sopravvivere alla sepsi corso base sepsi e disfunzione d’organo: definizioni e meccanismi...
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Sopravvivere alla sepsi
Corso base
Sepsi e disfunzione d’organo: definizioni e meccanismi
fisiopatologici
Dott. Marco Marietta Divisione di Ematologia
Ematologia - Modena
Che ci faccio io qui?
Bruce Chatwin
A rapid assay for the detection of circulating D-dimer is associated with clinical
outcomes among critically ill patients.
Kollef MH, Eisenberg PR, Shannon W.
Crit Care Med. 1998 Jun;26(6):1054-60.
Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054
Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054
D-dimer correlates with proinflammatory cytochine
levels and outcome in critically ill patients
Shorr AF et alChest 2002;121:1262-1268
Ematologia - Modena
Studio osservazionale prospettico su 79 pazienti ricoverati in ICU per patologie internistiche
D-Dimero misurato all’ingresso con un test al lattice semiquantitativo (SimpliRed: DD-, DD+, DD++) e confrontato con citochine
Valutati APACHE ed incidenza di mortalità, ARDS, MSOF, shock settico
Shorr AF et al, Chest 2002;121:1262-1268
Ematologia - Modena
aPTT BiPhasic Waveform (BPW)
CH Toh et al. Intensive Care Med 2003;29:55
CH Toh et al. Intensive Care Med 2003;29:55
Ematologia - Modena
Studio prospettico su 1187 paz. consecutivi ammessi in ICU:
BPW nel 93% dei soggetti con CIDBPW precedeva CID di 18 ore in 34%
dei casi, quando alterazioni dei test erano: PT= 58%, plt=7%, nessuna=37%
CH Toh et al. Blood 2002;100:2522
Di che cosa parliamo
Quando parliamo d’amore?
Raymond Carver
Definizioni di Sepsi, Sepsi Grave e Shock Settico
Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.
Chest 101: 1644-1655, 1992
Consensus Conference ACCP/SCCM
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Definizioni ACCP/SCCM Consensus
InfezioneRisposta infiammatoria ad un
m.o., o invasione di tessuti normalmente sterili
Sindrome della Risposta Infiammatoria Sistemica (SIRS)Risposta sistemica a svariati
processi
SepsiInfezione più 2 o più criteri di
SIRS
Sepsi GraveSepsiDisfunzione d’organo
Shock SetticoSepsiIpotensione nonostante
adeguata infusione di fluidi
Sindrome da Disfunzione d’Organo Multipla (MODS)Disfunzione d’organo in un
paziente acutoImpossibilità a mantenere
l’omeostasi senza intervento terapeutico
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
PATOGENESIINFEZIONE
SIRS
SEPSI
SEPSI GRAVE
SHOCK SETTICO
MODS
MORTE
Modificato da: Saez-Llirens X et al. J Pediatr 123:498, 1993
INFEZIONE
SepsiSIRSInfezione/Trauma
SepsiGrave
ShockSettico
Risposta infiammatoria ad un m.o., o invasione di tessuti normalmente sterili
SIRS = sindrome della risposta infiammatoria sistemica
SepsiSIRSInfezione/Trauma
SepsiGrave
ShockSettico
Risposta clinica a svariati insulti aspecifici che si manifesta con due o più delle seguenti condizioni:
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– T > 38°C o < 36°C
– FC > 90 bpm
– FR > 20/min
– GB > 12,000 o
<4,000/mL
o > 10% di bands
SIRS
Modificato da: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.
Dati recenti indicano che intervengono anche cambiamenti emostatici
Sepsi: Risposta infiammatoria sistemica ad una infezione documentata
SepsiSIRSInfezione/Trauma
SepsiGrave
ShockSettico
Infezione conclamata o probabile Due o più criteri di SIRS
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Sepsi: SIRS + InfezioneSepsi:
Infezione conclamata o probabile
Due o più criteri di SIRS
Un collegamento significativo con le alterazioni dell’emostasi
Adapted from: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
Sepsi Grave
SepsiSIRSInfezione/Trauma
SepsiGrave
ShockSettico
Sepsi (SIRS) associata a disfunzione d’organo, ipoperfusione o ipotensione. L’ipoperfusione e le alterazioni della perfusione possono determinare acidosi lattica, oliguria e alterazioni acute dello stato mentale.
Ematologia - Modena
Angus DC et al. Crit Care Med. 2001; .Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25:1095-100.Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14.
Sepsi Grave: Sindrome clinica complessa e imprevedibile
Alta mortalità (28-50%)
Eterogeneità dei pazienti
Decorso della malattia imprevedibile
Eziologia e patogenesi indefinite
Infiammazione sistemica
Fibrinolisi alterata
Coagulazione
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Sepsi Grave: Disfunzione acuta d’organo e alterazioni dell’emostasi
Sepsi Grave: Sepsi con segni di disfunzione d’organo in 1 dei seguenti sistemi: Cardiovascolare Renale Respiratorio Epatico Emostasi SNC Acidosi metabolica
inspiegabile
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Identificazione della disfunzione acuta d’organo come indicatore della Sepsi Grave
TachicardiaIpotensione CVP PAOP
Ittero Enzimi Albumina PT
Stato di coscienza alterato, confusione psicosi
TachipneaPaO2 < 70 mm HgSaO2 < 90%PaO2/FiO2 300
OliguriaAnuria Creatinina
Piastrine PT/APTT Proteina C D-dimero
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CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI
INDOTTA
Cardiovascolare
Una PAS 90 mm/Hg o una PAM 70 mm/Hg
per almeno 1 ora (nonostante un adeguato
trattamento di idratazione o uno stato
volemico adeguato) o la necessità di utilizzare
vasopressori per il mantenimento della PAS
90 mm/Hg o la PAM 70 mm/Hg
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CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI
INDOTTA
Respiratorio
PAO2/FIO2 250 o bisogno di ventilazione meccanica
Renale
diuresi oraria 0,5 ml/kg/h nonostante adeguata
espansione volemica o incremento della creatinina
( 50% del massimo registrato negli ultimi 3 giorni)
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CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI
INDOTTA
Ematologico conta piastrinica < 80.000/mm3 o un
decremento della conta piastrinica del 50% del valore massimo registrato negli ultimi 3 giorni
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CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI
INDOTTA
Metabolico acidosi metabolica da alterata perfusione: ph
7.30 o deficit base 50 mEq/l con lattacidemia >1.5 volte il valore del laboratorio.
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CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI
INDOTTA
Epatico Bilirubina 2.0 mg/dl per motivi non
altrimenti spiegati (calcolosi, farmaci, ect)
SNCdisturbi dello stato di coscienza come
agitazione, confusione letargia o coma, non giustificati dalla patologia concomitante o da farmaci somministrati. la valutazione della compromissione neurologica e’ eseguita con
GCS
Shock Settico/SIRS Shock
SepsiSIRSInfezione/Trauma
SepsiGrave
ShockSettico
Sottogruppo delle Sepsi Gravi e delle ipotensioni Sepsi (SIRS)- indotte che, malgrado un'adeguata reintegrazione di liquidi e unitamente a ipoperfusione, può includere acidosi lattica, oliguria o alterazione acuta dello stato mentale.
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Presenza di alterazione della funzione
d'organo in
un paziente critico tale che rendere
impossibile il mantenimento dell'omeostasi
senza intervento esterno.
Sindrome da Disfunzione d'Organo
Multipla (MODS)
Bone RC, Chest 1992
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Dov’è il legame?
Sepsi e danno d’organo
Microtrombosi
Apoptosi
Disfunzione mitocondriale
Attivazione endoteliale
Microtrombosi
Attivazione dell’endotelio
Infezione e coagulazioneDue facce della stessa
medaglia
Ematologia - Modena
Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with
severe sepsis and septic shock
Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009
Correlation between tissue factor antigen and number of dysfunctioning organs
Emostasi e citochine
subendotelio
Monocita
endotelio integro
Tissue Factor
Tissue Factor
IL - 6IL-1
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Interleuchine e CID
IL-1 induce espressione di TF in vitro su endotelio e monociti , ma in vivo compare dopo l’insorgenza della coagulopatia.
IL-6 induce formazione di fibrina, e MoAb anti-IL-6 bloccano coagulopatia indotta da endotossine in animali
IL-6 è il principale mediatore dell’attività procoagulante nella CID, probabilmente modificando espressione di TF/TFPI
Emostasi e citochine
subendotelio
Monocita
endotelio integro
Tissue Factor
E-selettina
TNF-
Trombomodulina
Proteina C
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TNF e CIDTNF compare precocemente, induce
sull’ endotelio l’espressione di E-selectina (recettore per monociti) e di TF. Tuttavia MoAb anti-TNF non migliorano la coagulopatia
TNF = diminuzione del sistema della proteina C
TNF = aumento PAI-1 e diminuzione dell’attività fibrinolitica.
Inflammatory Responseto Infection
Thrombotic Responseto Infection
Fibrinolytic Responseto Infection
Endothelium
Pathophysiology of Severe Pathophysiology of Severe SepsisSepsis
Bernard GR, et al. New Engl J Med 2001;344:699-709.
TAFI
PAI-1
Suppressedfibrinolysis
Neutrophil
Monocyte
IL-6IL-1TNF-
IL-6
Tissue Factor
Tissue Factor
COAGULATION CASCADE
Factor Va
Factor VIIIa
THROMBIN
FibrinFibrin clot
Organisms
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La sepsi come patologia del microcircolo
Il sistema della PC ha la sua massima importanza a livello del microcircolo, che è fondamentale nella sepsi infatti a questo livello la concentrazione di trombomodulina è circa 500 nmol/l, contro 0.1-0.2 nmol/l nel macrocircolo (!)
Trombina viene quindi rapidamente rimossa dal microcircolo dal sistema TM/APC
Esmon CT et al, Critical Care 2001;5(Suppl 2):S7-S12
Endothelium
Neutrophil
Monocyte
IL-6IL-1TNF-
IL-6
Activated Protein C
Inactivation
Inactivation
Inactivation
Prev
entio
n of
act
ivat
ion
Activated Protein C
Inflammatory Responseto Infection
Thrombotic Responseto Infection
Fibrinolytic Responseto Infection
TAFI
PAI-1
SuppressedfibrinolysisActivated
Protein C
Reduction
of Rolling
Inhi
bitio
nIn
hibi
tion
Activated Protein C
Factor VIIIaTissue Factor
COAGULATION CASCADE
Factor Va
THROMBIN
Fibrin
Fibrin clotTissue Factor
The Role of Endogenous Activated The Role of Endogenous Activated Protein C in Patients with Severe SepsisProtein C in Patients with Severe Sepsis
Organisms
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Meccanismi di attività antiinfiammatoria di PC
Recettore MONOCITARIO per PC: espressione di NFkB, attivazione neutrofili e monociti, riduzione >90% di TNFe IL-1mantenendo però adesione, fagocitosi e capacità battericida
TNF aumenta trombomodulina monocitaria produzione di APC nei siti di flogosi
L Alberio et al, CID 2001;32:1338
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Il recettore endoteliale per PC (EPCR) è omologo a MCHC I ed ha alcune funzioni interessanti:Limita trascrizione di fattore nucleare NFkBDiminuisce produzione di citochineAttiva geni anti-apoptotici della famiglia Bcl-2Attiva ulteriormente PC
Esmon CT et al, Critical Care 2001;5(Suppl 2):S7-S12
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Insufficienza cardiocircolatoria
Le alterazioni metaboliche sono insieme causa ed effetto di eventi metabolici e danno
tissutale.
SEPSIDisfunzione INFIAMMAZIONECircolatoria“ Shock”
Ischemia MediatoriRiperfusione danno endoteliale
microtrombosi> permeabilità-
edemaDISFUNZIONE CELLULARE(Ipossia, ischemica/citopatica)
DANNO D’ORGANO
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INSUFFICIENZA RESPIRATORIA
Danno epiteliale Danno endoteliale permeabilità Edema alveolare Microtrombosi Adesione di Neutrofili e Monociti Surfattante Membrane ialine
INSUFFICIENZA RENALE VASOCOSTRIZIONE IPOTENSIONE INTRARENALE SISTEMICA
DANNO ENDOTELIALE RBF DANNO TOSSICO
GFR
IRA PRERENALE NECROSI TUBULAREACUTA
GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
INSUFFICIENZA EPATICA
SHOCK SETTICO Ischemia-riperfusione DISFUNZIONECon danno microcircolo EPATICA
IPOPERFUSIONE radicali liberi/proteasi PRIMARIA
GOT-GPTIPOGLICEMIA LATTATI CID
MOFSEPSI
DISFUNZIONE BILIRUBINA EPATICA SINTESI
PROTEICA SECONDARIA IPOGLICEMIA
IPERTRIGLICER. Cit. P- 450
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INSUFFICIENZA NEUROLOGICAPatogenesi
Azione diretta di endotossina e di mediatori infiammatori sulla funzione neuronale
Alterazione della barriera emato-encefalica (danno endoteliale) edema cerebrale
Anomalie del flusso cerebrale (20-40%) (Bowton 1989, Maekkawa 1991)
Anomalie del pool aminoacidicoriduzione del rapporto tra aminoacidi a catena ramificata e aminoacidi aromatici con possibile interferenza nella sintesi di neurotrasmettitori e/o generazione di falsi neurotrasmettitori (Sprung 1991, Basler 2002)
Ematologia - Modena
Ssshh!…
Ematologia - Modena
Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic
response to overwhelming systemic inflammation
Tradizionalmente danno d’organo è attribuito a ipossia tissutale e danno cellulare
Ma allora perchéNecrosi epatica fulminante è rarissima?Chi sopravive a necrosi tubulare
raramente richiede dialisi?Istologia di organi danneggiati è
pressoché normale?M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48
Difetto funzionale piuttosto che strutturale
Difetto potenzialmente reversibileProbabile deficit di utilizzo cellulare di
O2 piuttosto che ipossia tissutale
M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48
Le alterazioni della MOF sono risposte potenzialmente protettive che mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo
M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48
Disfunzione d’organo è dovuta ad una diminuzione nell’attività mitocondriale e nella fosforilazione ossidativa VO2 nei tubuli renali con progredire di sepsi
Tale modifica è sostenuta da un cambio nel pattern ormonale dovuto a citochine e NO ( risposta surrenalica ad ACTH, ADH, sindrome eutiroidea)
M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48
Timing e intensità di intervento terapeutico sono fondamentali
Amplificazione di una riposta protettiva può essere utile in una fase precoce, dannosa più avanti es. tentativo di stimolare metabolismo con glucosio ed insulina o con ormoni tiroidei
M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48
E sono ancora qui, qui con le mie domande
E sono ancora qui, cosa farò da grande..
Gino Paoli