YENİDOĞAN DÖNEMİNDE

KALITSAL METABOLİK HASTALIKLARA

YAKLAŞIM

Dr. Neslihan ÖNENLİ-MUNGAN

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Pediatri Anabilim Dalı

Tanım

* Kalıtsal Metabolik Hastalıklar;

Protein, karbohidrat veya yağ asitlerinin sentezi

ya da katabolizması ile ilgili olaylar sonucu gelişen

patolojik tablolar

* Birbiriyle ilintili veya farklı bir ya da daha

çok organ veya sistemi tutabilirler

Önemi

◘ Tedavi ile kalıcı hasarları önleyebilme olanağı

(PMR/katarakt)

◘ Özgün (MPS tip 1, 2, 6, Gaucher, Fabry

Pompe) tedavi olanağı

◘ Genetik danışma ve prenatal tanı olanağı

Tanıda gecikme

◘ Düşünülmüyor, ilk olarak akla iyi bilinen veya daha

sık görülen sepsis/intrakraniyal olaylar geliyor. Bu

nedenle özgün tanısal testler yapılmıyor ve tanı

konulamıyor

◘ Semptoma yaklaşılıp, semptomun bir kompleksin

parçası olabileceği gözden kaçıyor

◘ Çekiniliyor, tanı alsa da tedavi yok diye düşünülüyor

◘ Tarama programları yeterli hastalığı kapsamıyor

◘ Uygun ve zamanında örnek alınmıyor

◘ Kritik hastalıkta

◘ Nöbette

◘ Kusma ataklarında

◘ Parankimal karaciğer hastalığında

◘ Kardiyomiyopatide

◘ Metabolik asidozda

◘ Hiperamonemide

◘ Hipoglisemide

◘ Anne-baba akrabalığı,ailede benzer sorun

olduğunda, ailede zihinsel gerilik, nedeni

bilinmeyen çocuk ölümünde olduğunda

Ne zaman bir KMH düşünmeli

◘ Anormal saç yapısı

◘ Retinada kiraz kırmızısı leke, katarakt

◘ Hepatomegali/splenomegali

◘ Sarılık (direkt hiperbiluribinemi)

◘ Sensöronöral tip işitme kaybı

◘ Mikrosefali, hipotoni veya hipertoni

KMH düşündüren muayene bulguları

Fizyopatolojik olarak KMH

3 grupta incelenir

◘ İntoksikasyon tipi/intermediyer metabolizma

bozukluğu

◘ Kompleks bir molekülün sentez veya

katabolizmasında defekt

◘ Enerji üretim veya kullanımında defekt

İntermedier metabolizma

bozukluğu

◘ Eksik bir enzim ardında biriken

metabolitler fizyopatolojiden sorumlu

◘ Embryo/fötus gelişimine engel değil

◘ Genelde miyad, sorunsuz, normal

doğum, sepsis için risk taşımayan olgu

◘ Semptomsuz bir dönem sonrası

beslenmeyi takiben 2-3. günde başlayan

ve hızla ilerleyen klinik

◘ Aminoasit hastalıkları

(FKÜ, tirozinemi, MSUD)

◘ Organik asidemi (MMA, PA)

◘ Üre döngüsü enzim eksiklikleri

◘ Şeker intoleransları (Galaktozemi)

Hastalıkları

◘ Asemptomatik dönem – beslenme

akut bulgular/kusma, bilinç

değişiklikleri, nöbet, KC yetmezliği

Klinik

Atağı tetikleyen faktörler

Artmış katabolizma ve stres

◘ Enfeksiyon

◘ Gıda alımı

◘ Metabolik asidoz, ketoz, NH3↑, KŞ↓, LA↑

◘ Plazma ve idrar amino asit analizi

◘ İdrar organik asit analizi

◘ Tandem mass

Laboratuar

Tanısal Testler

Sekel

5. gün

Bilinç değişikliği, kusma

Komada 17. günde sevk

Asidoz yok

Hiperamonemi hafif

Ketozis, özel koku

Amino asit analizi MSUD

Diyaliz ve destek tedavi

Tirozinemili kardeş

5. günde beslenme

sonrası Aminoasit analizi

Tirozin artışı

Alfa-feto protein artışı

Organik asit analizi Süksinil aseton

Özel diyet, NTBC

12 aylık; 1,5 aydır NTBC temin edilemiyor

Ağrılı flask paralizi, polinöropati, Nörojenik krizi

Tirozinemi Tip I

Organik asidemi nedeniyle ex kardeş öyküsü

Anne-baba akraba, tek yumurta ikizi

Beslenme sonrası 7. günde supportif tedaviye yanıtsız ağır

metabolik asidoz, hiperamonemi

Periton diyalizi

Sekelsiz taburcu

Organik Asidemi

Geç alınan idrar örneği

nedeniyle özgün

tiplendirme yapılamadı

İlk atak 16. günde

Bilinç değişikliği

sık nefes alma

viral enfeksiyon

sonrası 4. atakta

komada başvuru

Ağır ketoasidoz, hiperamonemi

Periton diyalizi

Akut dönemde

Organik asit analiziyle tanı

Propionik Asidemi

2. günde kusma, beslenememe

Ensefalopati tablosu

Metabolik asidoz yok

Amonyak: 2000-3000

Önce periton diyalizi

Ardından hemodiyafiltrasyon

Amino asit analizi/Sitrülinemi

Kompleks bir molekülün sentez veya

katabolizmasında bozukluk

◘ Bulguları kalıcı ve ilerleyici

◘ Araya giren enfeksiyon,stres ve beslenme

değişikliğinden etkilenmez

◘ Asidoz, hiperamonemi gibi bir metabolik bozukluk

yapmaz

◘ YD’da nonimmün hidrops, sonra dismorfi ve yaygın

sistemik tutulum

◘ Peroksizomal hastalıklar, lizozomal depo hastalıkları

glikolizasyon ve kolesterol sentez defektleri

MPS I

MPS VI

Enerji üretim veya

kullanımında defekt

◘ Genellikle, KC, kalp, kas, beyin ayrı ayrı

veya beraber tutulur

◘ Sitoplazmik/mitokondrial olarak ayrılır

◘ Sitoplazmik olanlar glukoneogenez ve

glikojenoliz defektleri

◘ Mitokondrial olanlar daha ağır ve genelde

tedavisi olmayanlar (konj LA, solunum zincir

defektleri, YAOD)

◘ Klinik bulgular; hipotoni, miyopati

kardiyomiyopati, ani bebek ölümü

malformasyonlar

◘ Laboratuar bulguları; hipoglisemi

laktik asit yüksekliği

◘ Tanı için fonksiyonel testler, biyopsi

enzim analizi ve/veya moleküler

çalışma gerekli

◘ Tedavileri güç

Hipotoni

Hipertrofik KMP

Aile öyküsü

Enzim ve mutasyon

analizi

Pompe (GDH II)

17. günde ERT

Hipotoni çok az

Kardiyomiyopati yok

İlk ayda hipotoni ve

solunum problemi

nedeniyle başvuru

Ağır laktik asidoz

Kas biyopsisi ile kalıtsal kas

hastalığı dışlandı

Piruvat karboksilaz eksikliği

Temel Olarak 3 Sistem Tutulur

◘ Nörolojik

◘ Kardiyak

◘ Hepatik

Nörolojik bulgular

◘ Bilinç bozukluğu (letarji–koma)

◘ Hipotoni

◘ Nöbetler

◘ Hareket bozuklukları

Hepatik bulgular

◘ HM

◘ Hipoglisemi

◘ KC yetmezliği (sarılık, kanama, fonksiyon

bozukluğu, assit, ödem)

◘ Kolestatik sarılık

◘ Direkt hiperbilirubinemi;

Galaktozemi (bilateral katarakt)

Tirozinemi (kanda alfa feto-protein

yüksekliği, idrar organik asit analizinde

süksinil aseton artışı)

Kardiyak bulgular

◘ Kalp yetmezliği

◘ Dilate hipertrofik

◘ Ritm sorunları/perikardiyal efüzyon

◘ Sol ventrikül duvar kalınlaşması anlamlı

◘ Çoğunluğunda diğer kas tutulumları var

◘ Sistemik tutulum ve kardiyomiyopati

beraberse aksi ispatlanana dek tanı KMH

◘ Kardiyak tutuluma hepatomegali eşlik

ediyorsa glikojen depo hastalığı veya yağ asit

oksidasyon defekti düşünülür

Yeni doğanda başvuru tabloları

◘ Metabolik asidoz ve ensefalopati

◘ Metabolik asidoz olmadan ensefalopati

◘ Hepatik sendrom

◘ Kardiyak sendrom

◘ Nonimmün hidrops fetalis

◘ YD’da bulgu veren 100’den fazla KMH var

◘ Genellikle neden ne olursa olsun hasta bebekte

görülen ilk bulgu letarji, emmenin azalması veya

kaybolması

◘ Sepsis için risk faktörü taşımayan zamanında

doğan bir bebekte bu bulgular mutlaka KMH’ı

düşündürmeli

◘ Ancak unutulmamalı ki kalıtsal metabolik

hastalığı olan bebekler kolay sepsise girer

◘ Sepsis tanısı konulması KMH’ı ekarte ettirmez

Hasta yenidoğana yaklaşım

PM/DDA

Hasta Bebek

■ KMH için

tipik değil

■ BÇ ↓

maternal FKÜ

Tanıyla beraber acil tedavi

Miad Hasta Bebek

■ Hipoksi

■ İskemi

■ Kanama

■ Öykü

■ PA AC

■ Kraniyal

USG

■ Enfeksiyon

■ Kültür

■ Akut faz

reaktanları

Elektrolit sorunları

Hipo/Hiper Ca

Hipo/Hiper Na

Hipo/Hiper K

İzole multipl

malformasyonlar

Sendromlar

Biyokimyasal

testler

Hormonal/renal

tetkikler

Radyoloji

EKO

Kromozom

Nörolojik

bozulma

intoksikasyon

KMH

Ön

planda

nöbet

Glikojenozis D

YAOD Galaktozemi

Tirozinemi

CDG

Safra asit

sentez defektleri

LCHAD

Porfiri

B 6 ↓

PNPO

MCD

Folinik A ↓

3 P GD

GLUT- I

Sarılık

KC yetmezliği

Kalp yetmezliği

Ritm sorunları

Persistan

hipoglisemi

MSUD

MMA

PA

İVA

MCD

ÜDED

GA II

YAOD

Laktik

asidoz

Solunum

zincir D

YAOD

Mitokondri

hast

◘ Çok ağır hipotoni ve dirençli nöbet nadiren

KMH lehine, bu tür nöbet molibden kofaktör

eksikliği, NKHG, piridoksin, folinik asit ve biotin

eksikliğinde sık. Metabolik asidoz, hipoglisemi

ve hiperamonemi olmaz

◘ Ağır hipotoni konjenital laktik asidemi ve

solunum zincir defektlerinde olabilir

◘ Genellikle YD döneminde nörolojik bulgu

veren KMH’lar intoksikasyon veya enerji

eksikliği tipi olanlar

Nöbetler ve Hipotoni

◘ İntoksikasyon tipinde semptomsuz dönem

sonrasında solunum, nabız, tonus, bilinç

değişiklikleri, hipotermi, tremor ve jerkler

◘ Enerji eksikliği tipinde klinik hemen

başlar, daha az tipik ve daha ağır, hipotoni

dismorfi, malformasyonlar. Bilinç değişikliği

nadir. Metabolik asidoz olmadan LA

yüksekliği tipik

Tanıda 3 Laboratuar Bulgusu

◘ Hipoglisemi

◘ Metabolik ve/veya

Laktik asidoz

◘ Hiperamonemi

Metabolik Asidoz

◘ YD ve prematürde glomerül filtrasyon hızı

düşük, tübülüslere geçen fosfat yükü az

idrarla hidrojen iyon atılımı yetersiz

olduğundan kolay gelişir

Metabolik asidozlu hastaya yaklaşımda

ilk basamak anyon açığının hesaplanması

KMH’da anyon açığı 16’dan fazla

Anyon açığı: [Na+] [K+] – [Cl-] [HCO-3]

METABOLİK ASİDOZ

Normal anyon açığı

(hiperkloremik) Artmış anyon açığı

Organik asit

birikimi

Böbrekten azalmış

H+iyon atılımı • RTA

• DKA • Dehidrasyon

• İshal

• Açlık

• Laktik asidoz

• Salisilat

zehirlenmesi

• Etilen glikol

zehirlenmesi

• Aminoasidüri

• KMH

• Böbrek

yetmezliği

• YD ve PM

◘ Organik anyonların birikimi ile

karakterize metabolik asidozda ilk

planda KMH düşünülmeli

◘ Bu durumda çoğunlukla biriken

organik anyona spesifik anormal bir

idrar ve/veya ter kokusu olur

◘ Metabolik asidoza spesifik bir klinik bulgu

yok

◘ Örnekleme mutlaka asidoz sırasında

yapılmalı

◘ Asidozlu her hastada LA/PA, keton

amonyak ve KŞ’i bakılmalı

◘ Plazma NH3 düzeyi 70 µg/dl altında olmalı

◘ Kalıtsal metabolik hastalıklar dışında

hiperamonemi yapan nedenlerde amonyak

nadiren 180 µg/dl’i aşar

◘ Kan alırken zorlanma, hemoliz, laboratuara

geç ulaştırma, buz içinde transport olmaması

sigara, el teması gibi birçok faktör ve bazı

ilaçlar kan NH3 düzeyinde artışa yol açar

Hiperamonemi

◘ Kusma hiperamonemi yapan KMH’ların ilk

bulgularından

◘ Protein intoleransını işaret eder

◘ Pilor stenozunu düşündürecek kadar ağır olur

◘ Nedeni açıklanamayan her kusma ve

bilinç değişikliğinde amonyak bakılmalı

Hiperamonemi

PM, solunum

sıkıntısı≤ 24 st

Yok Var

YD geçici

hiperamonemi Asidoz KMH

( + ) ( - )

Keton

( - ) ( + )

YAOD Organik

Asidüri

Üre siklus enzim D

Hipoglisemi

Dışla

Ciddi sistemik hastalık, Sepsis

SGA, IDM

İdrarda glukoz dışı redüktan madde

Pozitif Negatif

AA, OA, Amonyak İdrarda keton

Organik asidüri Yok

Hepatomegali

Var

YAOD

Galaktozemi

GDH

Örnekleme

Hemen Yapılanlar

İDRAR Koku

Görünüş

Keton

Redüktan madde

pH

Sülfi test

Elektrolit

KAN CBC

Elektrolit, anyon

açığı, KŞ, Ca

KG

Ürik asit

Koagülasyon

ALT, AST

NH3

LA/PA

Keton

Örnek Saklama

İDRAR Taze 10-20 cc dondur / -20oC

(Org A, AA, orotik asit, porfirinler)

KAN Plazma/5 ml/heparinize / -20oC

Guthrie kağıdına en az 2 nokta

EDTA’lı tüp / tam kan / 10 cc / dondur / genetik

Serum / Tandem/ HPLC / A.A, açil karnitin

DİĞER

◘ LP

◘ PA AC/ Telegrafi

◘ EKO, EKG

◘ Kraniyal USG / EEG

◘ Cilt biyopsi (fibroblast kültürü)

◘ BOS (1 ml)

◘ Postmortem (K.C. kas)

Acil tedavide temel prensipler

◘ Geç kalınırsa mortalite ve morbidite yüksek

◘ Supportif (ilk basamak yeterli solunum ve dolaşım desteği,

olayı başlatan/arttıran enfeksiyonu araştırma dehidrasyon,

elektrolit dengesizliğini düzeltme)

◘ Beslenme (parenteral, enteral-protein ve yağ kesilir-max

48 saat, yüksek kalori)

◘ Spesifik tedavi (vit, alternatif yol sağlama)

◘ Toksin uzaklaştırılma (ekschange, periton diyalizi-özellikle

2,5 kg altında, devamlı hemofiltrasyon, hemodiyaliz)

◘ Özellikle ketoasidozda intrasellüler dehidrasyon

gözden kaçabilir, yetersiz sıvı tedavisi kadar hızlı

rehidrasyon, hipotonik sıvı kullanımı ve alkalizasyon

da beyin ödemini arttırır

◘ Hidrasyon 48 saate yayılmalı, günlük sıvı 3 L/m2’i

geçmemeli

◘ Hipoglisemi önlenmeli. KŞ’i 150 mg/dl üzerinde

tutulmaya çalışılmalı, gerektiğinde insülin infüzyonu

verilebilir. Tek istisna laktik asitin çok yüksek olduğu

mitokondriyal hastalıklar

◘ Fazla bikarbonat tedavisi hipopotasemi

beyin kanaması, hipernatremi yapabilir

◘ Bollus tarzında bikarbonat ancak pH

7’nin altında veya kardiyovasküler yan

etki varsa verilir

◘ Hedef, plazma bikarbonatını 15 mEq/L’e

çıkarmak

◘ Hiperamonemi tedavisinde protein alımı kesilir

yüksek kalori sağlanır

◘ Sodyum benzoat (250-500 mg/kg/gün oral/iv)

sodyum fenilbütirat, L-arjinin

◘ Hastayı krize sokan durumun (enfeksiyon gibi)

tedavisi

◘ Kafa içi basınç izlemi

◘ Valproik asitten sakınma

MESAJ

◘ Kritik hastalığı olan yenidoğanda mutlaka

sepsisle beraber KMH düşünülmeli

◘ Tüm hastalıklarda görülen emmeme, letarji

hipotoni ve solunum problemi gibi özgün

olmayan semptomlar KMH’nın da ilk bulguları

◘ Yenidoğanda bulgu veren KMH’lar çoğunlukla

intoksikasyon tipi

◘ KMH’ların çoğu otozomal resesif olarak kalıtılır

ancak sporadik olgular veya ailenin ilk bebeği

olabileceği de unutulmamalı

◘ Sorunlar PM’e bağlanmamalı, çünkü hastalar genelde miyad bebekler ◘ KMH tanısı koyabilmek için zamanında, yani akut atak sırasında ve uygun şekilde örnek almak çok önemli, aksi takdirde özgün tanı için ikinci bir atağı beklemek gerekir

◘ Zamanında müdahale ile sekelsiz iyileşmeyi

sağlamak tedavideki en önemli prensip

◘ Aile bilgilendirilirken; akut ve kronik sorunlar

hastalığın kalıtım şekli ve prenatal tanı mutlaka

anlatılmalı