SZÍVELÉGTELENSÉG

DEFINICIÓ: XX. század eleje: "szerv fiziológiai" paradigma - az abnormálisan működő szív és a

keringési elégtelenség összefüggése.1960-as évek: "sejt biokémiai" paradigma - ok: a kontraktilitás és a relaxáció

zavara1980-as évek: "gén expresszió" paradigma - ok: a molekuláris mechanizmusok

zavara

Eredmény: keringési, celluláris és molekuláris elváltozások, a túlterhelt szívsejtek fokozatos romlása és végül pusztulása.

"A szívelégtelenség egy komplex klinikai tünetegyüttes, amelyben a szív pumpafunkciójának károsodása következtében csökken az ejekció és romlik a vénás visszafolyás. Ezek a hemodinamikai eltérések általában csökkent miokardiális kontraktilitással és a relaxáció zavarával komplikálódhatnak, amelyek a szívizom sejtjeinek biokémiai és biofizikai károsodására utalnak. Ezen utóbbi okai legalábbis

részben azok a molekuláris abnormalitások, amelyek nemcsak rontják a szív munkáját, de fokozzák a miokardium károsodását és előidézik a miokardiális sejtek progresszív pusztulását."

A SZîVELÉGTELENSÉG PATOFIZIOLÓGIÁJA

Szívelégtelenség fejlődhet ki:a.) hirtelen • akut szívizom infarktus következtében

• fertőzés - virus (influenza, poliomyelitis) - baktérium (Staphylococcus beta hemolyticus) - protozoon (Tripanosomiasis) után másodlagosan

b.) fokozatosan (hónapok, évek alatt) • nagy vagy kisvérköri hypertensio, • cardiomyopathia, • billentyűelégtelenség (aorta stenosis, mitralis regurgitáció), • hosszantartó ritmuszavar, • koronária károsodás, stb következtében.

Fő jellemző: a perctérfogat csökkenéseOka: a pumpafunkció elégtelen működéseElsődleges jelek és tünetek• tachycardia• csökkent terhelési kapacitás• nehézlégzés• perifériás és pulmonális ödéma• szívmegnagyobbodás

"Előrefelé vagy inotróp elégtelenség" - csökken az ejekció az aorta és a pulmonális artéria felé

"Hátrafelé vagy luzitróp elégtelenség" - a vénás rezervoárok elégtelen kiürülése

A szívelégtelenség négy fajtája

Elégtelenség helye Hátrafelé elégtelenség Előrefelé elégtelenség

Jobb kamra Fokozott szisztémás vénás Csökkent ejekció az arterianyomás pulmonalis felé

Bal kamra Fokozott pulmonalis vénás Csökkent ejekció az aortanyomás felé

A vér körbe mozogása miatt egyik sem jelentkezik tiszta formában.

Előrefelé elégtelenségben: a kamrák ürülése kicsi, a töltés is csökkenHátrafelé elégtelenségben: a töltés kicsi, a verőtérfogat is csökken

Flow=5 l/min Flow=5 l/min

NYOMÁSOK 5 30 8 100 5

SZISZTÉMÁSVÉNA JOBB KAMRA TÜDŐK BAL KAMRA

SZISZTÉMÁSKERINGÉS

Jobbkamrai elégtelenségben: fokozott szisztémás vénás nyomás, csökken az ejekció az arteria pulmonális felé, s csökken a balkamrai ejekció is:

Balkamrai elégtelenségben: emelkedett vena pulmonáris nyomás, gátolt vérkiáramlás a tüdőkből, a pulmonális kapilláris nyomás fokozódik, a fokozott nyomás áttevődik az

arteria pulmonálisra is, romlik a jobb kamra ejekciója.

A bal kamra károsodott pumpafunkciója csökkenti mindkét kamra perctérfogatát. Bár a vena pulmonális nyomása emelkedik, a keringési reflexek az aorta nyomást még képesek normális szinten tartani.

Flow=3 l/min Flow=3 l/min

NYOMÁSOK 10 30 8 100 10

SZISZTÉMÁSVÉNA JOBB KAMRA

RVEDP TÜDŐK BAL KAMRA

SZISZTÉMÁSKERINGÉS

Keringési reflexektartják az átlaga. pulmonális nyomást

Flow=3 l/min Flow=3 l/min

NYOMÁSOK 5 40 18 100 5

SZISZTÉMÁSVÉNA JOBB KAMRA TÜDŐK BAL KAMRA

LVEDP

SZISZTÉMÁSKERINGÉS

A szívelégtelenség jelei és szimptómái

Klinikai kép: jelek - depresszált szívmunka megjelenési formájaszimptómák - a beteg által észlelt tünetek

Balkamrai elégtelenség: "előrefelé elégtelenség" - csökken a verőtérfogat

"hátrafelé pangás" - a kisvérkör vénás oldalán jelentkezik. Szisztémás keringési reflexek aktivációja vazokonstrikció vérnyomás

(a vitális szervek perfúziójának biztosítására)Ennek ellenére: • csökken a vázizmok perfúziója - izomgyengeség, fáradságérzés

• csökken a vesekeringés - oliguria, só és vizretenció. • csökken a szövetek perfúziója - cianózis

Kisvérköri pangás miatt: károsodik a gázcsere, légzés száma és mélysége fokozódik, • fulladás (dyspnoe) • tüdőödéma (pulmonális interstitialis oedema)

Jobbkamrai elégtelenség: "hátrafelé pangás" - centrális vénás nyomás és a jobb pitvari nyomás a maximum felett van. • ödéma (vese, máj, lép, belek, genitáliák, bőr) • cianózis

A szívelégtelenség legfontosabb jele: a szív megnagyobbodása (cardiomegalia)

Nyomás terhelés (pl. hypertónia, aorta stenosis) - balkamrai "befelé" irányuló hipertrófia, kamraüreg volumene csökken (koncentrikus hipertrófia).

Volumen terhelés (pl. aorta regurgitáció) hipertrófizált kamra dilatál (excentrikus hipertrófia)

A szívelégtelenség súlyosságának fokozatai a New York Heart Association (NYHA) osztályozása alapján

NYHA I. A szívelégtelenség tünetei csak erős fizikai terhelésre jönnek létre, s a terhelés végeztével megszűnnek

NYHA II. A szívelégtelenség tünetei a normális munkavégzés során is kialakulnak (főleg este érzi), de az éjszakai pihenés után megszűnnek

NYHA III. Nyugalomban enyhe tünetek, amelyek még nem okoznak panaszt, mozgásra azonban a tünetek súlyosbodnak és pihenésre sem szűnnek meg

NYHA IV. Ágynyugalom mellett is jelentkeznek a tünetek

Végső stádiumban: pangásos szívelégtelenség összes tünetei megmutatkoznak.

Extrinsic kompenzációs mechanizmusok: •szimpatikus idegrendszer • renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer

A szimpatikus idegrendszer aktiválódása:• tachycardia • szívkontrakció fokozódása • emelkedett értónus (főleg vénás tónus) • emelkedett töltőnyomás • a szív dilatál • a szívizom feszülése fokozódik

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódása: • aldoszteron szekréció fokozódás • Na+ és viz retenció • nő a keringő vér mennyisége • ödémák

Intrinsic kompenzációs mechanizmus: a szív hipertrófiája

• A szív izomzata (szívmassza) megnő (a PTF , a nyomás-és volumenterhelés ellensúlyozására).

• A szívizom hipoxiássá válik (a rostok száma jobban nő mint a kapillárisok száma) • A kapilláris diffúziós távolságok nőnek, romlik a szív oxigén ellátása

SZÍVELÉGTELENSÉG

SEJTNEKRÓZIS SEJTNEKRÓZIS

MIOKARDIÁLIS ENERGIA-FELHASZNÁLÁS

AFTERLOAD

VAZOKONSTRIKCIÓ

PTF

NEUROHUMORÁLIS AKTIVÁCIÓ

RENIN - ANGIOTENZINSZIMPATIKUS ADRENERG

FOKOZOTT ENERGIAFELHASZNÁLÁS

RELAXÁCIÓ

INOTRÓPIA

CITOSZOLIKUS Ca++

ARRHYTHMIÁKHIRTELEN HALÁL

InS, IP3cAMP

A szív teljesítmény patofiziológiai jellemzői

A: Előterhelés (preload) a diasztole alatti telődést, a szív diasztole alatti terhelési állapotát jelenti.

Bal kamránál: balpitvari nyomással (pulmonális kapilláris éknyomás = PCWP)Jobb kamránál: jobbpitvari nyomás. Ezek az ún. töltőnyomások.

Balkamrai funkciós görbe (verőtérfogat vagy szívmunka vs. balkamrai töltőnyomás)

A görbe felszálló szára (15 Hgmm alatt) a klasszikus Frank-Starling összefüggést reprezentálja amely szerint minél nagyobb a szívbe áramló vérmennyiség (volumen) és ezáltal a végdiasztolés volumen, annál nagyobb a szív által végzett munka, teljesítmény, mivel a szív, rostjainak megnyúlásával kompenzálja a rárótt terhet. Az iniciális rosthosszúság által megszabott végdiasztolés volumen és nyomás jelzi a szív előterhelését (preload), amelyet a vénás rendszer kapacitása döntően befolyásol. A szabályozó mechanizmus csak egy kritikus rosthosszúságig muködik (tonogén dilatáció), s ekkor az EDV (EDP) emelkedése együtt jár a kilökôdő vérmennyiség növekedésével. Ezen túl (20-25 Hgmm) azonban már új Starling görbén (deprimált) dolgozik a szív, az EDV hiába nő, a szív teljesítménye csökken.

Pulzustérfogatvagy

szívmunka

0 5 10 15 20 25 PCWP (Hgmm)

Frank - Starlingreláció

plató szakasz

Volumen-nyomás hurok: A diasztoléban kialakult P-V viszony: a compliance {Ha a telődés során azonos volumenmennyiség eléréséhez nagyobb nyomásra van szükség, akkor csökken a compliance (pl. anginás roham) és nő a kamrafal merevsége (stiffness)}.

T = telődésIVCP = izovolumiás kontrakció idejeIVRP = izovolumiás relaxáció idejeAo1 = aorta billentyű nyitásAo2 = aorta billentyű zárásM1 = mitrális billentyű nyitásM2 = mitrális billentyű zárás

A megnövekedett feszülés több vért igényel a perctérfogat fenntartásához.1.) Fokozódik a szimpatikus tónus vazokonstrikció. Csökken a vénás rendszer

vérraktározó kapacitása (pooling) nő a keringő vér volumene LVEDP töltőnyomás perctérfogat

2.) Megváltozik a vér megoszlása a viszcerális területrôl a szívhez áramlik a vér3.) Romlik a vesekeringés nátrium és vizretenció (RAA rendszer aktiválódása)

keringő vér volumene ödémák képződnek preload fokozódik

keringés lassul szöveti perfúzió romlik

PRELOAD CSÖKKENTÉS: DIURETIKUMOK

IVCPIVRP

M1

M240

80

120

40 80 EDVVOLUMEN (ml)

TELŐDÉS

EJ

Ao2

Ao1

EDP

P (Hgmm)

B: Utóterhelés (afterload): rezisztencia, amellyel szemben a szív kilöki a vért. Szívelégtelenségben: fokozodott szisztémás arteriás rezisztencia (a PTF csökkenés ellensúlyozására)

Oka: a szimpatikus tónus fokozódása, cirkuláló katecholaminok szintje emelkedik

AFTERLOAD CSÖKKENTÉS: ARTERIÁS VAZODILÁTOROK

C: Kontraktilitás - amely a szívizom kontrakciós erejét jelenti (dP/dt)

KONTRAKTILITÁS FOKOZÁSA: POZITÍV INOTRÓP SZEREK

D: Szívfrekvencia - amely a perctérfogat egyik fő meghatározója.Az első kompenzációs mechanizmus szívelégtelenségben, a szívfrekvencia reflexes fokozódása (Bainbridge-reflex ß2 receptor).

Következmény: a diasztole ideje rövidül, a szív vérellátása romlik, az oxigén ellátás csökken, hipoxia alakul ki.

Szív hipertrófia (kompenzáció a nyomás vagy volumen terhelésre)Kialakulásának hátterében komplex biokémiai, biofizikai folyamatok állnak.

1. A szív energetikai állapota szívelégtelenségben megváltozikAz energia termelés és felhasználás közötti egyensúly felborul. Oka: túlterhelés (fokozódik az energia felhasználás, csökken a nagyenergiájú

foszfátok képződése)Eredmény: "energia éhezés"

2. A vérellátás megváltozásaSZÍVMASSZASZÍVMASSZA/KAPILLÁRIS arány felborulása. A kapillárisok száma csökken, a szívmassza fokozódik nő az interkapilláris távolság, csökken a coronária rezerv (szubendokardiális ischaemia), nekrózis

3. Mitochondriumok és miofibrillumok aránya megváltozikMIOFIBRILLUMMIOFIBRILLUM/MITOCHONDRIUM arány felborulása (a több energiát igénylő miofibrillumot relatíve kevesebb mitochondrium látja el ATP-vel).

4. A krónikusan túlterhelt szív strukturális változásaiHipertrófizált szív nem egyenlő a normál szív megnagyobbodásával (pl. a fiziológiás

(sportszív); a patológiás szívnagyobbodás hátterében eltérő biokémiai és biofizikai folyamatok állnak.

Krónikus hipertrófizált szívben: sejtnekrózisfibroblaszt proliferációaz izom helyét kötőszövet foglalja ela szív dilatála falfeszülés fokozódikarrhythmiák kialakulása

Megjegyzésa.) A tünetek legtöbbje a kompenzáció következtében alakul ki b.) Minden kompenzáló mechanizmus ellenére a szívfunkció tovább romlik

„circulus vitiosus”

A szívelégtelenség kialakulását három fázisra lehet osztani:

a.) Akut szívelégtelenség fázisa - balkamrai elégtelenség (balkamrai dilatáció)és tüdőelégtelenség hipertrófia nélkül, a funkcionális rezervek még képesek a működést biztosítani

b.) Kompenzatórikus vagy stabil hiperfunkció fázisa

- a kompenzáló mechanizmusok következtében megszűnnek a tünetek (pl.

tüdőelégtelenség), a perctérfogat akár nőhet is. Patológiailag kialakul a hipertrófia.

c.) Kimerülés és a progresszív cardiosclerosis fázisa

- a hipertrófizált szív további terhelésre már nem képes kompenzálni, progrediáló funkcióromlás, a fibrózis következtében sejtnekrózis alakul ki, amely végül a szív halálához vezet.

Miért olyan reménytelen a szívelégtelenségben szenvedők sorsa?Miért olyan rossz a prognózis?

"Gén-expresszió" paradigma válasza: terhelés hatására • abnormális protein izoformok szintetizálódnak

• hipertrófia • genetikailag determinált elváltozások

1. Genetikai faktorok a szívelégtelenség kialakulásában a: Nem-familiális hipertrófiás kardiomiopátia (NF-HCM)

A balkamrai massza kialakulásában familiális hatások érvényesülnek (a variabilitást kb. 60%-ban örökletes faktorok határozzák meg). A szöveti RAS gén polimorfizmusa predisponál hipertrófiára (az ACE gén 16 intron I/D (insertion or deletion a 287-bp

szekvenciánál).

b: Familiális hipertrófiás kardiomiopátia (FHC)Genetikailag heterogén - 7 gént azonosítottak amelyek felelősek a betegség kialakulásáért

14q11-12 - myosin heavy chain1q3 - cardiac troponine T15q2 - -tropomyosin11p11.2 - cardiac myosin binding protein c12q - regulatory light chain of myosin3p - essential light chain of myosin19p13-q13 - cardiac troponine I

Molekuláris és celluláris mechanizmusok a hipertrófia kialakulásában

Hipertrófiát indukáló faktorokSejt deformáció

Feszülés aktiválta ion csatornák (pitvari nyomásfokozódás, Baibridge reflex)Sejtszerkezet újrarendeződés

Extracelluláris növekedési faktorokFGF (fibroblast növekedési factor)TGF (miozin béta izoform transzformáló faktor)

Extracelluláris neurotransmitterek és hormonokalfa és béta-adrenerg agonistákangiotenzin II, endothelintiroxin, inzulin, növekedési hormon (GH/IGF-I arány)glucocorticoidokcitokinekTNF

Intracelluláris energia deficitCsökkent nagyenergiájú foszfát (ATP, CP)A fokozott energiafelhasználás produktumai (ADP, AMP, kreatinin)

Intracelluláris seconder messengerekcAMP, cAMP dependens protein kinázokKalcium, Inozitol trifoszfát, Diacilglicerol, protein kináz C

Celluláris protooncogenekc-fos, c-myc, c-jun

Celluláris jelátviteli faktorokcitokrom-c és apoptotikus protein aktiváló faktor-1, kaszpázokproapoptotikus protein (Bax)

Halál receptorokFas, TNF receptor

Neurohumorális és renális mechanizmusok szívelégtelenségben

Szívelégtelenségben fokozott a neurohumorális aktivitás. Funkciója: a szervezet homeosztázisának fenntartása (káros és jótékony irányba befolyáslhatja).Vazokonstriktor-antinatriuretikus Vazodilator-natriuretikusRenin-angiotenzin-aldoszteron Pitvari natriuretikus faktor (ANF)Szimpatikus idegrendszer ProsztaglandinokVasopressin DopaminTromboxán Kallikrein, kininekEndothelin EDRF/NO1. Vazokonstriktor-antinatriuretikus rendszer

a.) Szimpatikus rendszerA szívelégtelenség korai fázisában aktiválódik, hozzájárul a szívelégtelenség progresziójához és a magas mortalitáshoz.A szimpatikus aktiváció részt vesz - a bal kamra átstruktúrálódásában

- a szívizomsejtek csökkenésben- a gén expresszióban

A fokozott szimpatikus aktivitás 1 és receptor ingerlésen keresztül hipertrófia és fibroblaszt hiperplázia,

receptor aktiváción keresztül apoptózis, a gén expresszió megváltoztatásával a

kontraktilitás progresszív romlása (a felnőtt tipusú magas ATP aktivítású -miozin nehéz lánc izoform downregulálódik, a fötális tipusú, alacsony ATP aktivítású -miozin nehéz lánc izoform upregulálódik)

Fokozott szimpatikus aktivitás következménye:- ß receptor downreguláció, Oka: a CA-nok szintjének emelkedése

{Az angiotenzin II is emeli a CA-nok szintjét (CA szintézis fokozódás, reuptake gátlás). ACE gátlók re-szenzitizálja a szív ß receptorait.}

- Csökken a Gs protein és emelkedik a Gi protein szintje, csökken a cAMP.

Terápiás lehetőség: a regulátor proteineken keresztül az adenilát cikláz rendszer aktivitásának módosítása (?)

b.) RAS aktiváció- Vazokonstrikció (vérnyomásemelkedés)- CA felszabadulás fokozódásaAngiotenzin II. mellékvese kéreg aldosteron elválasztás fokzása

- só és víz retenció- kálium kiválasztás

vérnyomásemelkedés - vízfelvétel fokozódás- vazopresszin szekréció- ACTH fokozódás

Az AGII kapcsolódása az AT1 receptorhoz szív átstruktúrálódása• korán aktiválódó gének upregulációja• a szívhipertrófia késői markereinek (-actin) és növekedési faktorainak (TGF) indukciója• fetalis tipusú miokardium felé eltolódásAz AGII kapcsolódása az AT2 receptorhozEllensúlyozza az angiotenzin AT1 receptoron keresztül kiváltott hatásait

Terápia: AT1 receptor antagonisták

c.) Hiperaldosteronémia

Az AGII fokozza az aldosteron szekréciót. A fokozott aldosteron szintek a szívelégtelenség indikátora. Az emelkedett aldosteron következménye:

fibrózis szimpatikus aktiváció BRS aktiváció Mg2+ hiány arrhythmiák

d.) Egyéb neuroendokrin abnormalitások szívelégtelenségben

Szívelégtelenségben kimutatható a katabolikus/anabolikus egyensúly megbomlása. • Szivelégtelenségben fokozott immun aktiváció észlelhető, amelynek kiváltója a

TNF. A TNF-nak szerepe van a metabolizmus, immun státusz, a neuro-endokrin és hormonális funkciók szabályozásában.

• Elégtelenségben emelkedik a TNF szint, amely fokozott immun aktivációra utal és felelős az anyagcsere zavarokért (fokozott metabolikus ráta, károsodott

szöveti keringés, megváltozott zsír és fehérje metabolizmus). • Súlyos elégtelenségben a GH - IGF-I tengely (Growth hormon - insulin-like

growth factor) abnormális (GH és IGF-I ). Gyakran figyelhető meg inzulin rezisztencia.

e.) VazopresszinFelelős a szívelégtelenségben kialakuló hiponatrémiáért (V2 receptorokon keresztül hidroozmotikus hatás).

2. Vazodilator-natriuretikus rendszereka.) Pitvari natriuretikus faktor

Vazodilator és nátrium üritést fokozó hatású peptid (a pitvarból szabadul fel nyomásfokozódásra). Szívelégtelenségben ANF szint emelkedett (diagnosztikus lehetőség). Gyengiti a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásátSzívelégtelenségben a maximális szintézis és felszabadulás ellenére relatív ANF hiány alakul ki. Terápiás lehetőség: exogén ANF bevitel (?)

b.) Prosztaglandinok Szívelégtelenségben a keringés homeosztázisának fenntartásában szerepet

játszhatnak a vazodilator hatású PG-nok.

c.) DopaminTerápiásan alkalmazott szer a szívelégtelenség kezelésében (akut AMI-hoz társuló szívelégtelenség). A dopaminnak szerepe van a kardiovaszkuláris homeosztázis fenntartásában (NA prekurzora, DA1 receptorok).

d.) Endothelium eredetű vazoaktív faktorokAz érendotélium szerepet játszik az értónus szabályozásában.Endothelin (vazokonstriktor hatású peptid), EDRF (vazodilátor) = NO (?)

Celluláris mechanizmusok1.) A Ca ion szint szerepe

Az intracelluláris tér szabad ionizált Ca2+ tartalmának gyors változása szabályozza a szívizom kontrakcióját-relaxációját. [Ca2+]i hozzáférhetőség: cAMP, inozitol trifoszfát (IP3)Ca2+ eltávolítás: Na+-Ca2+ csere, Ca2+ pumpa (Ca-ATP-áz). Szívelégtelenségben: zavar a szív •elektrofiziológiai tulajdonságaiban

• a SER funkciójában • az energia felhasználásban és ellátásban • a kontraktilis elemek interakciójában, • a Ca2+ hozzáférhetőségben

2.) cAMPA cAMP "secunder messenger" a szívben, amely szabályozza a kontraktilis elemek Ca2+ hozzáférhetőségét (cAMP dependens protein kinázokat aktivál).Ezek az enzimek regulálják a Ca2+ belépését, intracelluláris felszabadulását, a miofilamentumok Ca2+ érzékenységét, a protein szintézis specifikus termékeinek keletkezését.A cAMP szint szívelégtelenségben csökkent, a szív érzékenysége is gyengül pozitív inotróp szerekre (pl. katecholaminokra).

3.) Szarkolemmális receptorok és mechanizmusokA szarkoplazmás retikulum (SR) központi szerepet játszik az excitáció-kontrakció folyamatában:Kontrakció: függ az SR-ból felszabaduló Ca2+ mennyiségétől szisztole alattRelaxáció: függ Ca2+ beépülés arányától diasztole alatt Szívelégtelenségben a SR Ca2+ felvételi funkciója károsodik (fokozott Ca2+-Na+ csere).

4.) A szívizom érzékenységének megváltozása Ca++-mal szemben

Szívelégtelenségben megváltozik:• a miofilamentumok érzékenysége Ca2+-ra, • a Ca2+ affinitása a troponin C-hez, • a miozin könnyű lánc foszforilációja (nincs ATP képződés).

5.) Eltérések az energia ellátásban és felhasználásban

Szívelégtelenségben az energia termelés zavara nyilvánvaló. A pozitív inotróp szerek fokozzák az energia felhasználást, és a miokardium sejtjeinek

fokozatos halálához vezethet (végstádiumú dekompenzáció jellemzője).A progresszió késleltethető:

• a krónikusan túlterhelt szív kontraktilitásának mérsékelésével, • az abnormális a miozin izoformok keletkezésének gátlásával.

Béta-blokkolók szerepe a krónikus szívelégtelenség terápiájában.

Apoptótikus sejthalál („öngyilkos v. programozott sejthalál”)Felelős a progresszív szívizomszövet veszteségért. Bcl-2/Bax arány jelentős az apoptozis kialakulásában. Szívelégtelenségben a Bcl2 csökken (oka

a fokotott nyomásterhelés).Apoptotikus stimulus

citochrom c felszabadulás a mitochondriumból

activációs komplex

caspase-kaszkád aktivációja

morfológiai és biokémiai elváltozások

• A bcl-2 szint emelkedik az okklúzió után, főleg a „túlélő” zónában antiapoptotikus hatás. Apoptotikus sejthalál zömében a reperfúzió alatt (bcl-2 )

• A Fas expressziója fokozott iszkémiában és szívelégtelenségben• Az angiotenzin II (AGII) fokozza az apoptózist

Antiapoptotikus terápia

Béta blokkolók (pl. Carvedilol), ACE gátlók, Caspase inhibitotk

Protein-aktiváló faktor

caspase 9

Antiapoptotic protein Bcl-2

Proapoptotic protein Bax

„Halál receptorok”Fas és TNF

A SZîVELÉGTELENSÉG KEZELÉSÉNEK ALAPELVEI ÉS CÉLJAI

1. PREVENCIÓ: Az oki tényezők megszüntetése: hypertonia, billentyű működési zavar, ischaemiás szívbetegség, stb. kezelése (sómegvonás, cigarettázás abbahagyása, súlycsökkentés, alkohol megvonás)

2. TÜNETEK OLDÁSA: Digitalis, diuretikumok, K+, ACE-gátlók, nitrátok, -blokkolók, antiarrhythmiás szerek (ha szükséges)

3. A PROGRESSZIÓ MEGAKADÁLYOZÁSA: ACE-gátlók, AT receptor antagonisták

4. A MORTALITAS CSÖKKENTÉSE: (túlélés férfi/nő 79/86 % egy év után; 38/57% 5 év után)

Terápiás cél a perctérfogat emelése 1.) A szív munkavégző képességének emelése - kontraktilitás fokozása2.) Az igény csökkentése, a terhek mérsékelése (pl. afterload csökkentése)A: A szív kontrakciós erejét fokozó szerek

1. Szívglikozidok2. Dopamin, dobutamin3. Foszfodiezteráz (PDE) gátlók: Amrinon, Milrinon4. Ca2+ szenzitizáló szerek

B: Vazodilátorok1. Az előterhelést és utóterhelést egyaránt csökkentő szerek2. Előterhelést csökkentôk - nitritek, nitrátok3. Utóterhelést csökkentik - prazosin,

C: Angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók - captopril (TENSIOMIN)D. Angiotenzin II receptor gátlókE: Antiarrhythmiás szerekF: Diuretikumok (önmagukban károsak, csak kiegészítő terápiaként, kombinációban szívglikozidokkal az ödéma csökkentésére).

Pozitív inotróp szerek

Fokozzák a miokardium kontrakciós erejét, sebességét (preload, afterload, szív-frekvencia konstans) ép és elégtelen szívben.Terápiás alkalmazásuk a klinikai gyakorlatban:

a) Akut, életmentő helyzetben (intenzív terápiában, szívsebészetben). Reverzibilisnek látszó depresszált miokardiális funkció esetén, ha az elsődleges zavar az excitáció-kontrakció kapcsolatában van, intravénás dopamin, dobutamin, dopexamin, levosimendan

b.) Krónikus szívelégtelenségben (NYHA II.-től NYHA IV.-ig) konzervatív terápia: szívglikozidok, diuretikumok, vazodilátorok és ACE gátlók. Foszfodieszteráz (PDE III) enzim gátlók és a parciális béta adrenoreceptor antagonisták, béta-receptor blokkolókA terápia célja: a tünetek csökkentése, az élet minőségének javítása, a túlélés biztosítása.

c.) Aszimptomatikus balkamrai diszfunkcióban a terápia célja a progresszió megelőzése és késleltetése.

ß

SZîVGLIKOZIDOK

Egyiptom 3000 évvel - diuretikumként. A XVIII. sz. William Withering klinikai hatások és alkalmazás. Digitalis purpurea, Digitalis lanata, gyögyvirág, oleander, tengeri hagyma, varangy mérgekKémiai szerkezet

Glikozid = cukor molekula éter kötésben kapcsolódik egy nem cukorszerű molekulával (= aglikon; szterán váz + lakton gyűrű) (farmakológiailag aktív rész)Cukor: glukóz + digitoxóz (metilpentóz), ramnóz (ouabain = G strophantidin), cimaróz (K strophantosid) (vízoldékonyság, hatástartam, hatáserősség)Optimális aktivitás - 14-es helyen OH csoport

- 17-es helyen lakton gyűrű (5 tagú = kardenolidek, 6 tagú = bufadienolidek)

- C és D gyűrű cisz helyzet

1

54

3

29

8

76

14

10

1716

15

1112

13

20

21 23

22

OO

CH3

CH3H H

OH

O

3 digitoxoseglucose

lacton

H

Farmakológiai hatások

1.) Pozitív inotróp hatás, amely a szív kontrakciós erejét jelenti.

MechanizmusAktiváció alatt emelik a Ca2+ citoszolikus koncentrációját. s ezáltal fokozzák a kontraktilis apparátus kálcium hozzáférhetőségét.

a.) K+-Na+-ATP-áz gátlás. Következménye: a Na+ kijutás gátolt, a sejtben emelkedik a Na+ és a Ca2+ koncentráció, csökken a K+ koncentráció (fordított Na+-Ca2+csere).

b.) Az akciós potenciál plató fázisa alatt fokozódik a Ca2+ beáramlása a feszültségfüggő kálcium-csatornákon keresztül.

c.) Fokozódik a Ca2+ felszabadulás a SER-ből.

SR

ACTINMIOZIN

3

Ca2+

Ca2+

ATPáz Exch.

K + Na +121/a

Na +T-tubulus

Hemodinamikai következmény

Emelkedik a perctérfogat. Az összes többi hemodinamikai változás csak másodlagos ehhez képest

N -- A = a miokardiális kontraktilitás csökkenA -- B = kompenzáció (töltő nyomás emelésével a PTF is fokozódik)B -- C = digitalis hatás (pozitív inotrópia)C -- D = a szívméret csökken, másodlagosan az emelkedő PTF következtében

N

A

B

D

C

NORMAL

ELÉGTELEN + DIGITÁLIS

ELÉGTELEN

Elégtelenségi tünetekLVEDP (Hgmm)

DYSPNOE

Alacsony PTFSzimptómákGYENGESÉG

PTF (ml)

2.) Negatív chronotróp hatás (bradycardia)

a.) Indirekt, vagy vagus hatás (paraszimpatomimetikus hatás) domináns hatás (atropinnal blokkolható)

b.) Direkt hatás

a.) Indirekt vagus hatás • bradycardia (negatív chronotróp) • pitvari refrakter periódus rövidül (flutterfibrilláció) • A-V refrakteriás nő (negatív dromotróp hatás)

(kamravédelem)

b.) Direkt hatás • sinus frekvencia lassul bradycardia • pitvari refrakter periódus nő (nem domináns) • kamrai refrakteritás csökken • A-V átvezetés nő (A-V refrakteritás fokozódik)

3.) Negatív dromotróp hatása (ingervezetés lassul). (direkt és indirekt hatás) Az A-V csomó refrakter periódusa fokozódik, és az ingervezetés lassul. • PR intervallum nyúlik (I. fokú blokk)• Egy ütés kimarad (II. fokú blokk)• AV disszociáció (III. fokú blokk)

4.) Fokozott automácia a latens vagy heterotóp ingerképző helyek aktiválódnak. Toxikus hatás.Oka: Ingervezetés zavara (AV blokk) (K+-Na+-ATP-áz gátlás)

Ingerképzés zavara (Ca2+ overload) • extrasystole • bigeminia • AV junctionalis ritmus

• kamrai tachycardia • kamrafibrilláció

EKG hatások: ST-depresszió, T hullám inverzió, PR nyúlás, QT rövidülés, U-hullám

Egyéb hatások

a.) Gasztrointesztinális rendszer: anorexia, nausea, vomiting, diarrheab.) Központi idegrendszer:

(1) vagus mag ingerlés bradycardia, GIT motilitás csökken(2) Chemoreceptor trigger zóna ingerlés hányinger, hányás(3) Látás-zavarok: szinlátás zavara(4) Neurológiai zavarok: fejfájás, fáradtság, delirium, görcsök

c.) Diurezis

Digitalis toxicitás

Kis terápiás szélességA mérgezés oka: kálcium túlsúly (overload), kálium hiányToxikus jelek: Kardiális: extrém bradycardia, ritmus zavarok, AV blokkEgyéb: anorexia, gyengeség, hányinger, hányás, neuralgia, látászavarKezelése: • Digitalis adás azonnali felfüggesztése

• Ca2+ megkötése, K+ pótlás • Arrhythmiák kezelése: DIPHEDAN (Epanutin), LIDOCAIN,

PROCAINAMID • Extrém bradycardia, sinus bénulás, II és III fokú AV blokk esetén,

ATROPINKlinikai tapasztalatok

• Hasznos, de gyenge inotróp szerek, kicsi terápiás index-szel és szélességgel. • Normál sinus ritmusban hatásuk megkédőjelezhető • Hatásuk a mortalitásra ellentmondóak • A NYHA IV. osztályban terápiás hatékonyságuk nem megfelelő

IndikációSzívelégtelenség szupraventrikuláris ritmuszavarral komplikálódik (pl. pitvarlebegés, pitvarfibrilláció, tachyarrhythmia)

Kontraindikációk• Hypertrophiás cardiomyopathia (hypertrophiás subaortas stenosis; fokozza a

kiáramlási obstrukciót, gátolja a relaxációt) • WPW szindróma (fokozza a retrográd vezetést kamrai tachycardia) • AV blokk

Relatív kontraindikáció • Ha a decompenzáció oka: pericarditis, billentyű szűkület, cor pulmonale • Hyperthyreosis • Acut myocarditis • Akut myocardiális infarctus, ischaemia • Hypokalemia • Veseelégtelenség • Együttadása: kálcium antagonistákkal, béta blokkolókkal

SzerekACETYLDIGITOXIN (ACIGOXIN) Lanatozid-A glikozid. Digitalizáló dózis: 1.2

mg/nap, fenntartó dózis: 0.1-0.2 mg/napDIGITOXIN (CARDITOXIN) Digitalizáló dózis: 0.3-0.8 mg/nap, fenntartó dózis: 0.15

mg/napDIGOXIN Gyors digitalizálás iv. 0.6-1.2 mg/nap, fenntartó orális dózis: 0.25-0.5

mg/napDESLANATOSID (ISOLANID) Lanatozid-C glikozid. Digitalizáló dózis iv: 1.2

mg/nap, orálisan: 2 mg/nap, fenntartó dózis: 1.25 mg/napPROSCILLARIDIN (TALUSIN) Digitalis túlérzékenység esetén

SZIMPATOMIMETIKUS AMINOKNoradrenalin, adrenalin, izoproterenol - pozitív inotróp hatás

- pozitív kronotróp hatás - O2 fogyasztás fokozódik

DOPAMIN és DOBUTAMIN csak parenteralisan, általában infúzióbanDOPAMIN Hatása dózis-függő: 1-3 µg/kg/perc - vaszkuláris hatásokDA1 (posztszinaptikus) receptorok izgatásával vazodilatáció (vese, agy, coronaria,

mesentherium) DA2 (preszinaptikus) receptorok izgatásával vazodilatációt (NA felszabadulás gátlása)2-5 µg/kg/perc - szívhatásokß1 receptor aktiváció pozitív inotróp és kronotróp hatás5-10 µg/kg/perc1 receptor aktiváció vazokonstrikcióIndikációAkut pangásos szívelégtelenség rövid távú kezelésére. Deszenzitizáció !Kombinációban: nitroglicerinnel vagy nitroprussiddalDOBUTAMIN (DOBUTREX)Szintetikus dopamin származék: szelektív ß1 izgató, + inotróp (és kronotróp) hatás PTF emelkedik. Kevésbé tachycardizál mint a dopamin. DA1 receptor izgató hatása nincs.Dózis: 1-2 µg/kg/perc folyamatosan emelve.Kontraindikált diasztolés funkciózavar (pl hypertrophiás cardiomyopathia) eseténLEVODOPA (DOPAFLEX, DUELLIN, SINEMET) Enterálisan adható, a szervezetben dopaminná alakul. Dózis: 4 x 250 mg pozitív inotróp hatás és vazodilatációIndikáció: Enyhe és közepesen súlyos elégtelenség

FOSZODIESZTERÁZ ENZIM GÁTLÓK

Farmakológiai hatások1.) Pozitív inotróp hatás - fokozzák a kontraktilitást és a relaxációt2.) Arteriás és vénás dilatáció

Mechanizmus

1.) Pozitív inotróp hatás: Emelik a cAMP szintjét (gátolják a cAMP bontásáért felelős PDE III enzimet). A cAMP aktiválja a protein kináz A-t, amely a Ca2+csatornák foszforilálásával fokozza a Ca2+ beáramlást.

2.) Arteriás és vénás dilatáció: Simaizomban a cAMP fokozza a Ca2+ SER-be való beépülését s ezáltal vazodilatációt okoz.

Klinikai tapasztalatok• Enyhe és súlyos elégtelenségben hosszan tartó terápiára nem váltak be, • Nem fokozzák az ejekciót, • Ca2+ overload miatt arrhythmogének lehetnek, • A mortalitást nem csökkentik

A sikertelenség feltételezett oka: súlyos elégtelenségben a béta receptorok deszenzitizálódnak, csökken a cAMP szint, így a PDE III gátlók, valamint a béta agonisták hatástalanná válnak.

SzerekINOCOR (AMRINON) injekció

Csökkenti mind a preloadot, mind az afterloadot.PRIMACOR (MILRINON)Indikáció: súlyos szívelégtelenség, congestív cardiomyopathia rövid ideig taró

kezelésére.

KÁLCIUM SZENZITIZÁLÓ SZEREK

A PDE gátlókból kerültek kifejlesztésre.Farmakológiai hatások

1.) Pozitív inotróp hatás - fokozzák a kontraktilitást (relaxáció csökkenhet!)2.) Arteriás és vénás dilatáció

Mechanizmus

1.) Pozitív inotróp hatás: Fokozzák a kontraktilis apparátus kálcium érzékenységét(Troponin C konformációjának változtatásával)

2.) PDE III gátlás (cAMP Ca2+ arrhythmiák) SzerekPIMOBENDAN, LEVOSIMENDAN (SINDAX)IndikációAkut miokardiális iszkémiához társuló szívelégtlenségben a szív tartására (Dopamin helyett választható szer). Jelenleg kipróbálás alatt (klinikai II fázis)

DIURETIKUMOK

Cél: A pangásos elégtelenség megszüntetése (vízretenció és centrális keringési elégtelenség). Enyhe és közepesen súlyos elégtelenségben önmagukban is klinikai és hemodinamikai javulást eredményeznek.KacsdiuretikumokFUROSEMID és ETACRINSAV (UREGYT) preload csökkenSúlyos keringési elégtelenség vagy tüdőödéma kezelésére iv. bólus injekció (D: 10-80 mg/nap)Disztális tubuluson ható szerek Kevésbé hatékonyak mint a kacsdiuretikumokCHLOROTHIAZID (po. 25-500 mg), HYDROCHLOROTHIAZID (HYPOTHIAZID, 25-100 mg), CHLORTHALIDON (HYGROTON, 25-100 mg), METOLAZONGyüjtőcsatornán ható szerek Gyenge diuretikumok, de kálium megtakarítóak SPIRONOLACTON (ALDACTON, VEROSPIRON, 50-200 mg), TRIAMTEREN (5-10 mg), AMILORID (5-10 mg)

IndikációkPangásos centrális és perifériás keringési elégtelenségben elengedhetetlen. Szimptomatikus elégtelenségben ACE gátlókkal együtt.

MellékhatásokHypokalémia. hypomagnesemia, hyponatremia (RES aktiváció miatt), dehidráció, azotémia

Vazodilátorok

Szívelégtelenségben a vazodilátor hatású vegyületek hasznosak lehetnek, mivel: 1.) szívelégtelenségben fokozott a szisztémés rezisztencia2.) és emelkedett a töltőnyomásigy elméletileg az arteriás/vénás vazodilator hatású szerek terápiás értékkel bírhatnak a szívelégtelenség kezelésében.Klinikai tapasztalatok

• a kezetben meglévő kedvező hemodinamikai hatások nem tartósak• nem gátolják a progressziót• nem fokozzák a teljesítőképességet• nem bizonyított, hogy csökkentik a mortalitást

A: NITRÁTOKParenterális adagolás:NITROGLICERIN (NITROLINGUAL inj., NITRO POHL inf.)ischaemiás alapon kifejlődő szívelégtelenségben (D: 5-100 µg/perc)NATRIUM-NITROPRUSSID (NIPRIDE) arteriás és vénás dilátor • akut szívelégtelenség rövid ideig tartó kezelésére • súlyos hipertónia (hypertoniás krizis) • mitralis regurgitáció • aorta insufficientia, ahol a digitaloidok adása kontraindikáltOralis adagolás: ISOSORBID DINITRAT (SORBONIT, CARDONIT), ISOSORBID MONONITRAT (OLICARD, MONO MACK DEPOT), NITROGLICERIN (NITROMINT-RETARD)

B: DIREKT HATÁSÚ VAZODILÁTOROKHIDRALAZIN (DEPRESSAN) csak az afterloadot csökkenti, (közvetlenül az arteriák simaizmán hat), perifériás rezisztencia csökkenIndikáció: Mitrális regurgitáció és aorta insufficientia kezelésében

AMI-ban fokozhatja a szívizom oxigén fogyasztását (reflexes tachycardia) MINOXIDIL direkt arteriolatágító, hatása a hidralazinhoz hasonló

C: KÁLCIUM ANTAGONISTÁKNIFEDIPIN (ADALAT, CORINFAR, CORDAFLEX) vazodilátor hatású vegyület, vaszkuláris hatásai kifejezettebbek, mint a szívhatásai. Csökkenti az afterloadot.Indikáció: hypertonia, aorta insufficientia alapján fellépő szívelégtelenség

D: ALFA ADRENERG ANTAGONISTÁKPRAZOSIN (MINIPRESS) Alfa1 receptor antagonista. Csökkenti a preloadot és az afterloadot is. Indikáció: pangásos szívelégtelenség

E: ANGIOTENZIN KONVERTÁLÓ ENZIM (ACE) GÁTLÓKFarmakológiai hatások• Csökkentik a preloadot (venodilatáció)• Csökkentik az afterloadot (arteria dilatáció)• Fokozzák a regionális véráramlást (pl. vese), Na+ ürítés, diurézis fokozódik• Csökken a keringő vér volumene, csökken az előterhelés• Fokozódik a coronaria keringés, csökken a CA felszabadulás (antiarrhythmiás hatás)• Gátolja a szívhipertrófia kialakulását és a szív dilatációját (gátolja az angiotenzin abnormis fehérjeszintézist indukáló hatását)• Csökkentik az angiotenzin II CA felszabadító hatását, s ezáltal a béta downreguláció kialakulását

Klinikai tapasztalatok• Csökkentik az elégtelenség tüneteit,• Fokozódik a terhelhetőség,• Késleltetik az elégtelenség progresszióját,• Csökkentik a mortalitást.

Indikáció: Az elégtelenség minden formájában (enyhétől a súlyosig), függetlenül a szívelégtelenség etiológiájától.

SzerekCAPTOPRIL (TENSIOMIN), ENALAPRIL (RENITEC), PRIL (EDNYT)

Indikáció: hypertonia essentialis és renovascularis formája, cardialis decompensatio adjuváns kezelése

CILAZAPRIL (INHIBACE), LISINOPRIL (PRIVINIL), PERINDOPRIL (COVEREX), BENAZEPRIL (LOTENSIN)

Angiotenzin receptor antagonisták • Az ACE gátlók önmagukban nem elegendőek a RAS teljes blokkolásához

(kompenzatórikus renin felszabadulás AGII , szöveti ACE és kimáz specifikus AGII képző enzimek, amelyek hatása nem szünik meg az ACE gátlás után)

• Az AGII káros hatásait az AT1 receptor aktiválásával hozza létre

AT1 receptor antagonisták

LOSARTAN, IBERSARTAN, VALSARTAN, LISINOPRIL, CANDESARTAN

Kombinált ACE gátló és AT1 receptor antgonista terápia

Béta blokkolók

Szívelégtelenségben ß blokkolókat adni tilos volt. Új filozófia (1994).Szívelégtelenség: ß-receptor downreguláció (krónikus szimpatikus tónusfokozódás miatt fokozódik a ß1-receptor kináz mRNS szintje és csökken a ß1 receptor mRNS koncentrációja). A receptor abnormalitás ß blokkolóval megszüntethető; fokozódik a kontraktilitás, javul a relaxáció, csökken az O2 felhasználás.Szívelégtelenségben fokozott szimpatikus tónus szerepet játszik:• a hipertrófia és fibroblaszt hiperplázia kialakulásában (1 és hatás remodelling)• az apoptózis indukciójában ( aktiváció)• génexpresszió (a felnőtt tipusú, magas ATP-áz aktivítású -miozin nehéz láncú

izoformok downregulációja és a főtális, kis ATP-áz aktivitású -miozin nehéz láncú izoformok upregulációja)

Indikáció• Pangásos szívelégtelenség (konvencionális terápia nem hatásos)• Tachycardiával komplikálódó elégtelenség,• Idiopatikus és dilatált cardiomyopathia,• Iszkémiás szívbetegség talaján kialakuló elégtelenség.Első generációs: PROPRANOLOL (nem szelektív)Második generációs: METOPROLOL (BETALOC) ß1-szelektívHarmadik generációs: CARVEDIOL, BUCINDOLOL (nem szelektív)

PLC-PIP2

SZÍVGLIKOZIDOK

K-NaATP-áz

Na/CaExchange

2K+3Na+

Gi

Gs

Ad

enilát cik

láz

KÁLCIUM ANTAGONISTÁK

[Ca2+]i[Na+]i

PDE GÁTLÓK

Adenozin

Ca/CALM

MLCK(i)MLCK(a)

KONTRAKCIÓ

PDE

cAMP

Ca-SZENZITIZÁLÓKCa2+

Ca2+

~

Ca++

IP3

TEA

K+

H+

Na+

Na+

Veratidin

1;H 1

;5HT

V 1;A

ch stb

1;2H2;V2Glucagon

Ach;2

ATP

3’5’AMP

PKC (a)

PKC (i)DAG

PKA(a)

PKA(i)

Ca++

KO

NT

RA

KC

IÓ

PLCRELAXÁCIÓ

Ti

Na/H

Excha

nge

Tc BLOKKOLÓK

KRÓNIKUS NEUROHUMORÁLIS AKTIVÁCIÓ

- RECEPTOR DOWNREGULÁCIÓ-Ca2+ HÁZTARTÁS ZAVARA

NEGATÍV INOTRÓP

NEGATÍV LUZITRÓP

MIOKARDIÁLIS INZULTUS

MIOKARDIÁLIS DISZFUNKCIÓ

Ca++ SZENZITIZÁLÓK

SEJTNEKRÓZIS

HYPERTRÓFIA

ENERGIA FELHASZNÁLÁS

AKUT KOMPENZÁCIÓ

+ INOTRÓP+LUZITRÓP+KRONOTRÓP

AFTERLOAD

PRELOAD

VAZOKONSTRIKCIÓ

CITOSZOLIKUS Ca2+

ARRHYTHMIÁK

{

}

VAZOKONSTRIKCIÓSÓ RETENCIÓ

SZIMPATIKUS IDEGRENDSZERAKTIVÁCIÓ

BARORECEPTOROK

PTF

PERFÚZIÓ

O2 ELLÁTÁS {

BLOKKOLÓK

DIGITÁLIS

Ca ANTAGONISTÁK BLOKKOLÓK

IP 3

cAMP

ARTERIÁS DILÁTOROK

PDE GÁTLÓK

NITRÁTOK

ACE GÁTLÓK

DIGITÁLIS

RENIN-ANGIOTENZIN-ALDOSTERONAKTIVÁCIÓ