transduccion de senales seminario 2010 parte ii
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Los receptores de citoquinas (Eritropoyetina, GH, prolactina, interluquinas,
interferones) pertenecen al grupo que no tiene actividad tirosina quinasaintrinseca, estan formados por 4 hlices, con una disposicin espacialcaracterstica. Un ejemplo de ello es el receptor de eritropoyetina (E)
E secretada por clulas renales previene la apotosis y estimula la proliferacinde las clulas progenitoras eritroides en mdula osea.
Un exceso de E o mutaciones en su receptor que previenen su dawn-regulation produce una elevada poblacin de eritrocitos.
Algunos receptores de citoquinas estan asociados con actividad tirosinaquinasa de Proteina JAK quinasa, que regulan la actividad de protenascelulares, alguna de las cuales pueden activar la transcripcin.
Receptores de Citoquinas (RC)
Los monmero de STAT unidos al receptor, son fosforilados por JAKquinasas asociadas, se dimerizan y trasladan al nucleo donde activan latranscripcin
Src es otra tirosinaquinasa soluble que se asocia con algunos receptoresluego que se unen a sus ligandos
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La unin de E a su receptor produce su dimerizacin. La dimerizacin permite la activacin
por fosforilacin cruzada de las JAK quinasas asociadas a cada R. JAK activadas fosforilan
Tyr del dominio citoslico del R . La protena STAT se une al R activado por su dominio SH2
y permite que JAK fosforile a resid. Tyr de STAT que se dimerizan exponiendo el dominio
NLS (nuclear localiz Seq) que dirige el dmero al ncleo. En el ncleo STAT dimrico
promueve la expresin de genes controlados por E.
Otro mecanismo disparado por la autofosforilacin de JAK, luego de la unin de E-R es
mediado por la protena Grb que se une a Tyr fosforiladas del R activado y desencadena el
mecanismo de las MAPK quinasas.
Receptor de eritropoyetina como ejemplo de
receptor sin actividad enzimtica intrnseca
Afecta la
expresinde genes en
el nucleo
Receptor (R ) sinligando (inactivo)
Dimerizacion y activac. deJAK por fosforilacin de Tyr
Fosforil. de Tyrdel R por JAK
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Va de sealizacin JAK-STAT
El sealamiento de la via RC se termina por efecto de la fosfotirosina
fosfatasa SHP1 y varias SOCS protenas
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Adrenalina (A) se une a su receptor
El R ocupado induce el
recambio de GDP porGTP en la subunidad
Gs
Gs activa laadenilciclasa
Adenilciclasa
cataliza la formacinde AMPc
AMPc
Estimula
PKA
Fosorilacin
de protenas
por PKA
Genera la
la resp.
celular de (A)Fosfodiesterasa de APMc inactiva
la seal hormonal
Adrenalina se une al R Adrenrgico y mediante protenasG heterotrimricas, estimula AC y PKA
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Reaccin catalizada por la adenil ciclasa
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Las subunidades
regulatorias bloquean
los sitios activos
de las sub. cataltica
PKA inactiva
La unin de AMPc a
sub regulatorias disocia
las sub. regulatorias y
catalticas
PKA activa
Activacin de PKA por AMPc
Las sub.caliticas
tienen sus sitios
catalticos activos
Imagen de la unin del sustrato en sitio activo de Sub.cataltica,en amarillo se indica el res Ser que sera fosforilado
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GlucGlucgenogenoFosforilasaFosforilasa a, activaa, activa
Glucosa en sangreGlucosa en sangre
AdrenalinaAdrenalina
AMPcAMPc
GlucosaGlucosa--1 P1 P
FosforilasaFosforilasa bb
QuinasaQuinasa inactivainactiva
Glucgeno fosforilasab inactiva
FosforilasaFosforilasa
quinasaquinasa a activaa activa
PKAactivaPKAactiva
GG
GlucGlucgenogenoFosforilasaFosforilasa a, activaa, activa
Glucosa en sangreGlucosa en sangre
AdrenalinaAdrenalina
AMPcAMPc
GlucosaGlucosa--1 P1 P
FosforilasaFosforilasa bb
QuinasaQuinasa inactivainactiva
Glucgeno fosforilasab inactiva
FosforilasaFosforilasa
quinasaquinasa a activaa activa
PKAactivaPKAactiva
GlucGlucgenogenoFosforilasaFosforilasa a, activaa, activaGlucGlucgenogenoFosforilasaFosforilasa a, activaa, activa
Glucosa en sangreGlucosa en sangre
AdrenalinaAdrenalina
AMPcAMPc
GlucosaGlucosa--1 P1 P
FosforilasaFosforilasa bb
QuinasaQuinasa inactivainactiva
Glucgeno fosforilasab inactiva
FosforilasaFosforilasa
quinasaquinasa a activaa activa
Glucosa en sangreGlucosa en sangre
AdrenalinaAdrenalina
AMPcAMPc
GlucosaGlucosa--1 P1 P
FosforilasaFosforilasa bb
QuinasaQuinasa inactivainactiva
Glucgeno fosforilasab inactiva
FosforilasaFosforilasa
quinasaquinasa a activaa activa
PKAactivaPKAactiva
GG
Amplificacin de sealizacin
por hormonas
Ejemplo : cascada de sealizacininducida por adrenalina en hepatocitos
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Activacin e inhibicin de la adeniliciclasa inducida
por hormona
Toxina colrica produce la ADP-ribosilacin de la Gs, lo cual dificulta laactividad GTPsica permaneciendo activa. Elevados niveles de AMPc en lasclulas epiteliales del intestino producen gran eliminacin de agua (diarrea)
La toxina pertussis produce la ADP-ribosilacion de Gi dificultando el intercambiode GDP por GTP, en consecuencia es incapaz de inactivar la adenil ciclasa.El efecto es sistmico y no localizado en intestino como en el caso del clera
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Ejemplos de respuestas inducidas por hormonas
mediadas por AMPc
Hormona Tejido sobre el que Respuesta
acta
Hormona adrenocorticotrpica corteza adrenal secrecin de cortisol
(ACTH)
Adrenalina msculo, hgado degradacin del glucgeno
Adrenalina corazn aumento en ritmo cardaco
Glucagn hgado glucgenolisis-gluconeognesis
Adrenalina, ACTH, glucagn. tejido adiposo degradacin de triacilgliceroles
Hormona folculo estimulante folculo ovrico secrecin de 17B-estradiol
(FSH)
Hormona luteinizante (LH) folculo ovrico ovulacin, secrecin cuerpo lteo y
progesterona
Hormona estimuladora de tiroides tiroides secrecin de tiroxina
(TSH)
Vasopresina rin reabsorcin de agua
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El receptor de acetilcolina muscarnico de miocardio
esta acoplado a protena G heterotrimrica
Su activacin causa la liberacin de la subunidades que abren el canalde potasio, produciendo hiperpolarizacin de las clulas y la disminucin defrecuencia y fuerza de la contraccin del msculo cardaco
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Accin de la fosfodiesterasa de AMPc
D ibili i d l t d i
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La unin de Epinefrina al
receptor causa la disociacin
de las sub. Gs de la Gs
Gs recluta ARK a la membrana, quefosforila restos Ser del receptor
arr se une al dominiocarboxilo terminalfosforilado del R.
El complejo arr-R se
internaliza por
endocitosis
En vesicula endoctica arr
se disocia, el R es desfoforilado
y regresa a membrana
Desensibilizacin del receptor-adrenrgico
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Fosfolipasa C
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Receptor
Espacio extracelular
Citosol
Fosfolipasa C (FLC)
Membranaplasmtica
Retculo endoplsmico
Proteinaquinasa C
Diacilglicerol
La hormona (H) se fija al receptor especfico
El R ocupado cataliza
el intercambio GDP/GTP
de la subUnidad Gq
Gq-GTP activa fosfolipasa C (FLC)
FLC cliva el fosfatidil 4,5 di fosfato (PIP2) a
Inositol-3P( IP3) y diacilglicerol
IP3 se fija la receptor de retculo
y permite la liberacin del Ca 2+
Diacilglicerol y Ca 2+ activan a PKC
La fosforilacin de protenas especficaspor PKC produce algunas respuestas
celulares
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La activacin de PKC en diferentes clulas produce diversas
respuestas celulares:
En hepatocitos la PKC inhibe a la glucgeno sintasa por fosforilacin
Fosforila varios factores de transcripcin induciendo proliferacin celular
La contraccin muscular por troponina C
La produccin de DOPA por tirosina hidroxilasa.
Acetilcolina-pncreas-liberacin de insulina
Angiotensina-corteza adrenal-liberacin de aldosterona
Trombina-plaquetas-liberacin serotonina
Esteres de forbol son potentes activadores de PKC y son promotores de
tumores, mimetizan la activacion por DG , pero son lentamente degradados
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Cambio mediado por Ca+2/calmodulina
CaMK: quinasas calcio/calmodulinas-dependientes
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Algunas protenas reguladas por Ca 2+ y calmodulina
Adenil ciclasa en cerebro
Proteinquinasas dependientes de Ca 2+ calmodulina CaM quinasa I a IV
Canal de liberacin de Ca 2+ de retculo sarcoplsmico
Calcineurina ( fosfoproteinfosfatasa 2B )
Fosfodiesterasa de AMPc
Canal olfatorio activado por AMPc
Canales de Na+ y Ca 2+ activados por GMPc en conos y bastones de
retina
Glutamato decarboxilasa
Quinasa de cadenas livianas de miosina
Oxido ntrico sintasa (NO sintasa)
Fosfoinostido 3-quinasa
Ca2+ ATPasa de membrana plasmtica ( bomba de Ca2+)
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La fosfolipasa C asociada con protenas G
es la isoforma La isoforma esta asociada con receptorestirosinquinasa ( RTK) y Citoquinas (RC)
Los receptores RTK y RC activados
estimulan la actividad fosfolipasa en dos formas, localizando la enzima cercade la membrana y de su sustrato
PIP2 y fosforilndola.
Muchos RTK y RC activados inicianotra va de fosfoinostidos reclutando
la enzima fosfatidilinositol 3 quinasa( PI 3K) a la membrana (PIP3)
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La acumulacin de fosfatidilinositol 3 fosfatos ( PI3Ps ) en la membrana plasmticaproduce la activacin de proteinquinasas, que activan la protenquinasa B
La va iniciada por actividad PI 3K es regulada negativamente por fosfatasa PTENEn muchos canceres humanos el gen PTENno esta presente, favoreciendo elcrecimiento descontrolado.
La activacin de proteinquinasa B produce diferentes efectos . En algunas
clulas fosforila e inactiva protenas pro-apoptticas como Bad promoviendola divisin celular.
En otras clulas produce efectos metablicos relacionados a la toma yalmacenamiento de glucosaEn musculares y adiposas promueve la traslocacion de GLUT 4 a la membranaplasmtica favoreciendo el ingreso de glucosa.En hgado y msculo fosforila e inactiva la Glucgeno sintasa quinasa (GSK3)Al inactivarse la GSK3 no puede fosforilar a la glucgeno sintasa (GS) que
ermanece activa aumentando la sntesis de luc eno
Ejemplo de interconexin de algunas vas sealizadoras
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j p gdel metabolismo del glucgeno
Muchas molculas sealizadoras se unen diferentes receptores, cada unod ll i d d dif i d l l
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de ellos activadores de diferentes vas, que inducen respuestas celularesdiferentes ( divergencia de la seal )
Por Ej. Las clulas de msculo esqueltico, msculo cardaco, y clulasacinares pancreticas, tienen diferentes tipos de receptores para
acetilcolina.(Ach)
En msculo esqueltico Ach produce su contraccion activando los canales
inicos Ach-sensibles. En miocardio Ach activa a receptores acoplados a
protenas G que disminuyen la contraccin de msculo cardaco
La liberacion de Ach prxima a los acinos pancreticos produce un
aumento en el [Ca2+] citoslico que induce la exocitosis de las enzimas
digestivas almacenadas en granulos secretorios, facilitando la digestion de
los alimentos.
Por otro lado diferentes receptores de la misma clase que unen diferentesligandos, inducen la misma respuesta celular, asi diferentes sealesextracelulars pueden causar el mismo cambio en una clula.( convergencia
de diferentes seales )
Por Ej en hepatocitos las hormonas adrenalina, glucagn y ACTH, se unen
a diferentes miembros de receptores acoplados a protenas G, pero todos
activan la misma via transductora que incrementa la sntesis de AMPc, quesu vez regula varias funciones metablicas entre ellas la degradacin del
glucgeno .
Regulacin de la transcripcin por hormonas esteroideas
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1- La hormona (H) unida a su protenatransportadora es llevada a sus clulas
blanco. En ellas H difunde a travs de
la membrana plasmtica y se une a re-
ceptores (Rec) citoplasmticos o nucleares
Protena sricacon la hormonaunida
Membrana plasmtica
Transcripcin
Traduccinen ribosomas
Protenassintetizadas
Funcin celular
alterada
g p p
2 - La H cambia la conformacin del Recque forma homo o htero-dmeros con otros
complejos H-Rec y se une a regiones
reguladoras llamadas elementos de
respuesta hormonal (HRE) en el ADN
adyacentes a genes especficos
3- La unin regula la transcripcin de genesadyacentes aumentando o disminuyendo la
velocidad de formacin de ARNm
4- Los niveles alterados del producto de losgenes regulados por la hormona , produce
la respuesta celular hormonal
La sealizacin por hormonas tiroideas
es similar
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Bibliografa:
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