructuras vasculares

cuando actúa sobre los tejidos. Igual acción provoca la lisolecitina (ésta sustancia tiene funciones moduladoras

de la inflamación y es reconocida como un agente hemolizante).

La triacilglicerol-lipasa (EC 3.1.1.3) es responsable de la necrosis grasa, que forma parte de los procesos

autodigestivos. Esta enzima libera los ácidos grasos, que pueden ejercer un efecto detergente favoreciendo la

necrosis del tejido adiposo. La triacilglicerol-lipasa se localiza principalmente en páncreas, aunque también se ha

detectado en hígado y estómago. Esta enzima se reabsorbe en los túbulos renales y normalmente no está

presente en la orina.

La tripsina (EC 3.4.21.4) y la quimotripsina (EC 3.4.21.1) también se han relacionado con los fenómenos de

autodigestión. Durante la pancreatitis aguda hemorrágica, las proteínas sanguíneas pueden interaccionar con los

zimógenos y activar los tripsinógenos. Además, los inhibidores de la tripsina, como la oii-antitripsina,

funcionan como inhibidores de proteasas durante la pancreatitis aguda, pero si se incrementa y supera la

capacidad de éstos se puede generar más daño tisular. Se ha observado la activación precoz intracelular del

tripsinógeno I, que explicaría variaciones de las proteínas enzimáticas en el jugo pancreático. La

quimotripsina inyectada en los conductos pancreáticos a nivel experimental produce lesiones similares a las

producidas por la tripsina. Otros autores indican que el primer mecanismo desencadenante tras la acción del

agente etiológico es la activación del tripsinógeno a tripsina, y que posteriormente se produce la activación del resto

de enzimas pancreáticas. Si la causa etiológica es el alcohol, parece ser que la activación se predispone por la

hiperlipemia asociada. Con el desarrollo de anticuerpos contra el póptido de activación del tripsinógeno, se

ha logrado demostrar el papel de una activación prematura, ya que se ha visto que ocurre en sangre, orina y

exudado peritoneal, correlacionándose sus niveles con la severidad del cuadro. Además se han conocido otros

dos mecanismos de activación del tripsinógeno, uno por si mismo y otro mediado por la catepsina B.

La elastasa (EC 3.4.21.36), enzima proteolítica no específica, tiene la habilidad de hidrolizar la hemoglobina, la

caseína, la fibrina y la albúmina, estando su papel directamente relacionado con la inducción de las lesiones

vasculares que tienen lugar durante la pancreatitis aguda, además de su propiedad de disolver el tejido

conectivo elástico. Se ha descrito un incremento de la elastasa en la pancreatitis aguda, pero también se

observa en el adenocarcinoma de páncreas y, menos frecuentemente, en la pancreatitis crónica. Se ha

encontrado una relación inversa entre las concentraciones en sangre de tripsina y elastasa con el número

de linfocitos CD4 en los pacientes portadores del virus de la inmunodefíciencia humana. En éstos pacientes, el

hecho de tener una pancreatitis aguda ya es un factor de mal pronóstico para su enfermedad.

La calicreína (EC 3.4.21.35), producida por la activación de la tripsina sobre el calicreinógeno, a su vez

produce bradicinina y calidina, que provocan el aumento de la permeabilidad vascular con edema, vasodilatación,

quimiotaxis, etc., interviniendo en el proceso patogénico inflamatorio.

MARCADORES BIOQUÍMICOS EN EL DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO

En el proceder diagnóstico habitual de la pancreatitis aguda se requiere la determinación de parámetros

bioquímicos que pongan de manifiesto la regurgitación de las enzimas pancreáticas al torrente circulatorio,

como son las clásicas determinaciones de la concentración catalítica de la alfa-amilasa (EC 3.2.1.1) en suero u

orina y de la triacilglicerol-lipasa en suero.

La confirmación del diagnóstico de la pancreatitis se realiza mediante pruebas bioquímicas, fundamentalmente la determinación en suero de las magnitudes lipasa y amilasa. Amilasa (EC 3.2.1.1; 1.4-α-D Glucan Glucanohydrolasa)

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Las amilasas son un grupo de enzimas del grupo de las hidrolasas, que dividen los complejos de carbohidratos compuestos de α-D-glucosa unidos a través de los átomos 1 y 4 localizados sobre residuos adyacentes. Tanto las cadenas lineales de poliglucanos como la amilosa (componente del almidón, Figura 2) y las cadenas ramificadas de los poliglucanos como el glucógeno y la amilopectina son hidrolizados. La enzima divide las uniones α-1,4-hemiacetal (-C-0-C-) dando lugar a maltosa, glucosa y residuos de dextrinas si emplea como sustrato las cadenas ramificadas.

La enzima no actúa sobre las uniones α-1,6 de las estructuras ramificadas.

Se conocen dos tipos de amilasas: La ß-amilasa (de plantas y bacterias, conocida como exoamilasa),que actúa solo sobre los carbonos terminales reduciendo la parte final de las cadenas depoliglucanos dando lugar a maltosa y glucosa. Las amilasas de animales (que están presentes en los tejidos humanos), son las α-amilasas, llamadas también endoamilasas porque actúan sobre las uniones α-1,4 de manera aleatoria en cualquier lugar de la cadena de poliglucanos. Grandes moléculas de polisacáridos son rápidamente degradadas a unidades más sencillas como dextrinas, maltosa y algunas unidades de glucosa. La amilasa humana actúa a un pH óptimo de 6.9 a 7.0. Habitualmente su determinación se realiza a 37 ºC, aunque es efectiva hasta 50 ºC, importante porque algunos procedimientos automáticos emplean esta temperatura. Las α-amilasas son dependientes de calcio, que es un metal indispensable para su actividad, sin embargo para tener máxima actividad necesita la presencia de iones como cloruro, bromuro, nitratos, colatos o fosfatos. Las amilasas circulan en sangre como moléculas pequeñas con un peso molecular que varía de 55 000 a 60 000 D (Figura 3), son moléculas lo suficientemente pequeñas para ser filtradas en el glomérulo. La amilasa migra electroforéticamente en la zona ß-globulina en el caso del plasma y la zona γ-globulina en el caso de la orina.

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En el organismo, la amilasa está presente en numerosos órganos y tejidos. La concentración mayor se localiza en el páncreas, donde la enzima es sintetizada en las células acinares y secretadas al tracto intestinal a través del conducto pancreático. Las glándulas salivares también segregan una potente amilasa que inicia la hidrólisis de los almidones mientras la comida está en la boca y en el esófago, y su actividad se anula por los ácidos del estómago. En el intestino es efectiva la actividad de la amilasa pancreática y la amilasa intestinal, que se ve favorecida por las condiciones moderadamente alcalinas del duodeno. La maltasa intestinal posteriormente hidroliza la maltosa a glucosa. La enzima también se ha encontrado en el calostro, lágrimas y leche. La mayor parte de la amilasa pancreática es inactivada por la tripsina a lo largo del tracto intestinal,sin embargo alguna actividad está presente en heces. También se ha encontrado actividad de la amilasa en muestras de semen, testículos, ovarios, trompas de Falopio, músculo estriado, pulmones y tejido adiposo. Algunos tumores de ovario y pulmón pueden presentar cantidades considerables de actividad de la amilasa. La actividad de la amilasa no disminuye drásticamente tras la pancreatectomía, y esta actividad remanente es debida a la amilasa de origen salivar y quizás también a una fuente de amilasa no identificada. Hay muy poca actividad o ninguna en el tejido hepático. La amilasa presente en orina procede de la amilasa sanguínea. Los líquidos ascítico y pleural pueden contener amilasa como resultado de la presencia de un tumor de páncreas o de una pancreatitis. La enzima presente en sangre y orina es predominantemente de origen salivar y pancreático, estas dos isoenzimas se codifican en el cromosoma 1. Hay 12 fenotipos distintos para la amilasa salivar y 6 para la pancreática, el fenotipo presente depende del origen étnico. La amilasa además puede sufrir modificaciones post transaccionales, desaminaciones, glicosilaciones y desglicosilaciones dando origen a numerosas isoformas. Las múltiples formas de la amilasa pueden ser separadas mediante técnicas de filtración en gel, cromatografía de intercambio iónico, electroforesis e isoelectroforesis de enfoque. Su estudio puede tener interés para detectar pseudoquistes pancreáticos. La amilasa salivar y la pancreática pueden separarse fácilmente porque sus pesos moleculares difieren más de 3000 D. Las macroamilasas pueden estar presentes en suero ocasionalmente, y son debidas a la formación de complejos binarios entre amilasa (normalmente la de tipo salivar) e Inmunoglobulinas: Ig A, IgG u otras proteínas séricas de alto peso molecular normales o patológicas. Estas macroamilasas no pueden ser filtradas por el glomérulo renal por su elevado peso molecular (> 20000 D) por lo que permanecen en suero mostrando una actividad de amilasa de 6 a 8 veces superior al límite de normalidad en sujetos sanos. En cambio la actividad en orina disminuye en estos sujetos debido a la escasa filtración de amilasa por los riñones. No se conocen síntomas asociados a esta alteración, sin embargo pueden encontrarse tras la investigación de un dolor abdominal. Los ensayos de actividad de amilasa son ampliamente empleados y están disponibles en casi todos los laboratorios. Su solicitud suele realizarse ante la sospecha de pancreatitis aguda y en la investigación de la función pancreática. La actividad se eleva de 2 a 12 horas tras el comienzo de la enfermedad y alcanza un pico máximo a las 12 a 72 horas y vuelvan a la normalidad a los 3 a 4 días. La actividad se eleva de 4 a 6 veces el intervalo superior de referencia. La magnitud de la elevación de la actividad no está relacionada con la gravedad de la enfermedad, sin embargo a mayor aumento de actividad mayor probabilidad de pancreatitis aguda. Hay estudios que describen que el 20 % de todos los casos de pancreatitis aguda presentan niveles normales de actividad de amilasa, por lo que el empleo paralelo de la lipasa puede ayudar al diagnóstico en estos casos. En la pancreatitis aguda asociada a hipertrigliceridemia la actividad de la amilasa puede entrar dentro del intervalo de referencia, lo que puede ser debido al hecho de realizar diluciones o a la utilización de la ultracentrífuga para aclarar el suero y poder valorar la actividad. En estos casos se produce un aumento significativo de la actividad de amilasa en orina, y el aumento dura más tiempo, sin embargo estudios realizados mediante curvas ROC han demostrado tener poca utilidad en el diagnóstico de la pancreatitis aguda. El aclaramiento de amilasa está marcadamente incrementado en la pancreatitis aguda. En la pancreatitis crónica no aumenta la actividad en sangre y orina. El diagnóstico de pancreatitis aguda a veces es complicado, al ser difícil diferenciar de otras enfermedades de origen abdominal, ya que no siempre el incremento de la actividad de la amilasa es

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debido a la presencia de pancreatitis. En la Tabla 4 se enumeran otras patologías que pueden producir un aumento de la actividad de la amilasa.

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Sensibilidad

Especificidad

α-Amilasa

Triacilglicerol-lipasa

Isoenzima pancreática

91%

98%

92%

95%

88%

95%

Tabla . Sensibilidad y especificidad diagnósticas de

las determinaciones enzimáticas en suero (según

Carballo y cois.) Los ensayos de actividad de amilasa pueden tener valor en el estudio de las complicaciones, tales como los pseudoquistes, ascitis y derrames pleurales. En estas muestras pueden encontrarse actividades de hasta 100 veces superiores al límite superior de referencia de amilasa tras un episodio de pancreatitis aguda. También se encuentra elevada la actividad de la amilasa en el absceso pancreático, así como en traumas quirúrgicos, o manipulaciones radiológicas, donde se producen elevaciones transitorias. Sin embargo, si el daño es importante, puede originar una elevación mantenida de la actividad. Algunas alteraciones no pancreáticas presentan hiperamilasemia de causa conocida. Aunque aproximadamente el 25 % de la amilasa es eliminada normalmente por orina, en la insuficiencia renal la actividad de la amilasa en suero puede incrementarse hasta dos veces por encima del intervalo de referencia, de acuerdo con la extensión del daño renal. La hiperamilasemia de origen neoplásico es un hecho conocido. Los tumores de pulmón y serosos de ovario producen hiperamilasemia (tipo salivar) con elevaciones de hasta 50 veces el límite superior de referencia. La parotiditis y la cirugía maxilar pueden incrementar la amilasa hasta dos veces, mientras que la irradiación de las glándulas salivares puede incrementar la actividad de 9 a 18 veces. En la colecistitis se producen aumentos de actividad de hasta 4 veces como resultado de su implicación en la pancreatitis. En el caso de los eventos abdominales el aumento se justifica por liberación de amilasa a la cavidad abdominal procedente del tubo digestivo, dependiendo el aumento de actividad de la patología implicada. En el embarazo ectópico el aumento es debido a la isoenzima salivar, y el aneurisma disecante de aorta

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produce elevaciones de las isoenzimas de la amilasa, en estos dos casos el mecanismo es desconocido. Se conocen aumentos de actividad en traumatismos cerebrales por afectación de las glándulas salivares, también se producen aumento de actividad en shock traumático, la combinación de traumatismo e hipoxia, en el postoperatorio (20 % de los pacientes), en la cetoacidosis (80 % de los pacientes), siendo en este caso los aumentos más frecuentes cuando la glucosa excede de 28 mmol/L (500 mg/dL). Después del trasplante renal, 1 de cada 5 pacientes desarrollan hiperamilasemia, y una pequeña proporción de ellos desarrollan pancreatitis. En neumonías y enfermedades de pulmón no neoplásicas el aumento de actividad está documentado, aunque no se conoce la incidencia. En la intoxicación alcohólica se producen aumentos de hasta tres veces y finalmente, hay un amplio grupo de fármacos que también pueden provocar hiperamilasemias. El aclaramiento de amilasa está relacionado con el aclaramiento de creatinina, de forma que se ha

documentado que el cociente aclaramiento de amilasa/creatinina es útil como parámetro diagnóstico. El aclaramiento puede ser fácilmente calculado a partir de la cuantificación de la actividad de la amilasa y la concentración de creatinina en la misma muestra (muestra aleatoria).

El cálculo se resume mediante la siguiente ecuación:

El valor de referencia es aproximadamente de 2 a 5 %, no obstante este rango depende del procedimiento de medida. En la pancreatitis aguda los valores exceden del 8 %. Se elevan además en quemaduras, insuficiencia renal, mieloma, proteinuria de cadenas ligeras, hemoglobinuria provocada por la marcha, circulación extracorpórea, grandes dosis de corticoesteroides, perforación duodenal, procedimientos quirúrgicos extra abdominales… Se encuentran valores disminuidos en el caso de la macroamilasemia, normalmente inferiores a 2 %. - Amilasa en líquido ascítico Se eleva en la ascitis pancreatógena por rotura del conducto pancreático principal o por un pseudoquiste con escape del contenido. También se eleva en otros procesos abdominales tales como obstrucción intestinal, infarto intestinal o úlcera péptica perforada. - Amilasa en líquido pleural Encontramos valores por encima de la normalidad en PA, PC, carcinoma de pulmón y perforación esofágica. - Tripsina

Cuando los valores de amilasa son normales se puede recurrir a la cuantificación de la tripsina ya que esta enzima es específica del páncreas y tiene un elevado valor predictivo negativo (VPN). Su sensibilidad y especificidad son comparables a las de la amilasa total y a las de la lipasa. Los niveles de tripsina estarán disminuidos en PC con esteatorrea y serán normales en PC sin esteatorrea y en la esteatorrea con función pancreática normal. Las pruebas de primera elección para descartar PA son la amilasa y/o la lipasa séricas. Si la prueba de la lipasa está disponible es preferible para su diagnóstico (recomendación de clase A). La sensibilidad supera el 95% cuando estas dos determinaciones se realizan de manera simultánea. Una vez diagnosticada la PA, la repetición de las determinaciones de las actividades de amilasa y lipasa no tiene valor porque la evolución de sus valores no se correlaciona con la severidad, con el transcurso de la enfermedad ni con el desenlace de ésta. Sin embargo a valores más aumentados la sensibilidad y la especificidad del diagnóstico es mayor PRUEBAS DE SEGUNDA ELECCIÓN

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- Leucocitos Con frecuencia se produce leucocitosis con desviación izquierda en las PA. - Hematocrito En los casos más graves se produce una hemoconcentración debido a la pérdida de plasma hacia el espacio retroperitoneal y a la cavidad peritoneal y los valores de hematocrito superan el 44%. - Glucosa Se produce hiperglucemia secundaria por disminución de insulina, aumento de la liberación de glucagón y mayor producción de catecolaminas y glucocorticoides. El 25 % de los pacientes presenta glucosuria. - Calcio Aproximadamente el 25% de los casos presenta hipocalcemia entre los días 1 y 9 del proceso. - Creatinina y filtrado glomerular estimado Para descartar insuficiencia o fallo renal, porque en los pacientes con insuficiencia renal ninguna prueba sanguínea aislada es fiable en el diagnóstico de la PA, ya que estos pacientes presentan niveles aumentados de amilasa, lipasa y tripsina. - Albúmina En aproximadamente el 10% de los pacientes los valores séricos de albúmina bajan de 3 g/dL. Este descenso está asociado a los casos graves de PA y a un aumento de la tasa de mortalidad. - PCR Los valores de PCR son útiles en la evaluación de la gravedad de la enfermedad, pero no antes de las 48 h del inicio del cuadro. - Triglicéridos Hay hipertrigliceridemia en el 10-30% de los casos y hay que reseñar que en estos pacientes los niveles de amilasa pueden ser falsamente normales. - pO2 Presentan hipoxemia (pO2 < 60 mmHg) alrededor del 25% de los pacientes. - LDH Es indicador de mal pronóstico si aumentan por encima de 500 UI/dL - Bilirrubina total Hay hiperbilirrubinemia (> 4 mg/dL) en casi el 10% de las PA. Los valores de bilirrubina se normalizan a los 4-7 días. - ALP, AST , ALT y GGT

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Se elevan de forma transitoria y paralela a las concentraciones de bilirrubina. - TP, TTPa y fibrinógeno La alteración de estas magnitudes es un criterio analítico de mal pronóstico. - AFP y CA 19.9 Son útiles para descartar procesos neoplásicos como cáncer de colón, de mama, de páncreas, de pulmón, de estómago. La AFP también esta aumentada en la macroamilasemia. c) Exploraciones complementarias - Pruebas radiográficas - Radiografía de abdomen: proporciona información útil en los pacientes con PA. Las alteraciones más frecuentes son íleo localizado que suele afectar el yeyuno, íleo paralítico, “signo del colon interrumpido”, distensión duodenal con niveles hidroaéreos, calcificación pancreática (indicativa de pancreatitis crónica) y ascitis. - Radiografía de tórax: es útil para identificar afectación diafragmática o complicaciones pulmonares de la PA como derrame pleural con alto contenido de amilasa e infiltrados intersticiales. - Ecografía abdominal Forma parte de la evaluación inicial de la PA y deberá ser realizada en las primeras 24-72 h de la hospitalización. Se solicita para descartar el origen litiásico de la PA y detectar signos de obstrucción de la vía biliar de causa o no causa litiásica. Las imágenes ecográficas pueden indicar la presencia de edema, inflamación, calcificaciones y pseudoquistes. Sin embargo un examen negativo no excluye el diagnostico de PA. - Tomografía computarizada (TC) La TC es el mejor método de diagnóstico por imagen para la evaluación inicial de un posible trastorno pancreático crónico y de sus complicaciones. Es especialmente útil para detectar tumores pancreáticos, lesiones de contenido líquido como pseudoquistes, abscesos y depósitos de calcio. Las TC dinámicas con administración de contraste son útiles para determinar el grado de necrosis pancreática y para predecir la morbilidad y la mortalidad. Deben realizarse una TC dinámica a todos los pacientes con criterios de gravedad entre los 3 y 10 días tras el comienzo de los síntomas. - Resonancia magnética (RM) La RM en ocasiones puede sustituir a la TC, ya que evita el uso de contrastes yodados y elimina el problema de las radiaciones que reciben estos pacientes. Es una técnica menos disponible, que requiere la colaboración del paciente y en el caso de enfermos graves, monitorizados y con aditamentos ferromagnéticos, es de más difícil manejo. - Ecografía endoscópica (EUS) La EUS proporciona imágenes de alta resolución del conducto de Wirsung, del parénquima y el conducto pancreático por medio de un transductor fijo a un endoscopio, que puede colocarse directamente encima de la superficie del páncreas a través del estómago o el duodeno. - Colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP) Es una técnica no invasiva con ausencia de nefrotoxicidad, ya que no precisa contraste y se utiliza para visualizar los conductos biliar y pancreático en pacientes de alto riesgo, como los ancianos, dado que es una técnica no cruenta. - Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) Está indicada en las primeras 72 h de comienzo del dolor en PA severa de etiología biliar, colangitis, ictericia y dilatación significativa del colédoco. - Electrocardiograma: Útil para descartar patología coronaria aguda teniendo en cuenta que pueden existir alteraciones inespecíficas del segmento ST y en T y derrame pericárdico como complicación de la PA. - Ultrasonido: Especialmente útil para descartar litiasis vesicular. El ultrasonido endoscópico tiene mayor sensibilidad que la RM para detectar barro biliar o microlitiasis. METODOLOGÍA Métodos de determinación de la amilasa Se ha estimado que existen unos 200 métodos descritos para el ensayo de actividad de amilasa basados en diferentes principios y distintos sustratos. Hay esencialmente tres tipos de ensayos para determinar la actividad de la amilasa, cada uno

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con distintas variaciones. Son los ensayos denominados amiloclásticos (mediante procedimientos usando iodo, viscosimetría, turbidimetría o nefelometría), métodos sacarogénicos (acoplados a técnicas enzimáticas) y métodos cromogénicos (empleando almidón unido a un colorante o unido a fluoresceína). Se han propuesto otros métodos basados en inmunoensayos, polarimetría y difusión en agar, pero son procedimientos poco asequibles para los laboratorios clínicos. Ensayos amiloclásticos Se fundamentan en la monitorización de la disminución de la concentración de almidón usado como sustrato de la amilasa. El procedimiento más empleado es valorando la concentración de almidón aprovechando la propiedad de éste de unirse al iodo molecular para formar un complejo almidón-iodo de color azul. Son procedimientos anticuados y pocos laboratorios los usan actualmente, sin embargo los reactivos basados en este procedimiento están comercialmente disponibles. Ensayos sacarogénicos Emplean pequeños oligosacáridos de sustrato y monitorizan la cantidad de sustancia reducida generada.

La glucosa producida puede cuantificarse mediante procedimientos basados en glucosa oxidasa, o procedimientos basados en la glucosa hexoquinasa acoplada a Glucosa-6-fostato deshidrogenasa y NAD+. Estos métodos deben realizar correcciones debido a las concentraciones variablesde glucosa endógena que se encuentran presentes en el suero.

Ensayos cromogénicos Estos procedimientos emplean sustratos que contienen un cromógeno que es liberado directamente por la actividad de la amilasa o bien después de acoplarse con α- o ß-Glucosidasa. Este procedimiento evita pasos adicionales para medir la glucosa. El cromógeno mas empleado es

r-nitrofenol (r-NP):

En este ensayo la reacción puede ser monitorizada midiendo la absorbancia del r-NP a 405 nm. El pH óptimo es de 7 y requiere Ca2+ y otros aniones como cofactor. El intervalo de referencia para actividad de amilasa depende del tipo de ensayo y del sustrato empleado. Existen ensayos comerciales para la determinación de amilasa pancreática que se emplean para diferenciar la amilasa de origen pancreático de la salivar. De los numerosos métodos que existen, los más empleados se basan en la inhibición selectiva y precipitación con lectinas o el empleo de anticuerpos monoclonales.

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Lipasa. (EC 3.1.1.3; Triacilglicerol Acilipasa) La lipasa humana es una glicoproteína con un peso molecular de aproximadamente 54000 D y un punto isoeléctrico de 5.8 (Figura 4). El gen que codifica la lipasa se localiza en el cromosoma 10. Las concentraciones de lipasa en páncreas son cerca de 100 veces mayores que en otros tejidos, y el gradiente de concentración páncreas-suero es de unas 20 000 veces. Para su total acción catalítica y mayor especificidad necesita la presencia de sales biliares y un cofactor denominado colipasa (Figura 5). La lipasa también puede activarse in vitro empleando otras colipasas (colipasa porcina), esta propiedad es empleada en los ensayos de laboratorio. Las lipasas son enzimas que hidrolizan los esteres de glicerol de cadena larga. Sólo actúan sobre los esteres unidos al carbono 1 y 3 y el producto de la reacción son 2 moles de ácido graso y 1 mol de 2-acilglicerol por mol de sustrato, que espontáneamente se trasforma en 3-acilglicerol que es degradado por la lipasa dando como resultado final glicerol y ácidos grasos.

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La lipasa sólo actúa en la interfase agua-sustrato, por ello es fundamental la presencia de sales biliares que emulsionan las grasas y aumentan la superficie sustrato-agua. La lipasa puede activarse por concentraciones bajas de ClNa (80-140 mmol/L) y de otros iones. Hay controversia acerca de que el calcio pueda favorecer esta activación. La mayoría de la lipasa encontrada en suero es producida por el páncreas, pero también es segregada por las glándulas linguales y la mucosa gástrica, pulmonar e intestinal. La actividad de lipasa también se ha encontrado en los leucocitos, tejido adiposo y en la leche. Después de una pancreatectomía la lipasa presenta una baja actividad procedente de estos tejidos. La lipasa es una molécula pequeña que se filtra en los glomérulos renales y se reabsorbe en los túbulos, por lo que no suele encontrarse actividad en orina. La lipasa tiene al menos dos isoformas, aunque se desconoce su naturaleza, una isoforma se ha encontrado en pacientes con pancreatitis aguda y la otra en pacientes con enfermedad aguda abdominal no pancreática. La medida de la actividad de la lipasa en suero, plasma o líquidos ascítico y pleural solo tiene interésen la investigación de trastornos pancreáticos. Se han descrito casos de completa ausencia de lipasa o colipasa, como en el caso de la esteatorrea severa. Después de un episodio de pancreatitis aguda la lipasa aumenta entre las 4 y las 8 horas alcanzando un máximo a las 24 horas, y va disminuyendo hasta los 8 a 14 días. Los valores permanecen elevados más tiempo que la amilasa. La vida media de la lipasa oscila entre los 7 y 14 días. Se han informado valores de entre 2 a 50 veces el límite superior del intervalo de referencia. La elevación de la lipasa normalmente es paralela a la de la amilasa, pero pueden producirse incrementos de lipasa antes que de la amilasa o después de la amilasa y la elevación de la actividad de la lipasa permanece durante más tiempo. En la pancreatitis aguda pueden existir un 20 % de pacientes con normoamilasemia, y la existencia de hiperlipemia puede provocar falsos positivos. Por estas dos razones se sugiere que los dos ensayos son complementarios y no deben excluirse el uno al otro. El incremento de la actividad de la lipasa no se relaciona con la severidad del ataque. La pancreatitis aguda puede provocar un aumento del líquido ascítico o pleural (normalmente sobre el lado izquierdo), estos líquidos pueden contener actividad de lipasa. Hasta un 50 % de los pacientes con pancreatitis aguda severa desarrollan pseudoquistes; su presencia se sospecha cuando no se observa mejoría en una semana. Cerca del 50 % de los pacientes que desarrollan pseudoquistes muestran una elevación persistente de la actividad de la amilasa, por lo que se ha sugerido que la determinación de la actividad de lipasa puede ser útil en estas circunstancias. El diagnóstico de pancreatitis aguda puede ser dificultoso en ocasiones por la necesidad de diferenciarlo de otras patologías abdominales con hallazgos clínicos similares, tales como la perforación de úlcera duodenal o gástrica, obstrucción intestinal, obstrucción vascular mesentérica, etc. La elevación de la lipasa en estos casos es probablemente más específica que la amilasa, puesto que en estos casos la elevación de la lipasa es menos probable que la elevación de la amilasa. La lipasa puede tener interés en el diagnóstico de pancreatitis crónica debido a la destrucción de tejido acinar en las etapas finales de la enfermedad. Se ha descrito la utilización del cociente amilasa/ lipasa para el diagnóstico de pancreatitis crónica. La obstrucción del conducto pancreático por cálculos o carcinoma puede provocar un aumento de la lipasa, dependiendo de la localización y la cantidad de tejido remanente funcionante. En la enfermedad aguda y crónica renal la actividad de lipasa puede estar aumentada, pero esta elevación es menor y menos frecuente que en el caso de la amilasa. La lipasa no se encuentra en glándulas salivares, por lo que su actividad no se eleva en la parotiditis, salvo que exista implicación pancreática. La investigación del tracto biliar por pancreatografia endoscopia retrógrada y el tratamiento con opiáceos (que causan contracción del esfínter de Oddi) pueden causar elevación de la lipasa en suero. En la Tabla 5 se describen las causas más frecuentes de elevación de la actividad de lipasa en suero. Métodos de determinación de la lipasa En 1932 Cherry y Crandal reconocieron el valor clínico de la actividad de la lipasa en sangre en la monitorización del daño pancreático. El método que usaron fue uno que empleaba una emulsión de aceite de oliva estabilizada y tamponada. La actividad de la lipasa se define como la cantidad de ácidos grasos libres liberados en 24 horas de incubación a 37 ºC estimados por titulación con un álcali débil. Desde 1932 se han descrito muchos métodos de valoración de la actividad de la lipasa, todos ellos emplean sustratos de triglicéridos y no triglicéridos mediante procedimientos de titulación con álcali, turbidimétricos, espectrofotométricos, fluorimétricos e inmunológicos. Los métodos que emplean

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triglicéridos de cadena larga han mostrado a lo largo de los años que tienen mayor correlación de los resultados con la clínica, con respecto a los métodos que emplean otros sustratos. Las condiciones óptimas de los procedimientos no están bien definidas para los ensayos de lipasa, por lo que procedimientos de lipasa con sistemas subóptimos de reacción aún son usados ampliamente.

La lipasa en suero es estable a temperatura ambiente durante 1 semana, en frio 3 semanas y varios meses en congelador. La contaminación bacteriana de la muestra puede producir un incremento de actividad de la lipasa. Procedimientos de sustrato de larga cadena (triglicéridos) Métodos titrimétricos Sobre el método original de Cherry y Crandal se han realizado numerosas modificaciones disminuyendo enormemente los tiempos de incubación, mejorando los sustratos y empleando la timolftaleína como indicador. El procedimiento emplea un sustrato de aceite de oliva purificado a 30 ºC, o sustrato de trioleina (triglicérido puro de cadena larga), el pH se mantiene a 9 y la reacción es de 3 a 8 minutos. Métodos turbidimétricos Las emulsiones de grasas en agua tienen un aspecto lechoso ya que las micelas que contienen absorben y dispersan la luz. Cuando la lipasa hidroliza los triglicéridos se produce un aclaramiento de la emulsión, y el índice de desintegración micelar se puede cuantificar midiendo la disminución de la turbidez o midiendo

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la luz dispersada. Los métodos turbidimétricos deben calibrarse con un calibrador valorado mediante un ensayo titrimétrico. La preparación y almacenamiento de sustratos estables y reproducibles con apropiada turbidez es difícil. Altas lecturas de absorbancia iniciales dan lugar a un alto grado de imprecisión analítica. Estos procedimientos turbidimétricos se emplean frecuentemente a pesar de los inconvenientes, ya que estos han ido obviándose a medida que se mejoraban las técnicas. Estos métodos se han mejorado añadiendo desoxicolato, colipasa porcina y cloruro cálcico empleando la reacción a pH 9 y 30 ºC, no obstante, se han observado interferencias por factor reumatoide y altas concentraciones de triglicéridos. Una mejora sustancial de esta metodología es la inmunodifusión radial en gel de agarosa con una emulsión de aceite de oliva y desoxicolato. La actividad es proporcional a la zona de aclaramiento tras incubación durante 2 horas a 37 ºC. Métodos espectrofotométricos Están basados en la valoración de la hidrólisis de los triglicéridos valorando el glicerol mediante glicerol quinasa, el producto resultante, glicerol, se valora mediante L-α-glicerolfosfato oxidasa al originar H2O2, que a través de una reacción mediada por la peroxidasa da un compuesto coloreado susceptible de ser valorado por espectrometría. El glicerol endógeno no interfiere hasta 100 mg/dL (108 mmol/L). Existen métodos que obtienen como producto final el ácido linoléico que es metabolizado mediante la ß-oxidación de ácidos grasos a acetilCoA y NADH. El incremento de NADH se mide a 340 nm, y su aumento es proporcional a la actividad de la lipasa. Existen otros ensayos en los que al glicerol se unen compuestos fluorescentes que al ser liberados por la lipasa producen un aumento de la fluorescencia. Se han propuesto métodos basados en sustratos más sencillos y solubles. Métodos de inmunoensayo Se han descrito algunos ensayos pero pocos están disponibles comercialmente. Merck dispone de un ensayo tipo sándwich bastante sensible y específico en el que emplea anticuerpos anti lipasa conjugados con peroxidasa de rábano. El conjugado se une a la lipasa sérica y se cuantifica valorando la actividad de la peroxidasa. Se han descrito también métodos empleando lipasa de conejo marcada con I125 como trazador en análisis convencional de RIA.

El mayor conocimiento epidemiológico del impacto de la enfermedad, la concienciación de las dificultades diagnósticas, y la creación de sistemas eficaces para establecer pronósticos, han llevado a la utilización de parámetros, tanto bioquímicos como morfológicos, que han logrado una mayor sensibilización diagnóstica. Este es el objetivo de la famosa clasificación de Atlanta (Tabla ) que, uniendo criterios clínicos a los

morfológicos, incluye parámetros bioquímicos que definen complicaciones y fallos orgánicos característicos de los cuadros de pancreatitis agudas graves, sirviendo como un notable instrumento clarificador en la definición de estas situaciones. En la actualidad se dispone de mejores medios diagnósticos, tanto bioquímicos como de imagen, y éste hecho a sido responsable de un aumento en la incidencia de la pancreatitis aguda, pero en realidad se trata de una mayor sensibilidad diagnóstica de la enfermedad.

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DEFINICIÓN DE GRAVEDAD

Pancreatitis leve Disfunción orgánica mínima con recuperación completa y ausencia de las características que se definen para la pancreatitis grave.

Pancreatitis grave Presencia de fallo de órganos y/ó complicaciones locales como necrosis, absceso o pseudoquiste.

PANCREATITIS GRAVE

Fallo orgánico Shock (tensión arterial sistólica < 90 mm Hg) Insuficiencia respiratoria (pO2 <8 kPa) Insuficiencia renal (creatinina > 177 \imo\/L con rehidratación) Hemorragia digestiva (> 500 mL/24 h)

Otras complicaciones sistémicas Coagulación intravascular diseminada (plaquetas < 100.109/L) (fibrinógeno < 1 g/L) (prod. degradación fibrina > 80 mg/L) Trastornos

metabólicos graves (calcio <1,9 mmol/L)

• Colecciones líquidas Aparecen precozmente en el curso de la pancreatitis grave, se localizan cerca del páncreas y carecen de cualquier tipo de pared de granulación ó de tejido fibroso.

• Necrosis pancreática Áreas difusas o focales de parénquima pancreático no viable, típicamente asociadas con necrosis grasa peripancreática. Es critica la distinción entre necrosis estéril e infectada.

• Pseudoquistes agudos Colecciones de jugo pancreático limitadas por una pared no epitelializada.

• Absceso pancreático Colección de pus intraabdominal circunscrita, generalmente cerca del páncreas, con ninguna ó escasa necrosis.

Tabla . Sistema Atlanta de clasificación clínica de la pancreatitis aguda (según Bradley y Carballo)

La evaluación del paciente con pancreatitis aguda comienza con la sospecha del diagnóstico ante un cuadro

clínico típico y, si además se añade un sujeto con factores etiológicos sugerentes, la sospecha entonces es

claramente evidente. A partir de este momento, todo clínico recurre a la petición de determinaciones

enzimáticas pancreáticas como medida obligatoria. Pese a esto, hay un número importante de pancreatitis

detectadas por necropsia que no han sido diagnosticadas previamente. Son los casos de ingresos con fallo

multiorgánico, shock y sepsis, junto con los que desarrollan la pancreatitis en el contexto de otras

enfermedades graves, como consecuencia de mala perfusión tisular, o de postoperatorios complicados. Son

éstos casos de presentación atípica de la pancreatitis aguda los que exigen un muy alto grado de

sospecha, y está justificada una extensa aplicación de los métodos de diagnóstico disponibles.

Para la realización del diagnóstico etiológico, además de una buena historia clínica del paciente

profundizando en los hábitos y antecedentes personales y familiares, así como su perfil evolutivo,

algunos autores han propugnado el empleo del cociente triacilglicerol-lipasa/α-amilasa como ayuda en el

diagnóstico diferencial de los episodios de origen alcohólico. Pero éste parámetro no ha llegado a

imponerse en la práctica por la imposibilidad de otros autores en reproducir los buenos resultados

Complicaciones locales

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iniciales. Recientemente se ha propuesto el empleo de un modelo multivariante que incluye las

determinaciones de aspartato-amino-transferasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina, capaz de clasificar

correctamente como de origen alcohólico ó no un 80% de los episodios.

La capacidad discriminante de la determinación de la concentración de a-amilasa en orina es similar a la de la

determinación en suero. Los valores de la concentración de a-amilasa en orina siguen el mismo patrón,

pero parece que persisten elevados más tiempo (hasta 10 días después del inicio). Su mayor valor

diagnóstico se obtiene cuando se efectúa conjuntamente con las determinaciones séricas y, en general, se

acepta que su determinación aislada no tiene ventajas sobre la efectuada en sangre y comporta los

mismos problemas interpretativos.

Aunque posee una baja especificidad, según algunos autores, también se ha utilizado el cociente entre el

aclaramiento de a-amilasa y el aclaramiento de creatinina, indicando como valores normales de esta relación

entre 2 y 4%, y que en pacientes con pancreatitis aguda se incrementa, pudiendo exceder el 10%.

No obstante, debido a la existencia de la a-amilasa en numerosos órganos, como páncreas, glándulas

salivales, glándulas sudoríparas, glándulas lagrimales, intestino delgado, trompas de Falopio, ovarios, riñon,

próstata, pulmones, etc., hay que tener en cuenta las alteraciones no pancreáticas que ocasionan un

incremento de su concentración sérica (Tabla ). También se ha indicado una inhibición de la actividad de la

a-amilasa en presencia de hiperlipidemia.

Macroamilasemia Parotiditis Peritonitis Ulcera péptica perforada Apendicitis aguda perforada Rotura de embarazo ectópico Infarto/Trombosis mesentérica Obstrucción intestinal Síndrome del asa aferente Trastornos hepáticos Alteraciones del conducto biliar Colecistitis aguda Cirrosis hepática Infarto de miocardio Disección de aneurisma de aorta Cetoacidosis diabética Carcinoma de páncreas Cáncer de mama Neoplasia de ovario Neumonía Embolismo pulmonar Carcinoma metastásico de pulmón Intervenciones quirúrgicas Politraumatizados Administración de opiáceos Etilismo crónico Insuficiencia renal Trasplante renal

Tabla . Trastornos de origen no pancreático que pueden cursar con concentraciones catalíticas de

α-amilasa en suero elevadas (según Huguet).

Con el fin de aumentar la capacidad discriminante y la especificidad, se ha propuesto la determinación de

la concentración de la isoenzima pancreática de la α-amilasa en suero. Pero aún así, se han descrito

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aumentos de ésta isoenzima en casos de infarto intestinal, perforación de úlcera duodenal, rotura de

aneurisma de aorta, obstrucción intestinal, ó afectación del conducto biliar. Diversos autores proponen

utilizar la isoforma P3 de la isoenzima pancreática de la a-amilasa, como isoforma enzimática

únicamente afectada por la pancreatitis aguda.

Es importante tener en cuenta que entre el 1 y el 2% de la población sana presenta una alteración que

recibe el nombre de macroamilasemia, en la que la concentración catalítica de a-amilasa en suero es

superior a los valores de referencia, mientras que en orina se mantiene dentro de la normalidad. Su causa

radica en que la a-amilasa en sangre se une con inmunoglobulinas G o A, formando complejos de

elevada masa molar que no pueden ser eliminados por orina.

En cuanto a la triacilglicerol-lipasa en la pancreatitis aguda, se describen aumentos de su concentración

sérica a las pocas horas del inicio del cuadro clínico, persistiendo aumentadas durante un período de

tiempo más prolongado que la a-amilasa, llegando incluso hasta las dos semanas. Algunos autores la

consideran más específica del proceso pancreático que la α-amilasa (Tabla ) y, siendo una

determinación asequible y barata, es la de elección para el diagnóstico de la pancreatitis aguda.

La liberación de triacilglicerol- lipasa en la región peripancreática llega a producir necrosis. Así se ha

indicado que la obesidad es un factor de riesgo para la pancreatitis aguda severa, dado que el aumento

de la deposición grasa peripancreática que ocurre en los obesos puede predisponer a una mayor

extensión de la necrosis grasa peripancreática, debida a una liberación local de triacilglicerol-lipasa.

Parotiditis Ingestión de glicerol Hiperlipoproteinemia tipo I Hiperlipoproteinemia tipo IV Gastroenteritis Ulcera péptica Hemorragia intestinal Colecistitis aguda Obstrucción biliar extrahepática Síndrome postcolecistectomía Espasmo del esfínter de Oddi Pancreatitis crónica Quistes y pseudoquistes pancreáticos Neoplasia maligna de páncreas Insuficiencia renal aguda Insuficiencia renal crónica Fracturas óseas Síndrome de aplastamiento Embolia grasa Choque séptico

Tabla . Trastornos de origen no pancreático que pueden cursar con concentraciones catalíticas de

triadIglicerol-lipasa en suero elevadas (según Huguet).

La alta incidencia de episodios de pancreatitis aguda que se dan en los alcohólicos, puede tener su origen en

que la ingestión excesiva y crónica de etanol produce otras modificaciones cualitativas de la secreción

pancreática, que a su vez favorecen el desarrollo de pancreatitis crónicas. Se ha detectado en alcohólicos un

aumento en la concentración de proteínas y enzimas junto con un descenso en la concentración de citrato

y de bicarbonato. El alcohol produce cambios en la permeabilidad de los ductus pancreáticos, lo que origina

precipitados proteicos dentro de éstos que producen un efecto tóxico directo en el páncreas. Estos

cambios, que conducen a la fibrosis y la atrofia, no son suficientes para provocar una pancreatitis aguda

necrotizante. En combinación con la hiperlipemia, frecuente en éstos pacientes, si que puede jugar un papel

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importante en la patogénesis de la pancreatitis aguda alcohólica. La determinación directa de la actividad de

la tripsina en suero también ha sido propuesta como un excelente marcador diagnóstico de pancreatitis,

especialmente en casos de origen alcohólico.

Los problemas de la coledocolitiasis y de las microlitiasis, con ó sin infección de la vía biliar, son dos aspectos

de gran importancia en el tratamiento de los pacientes con pancreatitis aguda. El uso de criterios

bioquímicos, junto con criterios clínicos y ecográficos, puede facilitar el procedimiento de elección del

tratamiento correcto e incluso ayudar a la aplicación de un procedimiento de urgencia, como la

colangiopancreatografía retrógrada endos-cópica con papilotomía endoscópica, en los casos más graves. Se

utilizan criterios predictivos de patología biliar como la edad, el sexo, la concentración catalítica de a-

amilasa > 67 ftkat/L, de fosfatasa alcalina > 5 u.kat/L, y de alanina-aminotransferasa > 1,6 |ukat/L.

También se ha propuesto como índice de etiología biliar el utilizar conjuntamente las siguientes

determinaciones bioquímicas: aspartato-aminotransferasa, alanina-aminotransferasa, fosfatasa alcalina y y-

glutamil-transferasa, consiguiendo un procedimiento no invasivo con una alta sensibilidad (96%) y especificidad

(87%).

Pronóstico

Clasificación de la gravedad y criterios pronósticos

En el curso de una PA resulta crucial la predicción precoz de la gravedad para prevenir y reducir las posibles complicaciones e iniciar el tratamiento requerido26. Para ello se cuenta con algunos sistemas de puntuación, entre los que destacan los signos de Ranson, la puntuación APACHE-II y la escala SOFA

Para el diagnóstico de gravedad de la pancreatitis aguda se han utilizado escalas de clasificación

pronostica, de las cuales la más tradicional ha sido la clasificación de Ranson. Posteriormente, han

surgido otras, como las del grupo de Glasgow, o sistemas de clasificación generales de gravedad, como

el A PACHE II ó el SAPS, que son utilizados en las unidades de cuidados intensivos para la monitorización

de los pacientes.

La primera fase del tratamiento del paciente grave va encaminada a evitar la presentación de un fallo

multiorgánico precoz, con lo que se consiguen importantes reducciones de mortalidad en las primeras 48

horas gracias al buen manejo terapéutico inicial en las unidades de cuidados intensivos. Se recomienda la

admisión en la unidad de cuidados intensivos de pacientes con valores de Ranson o Glasgow > 3 puntos, o

APACHE II > 8 puntos, ó pacientes con altos niveles de mediadores inflamatorios. Debe ser obligatorio si se

confirma necrosis extensa, o si existen datos bioquímicos compatibles con una oligoanuria ó una hipoxia,

que reflejarían una mala respuesta al tratamiento inicial (Tabla ).

Las concentraciones plasmáticas de calcio se relacionan con la gravedad de la pancreatitis aguda,

observándose una disminución durante el periodo comprendido entre el segundo y el quinto día

posteriores al inicio del cuadro. Esto es debido a la formación de complejos insolubles de calcio con ácidos

grasos procedentes del páncreas inflamado, junto con la perdida que se produce por la disminución de la

concentración de albúmina plasmática, dado el elevado contenido de proteínas del exudado liberado hacia la

cavidad peritoneal y las posibles alteraciones hormonales relacionadas, como son la falta de respuesta

paratiroidea ó una liberación de calcitonina. Según algunos autores, éstos sistemas utilizados para el

diagnóstico de gravedad de la pancreatitis aguda, y que han demostrado su utilidad en la monitorización

de los pacientes, carecen de los adecuados valores predictivos positivos para definir la gravedad, y no son lo

suficientemente precoces como para permitir intervenir decisivamente en el control evolutivo de la pancreatitis

aguda (Tabla 6).

Se ha intentado utilizar la determinación de la concentración plasmática de metahemalbúmina para poder

diferenciar entre pancreatitis aguda hemorrágica y no hemorrágica, pero se ha demostrado una utilidad

muy limitada, ya que sólo en algunos pancreatitis agudas hemorrágicas se ha podido detectar la formación de

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un complejo entre el grupo hemo de la hemoglobina en estado oxidado (metahemo) y la albúmina plasmática,

dando lugar a la metahemalbúmina.

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Ahondando en los mecanismos inflamatorios involucrados en la pancreatitis aguda, se han propuesto diversas

determinaciones bioquímicas que son destacables por los buenos resultados obtenidos para diagnosticar la

gravedad en estos pacientes: la interleucina-6, la proteína C reactiva, la fosfolipasa A2, la elastasa polimorfo-

nuclear, y el péptido activador del tripsinógeno. El más ampliamente empleado es la proteína C

reactiva, pero sin embargo el que parece ofrecer mejores resultados es la elastasa polimorfonuclear (Tabla

6).

Constituye un marcador útil para la detección precoz de la gravedad de la pancreatitis aguda la

determinación del complejo elastasa-A1PI, habiéndolo relacionado con la necrosis pancreática, el síndrome

del distrés respiratorio del adulto, la sepsis y la disfünción orgánica múltiple.

La nepterina es un marcador de la activación de los macrófagos por los microorganismos y/o endo-toxinas ó

por interferón-gamma. En la endotoxemia, los valores de nepterina se relacionan directamente con los signos

clínicos de sepsis y con la gravedad del síndrome del distrés respiratorio del adulto y de la disfunción orgánica

múltiple, llegando a predecir la supervivencia.

La determinación de la proteína C reactiva puede ser un buen marcador pronóstico en las pancreatitis

agudas, ya que algunos autores la han comparado con los criterios de Ranson obteniendo valores

similares de sensibilidad y especificidad pronostica. Pero por contra su pico máximo de actividad es entre

las 36 y 48 horas, por lo que podría invalidarla en la predicción de la gravedad aunque fuera un buen

marcador de necrosis y gravedad. Algunos autores reflejan que la proteína C reactiva tiene una sensibilidad

del 95% frente al 85% de la tomografía axial computadorizada y del 38% de la ultrasonografía en la

diferenciación de las pancreatitis agudas edematosas y necrotizantes, manteniéndose esta capacidad

durante más de 10 días.

En la pancreatitis aguda se produce de forma precoz la activación de sistemas, como el del

complemento, la coagulación, la fibrinolisis y el de la calicreína/cininas, y se ha relacionado directamente el

grado de activación con la gravedad de la enfermedad. Se ha observado una activación excesiva del sistema

del complemento en diversas complicaciones pulmonares de la pancreatitis aguda, proponiéndose como

marcadores la medición del C3d (producto de la activación de C3), y del complejo terminal C5b-9. Como

marcadores sensibles de la activación del sistema de la coagulación se emplea la determinación del fragmento

de protombina Fl+2, de los complejos trombina-antitrombina III, del monomero de fibrina (soluble), y del

fibrinopéptido A. La actividad del sistema fibrinolítico se puede evaluar con la medida de la actividad del

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plasminógeno activador inhibidor, del plasminógeno activador de tejido, del dímero D, de los productos

de degradación de la fibrina, y del inhibidor de la plasmina . Por último, como marcadores de la activación

del sistema calicreína/cininas, se ha propuesto la determinación de precalicreína y calicreína activa, y

complejos de calicreína/α2-macroglobulina.

Se ha descrito una relación entre la concentración catalítica de fosfolipasa A2 en suero, que constituye un

marcador inflamatorio de la actividad fagocitaria, con el desarrollo de la pancreatitis aguda necrotizante,

principalmente cuando lleva asociada una afectación pulmonar, y se le ha llegado a dar un valor

pronóstico. Además la determinación de fosfolipasa A2, tanto en suero como en orina, puede ser un índice

precoz y simple de disfunción tubular renal y, por tanto, de mal pronostico.

Se ha indicado como marcador de gravedad la determinación secuencial de la concentración de

antitrombina III en pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos. Los valores se hallan

claramente disminuidos en enfermos graves durante la primera semana.

Se ha involucrado también en el proceso patogénico de la pancreatitis aguda a las citoquinas. En primer lugar,

el factor de necrosis tumoral es sintetizado por monocitos/macrófagos, linfocitos, polimorfonucleares y otras

células, observando que ésta síntesis aumenta considerablemente cuando es inducida por productos

bacterianos y el C5a, por lo que se propone que pueda ser un marcador pronóstico en las pancreatitis

agudas graves. La interleucina-1 se libera de monocitos/macrófagos y de células endoteliales tras

estimulación con endotoxinas microbianas ó por el factor de necrosis tumoral. Es importante en el

mantenimiento de la barrera intestinal por estimular el catabolismo muscular, y se han descrito aumentos de

interleucina-1 en sepsis y en el shock séptico. La interleucina-6 se produce en monocitos/macrófagos,

fibroblastos y en células endoteliales. Se han visto concentraciones elevadas en las pancreatitis agudas que se

correlacionan con la gravedad clínica y con otros marcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva y

la fosfolipasa A2. La interleucina-8 se secreta tras estimulación con factor de necrosis tumoral, interleucina-

1 ó microorganismos y/o endotoxinas. Produce la quimiotaxis y cebado de los polimorfonucleares durante la

migración a las zonas inflamadas y estimula la degranulación y la producción de radicales libres del oxígeno.

La magnitud de la respuesta de la interleucina-8 se correlaciona con el estímulo, habiéndose descrito

valores elevados en la pancreatitis aguda grave, que descienden con el seguimiento cuando la evolución clínica

mejora.

UTILIDAD DE LOS MARCADORES BIOQUÍMICOS Papel de la amilasa y la lipasa Para el diagnóstico de la PA se suelen considerar niveles de amilasemia o lipasemia superiores en dos o tres veces el límite normal. Cada laboratorio establece sus niveles de normalidad, pero una aproximación puede ser considerar cifras normales entre 0 y 137 U/l de amilasa y entre 12 y 70 U/l de lipasa. La amilasa es más utilizada, aunque la lipasa se considera la más específica21. Se han utilizado también la amilasuria, la isoamilasa pancreática y la tripsina sérica, aunque con menor impacto clínico a nivel asistencial. La amilasa forma una curva de niveles séricos en las PA, con un aumento en las primeras 24 horas que se mantiene durante 1 a 3 días y luego empieza a descender, salvo si se presentan complicaciones como la necrosis pancreática o la formación de seudoquistes. A partir del tercer día, la sensibilidad disminuye al 30%22. Es importante tener en cuenta que los valores de amilasa no se correlacionan con la gravedad ni con el pronóstico. Pueden producir falsos negativos las siguientes situaciones23: 1. Al obtener sangre pasados más de 3 días desde el comienzo del cuadro. 2. En pancreatitis crónicas reagudizadas, en donde los niveles son menores. 3. Cuando hay una hipertrigliceridemia asociada. 4. En alcohólicos con antecedentes de pancreatitis alcohólica

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Por otro lado también existe la posibilidad de falsos positivos en las siguientes situaciones: 1. Episodios de abdomen agudo de otro origen (perforaciones, úlceras penetradas, isquemia mesentérica, etc.). 2. Elevación de amilasas por patología de las glándulas salivares. 3. Macroamilasemia: en este caso de forma peculiar existe una elevación de la amilasemia con amilasuria normal. La sensibilidad de la lipasa se sitúa en torno a un 92%24.

El grupo de trabajo de la Asociación Italiana del Estudio del Páncreas publicó en octubre de 2010 una guía práctica para la pancreatitis, los participantes revisaron las guías existentes de los tres últimos años. Entre las evidencias publicadas en esta guía podemos destacar las siguientes: – Los signos clínicos (dolor abdominal y vómitos) junto con la elevación de enzimas pancreáticas son las piedras angulares del diagnóstico (recomendación de clase A). El diagnóstico debe realizarse en todos los pacientes antes de 48 h (recomendación de clase C). – Aunque la amilasa está ampliamente disponible y proporciona un nivel aceptable de seguridad en el diagnóstico, la estimación de actividad de lipasa cuando esté disponible, es preferible para el diagnóstico de pancreatitis aguda (Recomendación de clase A). – Los valores de Proteína C Reactiva son útiles en la evaluación de la severidad, pero no tienen valor en las primeras 48 horas (Recomendación de clase B). Las características de los distintos test se describen en las Tablas 6 y 7. Con respecto a la amilasa pancreática no aporta novedades, ni ventajas sobre la amilasa total siendo una magnitud de escasa disponibilidad. Además, se han descrito mayores porcentajes de amilasa pancreática elevadas no asociadas a pancreatitis. El uso de p-amilasa en el diagnostico de pancreatitis aguda no es certero. En general, la repetición de las determinaciones de las actividades de amilasa y lipasa no tiene valor una vez se ha efectuado el diagnóstico, ya que no se relacionan ni con la severidad ni con el curso de la enfermedad ni con los resultados. Sólo tiene interés cuando una pancreatitis severa persiste y tarda más de una semana en resolverse. No obstante, las pruebas de imagen tienen mayor sensibilidad para el diagnóstico de complicaciones que la amilasa o la lipasa.

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3.2 INDICACIÓN E INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS FUNCIONALES PANCREÁTICAS

Introducción

Las pruebas de función pancreática han sido clásicamente empleadas para el diagnóstico de la pancreatitis crónica y la evaluación de la función pancreática exocrina (básicamente para la detección de insuficiencia pancreática exocrina) en pacientes con enfermedad pancreática conocida. La secreción pancreática exocrina disminuye progresivamente en pacientes con pancreatitis crónica a medida que progresa la enfermedad, lo que se emplea con fines diagnósticos. Sin embargo, la función pancreática exocrina se altera igualmente en otras enfermedades del páncreas (fibrosis quística, tumores pancreáticos, tras pancreatitis aguda y en diabetes mellitus) y en ciertas enfermedades extrapancreáticas (enfermedad celiaca, enfermedad inflamatoria intestinal crónica, síndrome de Zollinger-Ellison y tras cirugía pancreática y gastrointestinal). Muchos son los métodos funcionales que se han desarrollado y aplicado a la práctica clínica durante las últimas décadas, pero en la actualidad la mayoría de ellos o bien han dejado de estar comercialmente disponibles o han perdido su utilidad práctica real por su complejidad, invasividad y coste. En este protocolo nos centraremos en los métodos actualmente disponibles y con interés para la práctica clínica.

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La función pancreática exocrina puede ser evaluada mediante métodos directos e indirectos (tabla 1). Los métodos directos se basan en la cuantificación de la secreción pancreática estimulada de volumen, bicarbonato y/o enzimas. Estos métodos requieren intubación duodenal y aspirado de jugo duodenal. Los métodos indirectos evalúan bien la capacidad digestiva del páncreas o la secreción pancreática mediante la cuantificación de enzimas en muestras de heces. La información que aporta cada método es diferente, por lo que es importante conocer su interpretación para una correcta indicación en cada situación clínica.

Métodos directos de función pancreática

Los métodos directos de evaluación de la función pancreática se basan en la cuantificación de la secreción de enzimas y bicarbonato en muestras de jugo duodenal obtenidas tras la estimulación de la glándula mediante secretina y colecistoquinina intravenosa (test de secretina-CCK)

1. La utilidad de

este test está limitada en la actualidad a su uso como patrón oro en la evaluación de otros métodos funcionales. La estimulación aislada con secretina se emplea en el denominado test endoscópico, así como en la evaluación del volumen de secreción pancreática durante una colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM).

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Test endoscópico de función pancreática

Este método se basa en la determinación de la concentración de bicarbonato en muestras aisladas de jugo duodenal obtenidas durante una endoscopia digestiva alta a los 15, 30 y 45 minutos tras una inyección intravenosa de 0,2 μg/kg de secretina

2. Un pico de bicarbonato (mayor concentración de las

tres muestras obtenidas) mayor de 80 mEq/l excluye la presencia de enfermedad pancreática exocrina con una elevada especificidad.

Colangiopancreatografía por resonancia magnética tras inyección de secretina intravenosa

La medición cualitativa del volumen de secreción pancreática durante la inyección de secretina durante una CPRM se correlaciona adecuadamente con la medición de la secreción pancreática medida mediante el test clásico de secretina-CCK

3. El relleno duodenal medido de esta forma se

encuentra marcadamente reducido en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina, y puede ser considerado como un método de evaluación de la función pancreática. La gran ventaja de este método es su escasa invasividad y la aportación de información dinámica tanto funcional como morfológica del páncreas, lo que lo convierte en un método de primera elección para el diagnóstico de la pancreatitis crónica.

Métodos indirectos de función pancreática

Los métodos indirectos de función pancreática pueden ser divididos en métodos orales, basados en el estudio de la capacidad digestiva del páncreas sobre un sustrato administrado oralmente junto a una comida de prueba, y pruebas en heces, basados en la cuantificación fecal de grasa o enzimas pancreáticas. Entre los métodos orales destaca en la actualidad el test de aliento con

13C-triglicéridos,

mientras que la cuantificación del coeficiente de absorción grasa, de la concentración de elastasa fecal y de la actividad de quimotripsina fecal son los métodos actualmente disponibles en heces.

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Diversos factores extrapancreáticos limitan la eficacia diagnóstica de estos tests, los cuales deben ser conocidos para una correcta interpretación

4. Los métodos orales se ven alterados dando lugar a

resultados falsamente positivos en pacientes con procesos que alteran la digestión (retraso del vaciamiento gástrico, secreción de ácidos biliares reducida) o la absorción intestinal (enfermedades del intestino delgado). La diarrea de cualquier etiología produce un efecto de dilución de las enzimas pancreáticas en heces, tanto elastasa como quimotripsina. Ésta última, además, se inactiva de forma variable durante el tránsito intestinal, dando lugar en ocasiones a mediciones de actividad fecal falsamente bajas.

Prueba de aliento con 13

C-triglicéridos

Este método consiste en la cuantificación del 13

CO2 eliminado en aire espirado tras la digestión, absorción y metabolismo hepático de 250 mg de

13C-triglicéridos administrados oralmente junto a una

comida de prueba5. El porcentaje total de

13CO2 recuperado en las muestras de aliento obtenidas a

intervalos de 15 o 30 minutos durante 6 horas refleja de manera indirecta el estado de la función pancreática exocrina. Un resultado inferior al 29% indica la presencia de insuficiencia pancreática exocrina con una sensibilidad y especificidad superiores al 90%.

Este test de aliento, simple, no invasivo y eficaz, es fácilmente aplicable a la práctica clínica para el diagnóstico de insuficiencia pancreática exocrina y para el control de la eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina secundaria a cualquier enfermedad pancreática o extrapancreática.

Cuantificación del coeficiente de absorción grasa

Este método, a pesar de su limitado uso en la práctica clínica, sigue siendo considerado el patrón oro para el diagnóstico de insuficiencia pancreática exocrina. Su uso está limitado por la necesidad de conocer con exactitud la cantidad de grasa que el paciente ingiere con la dieta a lo largo de 5 días, que debe ser de 100 g al día, la necesidad de recoger la totalidad de las heces excretadas a lo largo de los últimos 3 días de ese periodo de 5 días, y lo laborioso y desagradable de trabajar con un gran volumen de heces en el laboratorio. La cuantificación de la cantidad de grasa eliminada diariamente en las heces, junto al conocimiento de la grasa ingerida, permite calcular el porcentaje de grasa digerida y absorbida que debe ser superior al 92%.

Concentración de elastasa fecal

La concentración de elastasa fecal se correlaciona de manera significativa con la secreción pancreática de esta enzima. Este hecho, junto a su determinación mediante ELISA en una pequeña muestra aislada de heces, hace de este test un método simple y fácilmente aplicable a la práctica

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clínica para la evaluación de la secreción pancreática. Una concentración fecal de elastasa inferior a 200 μg/g indica la presencia de disfunción pancreática moderada o grave con una elevada eficacia, lo cual permite el uso de este test como primer paso ante la sospecha de pancreatitis crónica o para el seguimiento de pacientes ya diagnosticados de esta enfermedad

6. Concentraciones fecales de esta

enzima inferiores a 50 μg/g se asocian a la presencia de insuficiencia pancreática exocrina secundaria a cualquier enfermedad pancreática.

Actividad de la quimotripsina fecal

La cuantificación de la actividad fecal de quimotripsina es un método metodológicamente simple y fácil de aplicar a la práctica clínica. Al igual que la elastasa, su determinación sólo requiere de una pequeña muestra aislada de heces. Sin embargo, por los inconvenientes comentados previamente que limitan su eficacia diagnóstica, su uso en la evaluación de la secreción pancreática en distintas situaciones clínicas es muy escaso. Su utilidad actual se limita a la evaluación del cumplimiento terapéutico en pacientes en tratamiento enzimático sustitutivo, ya que este test mide tanto la secreción endógena de quimotripsina como la actividad de esta enzima procedente de los preparados enzimáticos orales. Una elevación de la actividad de quimotripsina en pacientes en tratamiento enzimático oral indica, por tanto, un buen cumplimiento terapéutico.

Conclusiones: utilidad clínica de las pruebas funcionales pancreáticas

Una amplia variedad de métodos están disponibles para la evaluación de la función pancreática exocrina

7. Estos métodos se han empleado clásicamente en el algoritmo diagnóstico de la pancreatitis

crónica, pero esta indicación tiene hoy un papel limitado por el importante desarrollo de los métodos de imagen. Sólo el test endoscópico y la CPRM con secretina tienen hoy un papel relevante en este contexto. La indicación de métodos como la cuantificación del coeficiente de absorción grasa y del test de aliento con

13C-triglicéridos es el diagnóstico de insuficiencia pancreática exocrina en pacientes con

enfermedad pancreática conocida y el control de la eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo en esos pacientes. La cuantificación de la concentración fecal de elastasa tiene utilidad como prueba inicial para la valoración de pacientes con sospecha de pancreatitis crónica, aunque su limitada sensibilidad en estadios iniciales de la enfermedad limita su utilidad a pacientes con enfermedad moderada o avanzada. Por último, la utilidad de la cuantificación de la actividad fecal de quimotripsina está limitada hoy en día a la evaluación del cumplimiento terapéutico en pacientes en tratamiento enzimático sustitutivo. La indicación de las distintas pruebas de función pancreática disponibles en la actualidad para la práctica clínica se resume en la figura 1.

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Fig. 1. Papel actual de los métodos de evaluación de la función pancreática exocrina (en negrita)en el algoritmo diagnóstico de la pancreatitis crónicaRNM: resonancia nuclear magnética; S-CPRM: colangiopancreatografía mediante resonancia magnética tras estimulación con secretina.

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Fig. 2. Algoritmo diagnóstico de la insuficiencia pancreática exocrina. IPE: insuficiencia pancreática exocrina;

13C-MTG:

13C-triglicéridos mixtos.

ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN:

Enfermedad celíaca.Y. Arguedas Lázaro* y S. Santolaria Piedrafita. Medicine. 2016;12(4):168-77