第48回有機金属若手の会 夏の学校2015年7月13日

北海道大学大学院工学研究院 伊藤肇研究室

博士後期課程２年 久保田 浩司

ボリル銅(I)活性種を用いた求核的 ホウ素化反応の開発

伊藤肇研究室は２つの柱から成り立っています

Ishiyama,  Miyaura,  Hartwig,  et  al.    J.  Am.  Chem.  Soc.  2002,  124,  390.

J.  Am.  Chem.  Soc.  2012,  134,  19997.

ホウ素化合物をつくる

J.  Am.  Chem.  Soc.  2008,  130,  10044.

Angew.  Chem.,  Int.  Ed.  2013,  52,  12828.

Nature  Communications  2013,  4,  2009.

“擦る”と色が変わる金錯体

R B 空のp軌道(ルイス酸性)

C-B結合はイオン性が低い電気陰性度(B:2.0, C:2.5)

塩基

ホウ素(sp3)アート錯体

求核性が上がる

R BB

RB

B

有機ホウ素反応剤の性質

▶他の有機金属試薬に比べて高い安定性 (保存性)をもつ▶適切な条件下、高い反応性と選択性を示す

H. C. BrownNovel Prize (1979)

鈴木章Novel Prize (2010)

Boronic  Acids:  Preparation  and  Applications  in  Organic  Synthesis,  Medicine  and  Materials,  2  nd  revised  ed.;    Hall,  D.  G.,  Ed.;  Wiley-­‐VCH:  Weinheim,  2011.

改善の余地: 官能基許容性、位置選択性、触媒的不斉合成

BH

2

+H B(ipc)2 oxidation H OH

99% ee

▶Brownの不斉ヒドロホウ素化: 化学量論量の不斉補助基を必要とする

+O

HBO

[Rh(cod)2]BF4 (1 mol %)(R)-BINAP (1 mol %)

−78 °C, 6 h

B(cat)

91%96% ee

Hayashi,  T.;  Matsumoto,  Y.;  Ito,  Y.  J.  Am.  Chem.  Soc.  1989,  111,  3426.

▶触媒的不斉ホウ素化: 基質が限定的

▶アルキルホウ素化合物の合成: 官能基許容性が低い、位置選択性に課題

R Li X B orR1

R2 H B

R1

R2

R1

R2+

B

B

銅触媒によるSi-SiおよびB-B結合の活性化

Ito,  H.;  Ishizuka,  T.;  Tateiwa,  J.;  Sonoda,  M.;  Hosomi,  A.  J.  Am.  Chem.  Soc.  1998,  120,  11196.

CuX

SiSi

Cu Si

L

L

+

cat. CuX PR3

DMI, rt

H3O+O O

B

B BO

OO

O

OO Cu

X

BB

Cu B

L

L

 CuX/PR3  catalyst:  Ito,  H.;  Yamanaka,  H.;  Tateiwa,  J.;  Hosomi,  A.  Tetrahedron  Lett.  2000,  41,  6821.  CuCl/KOAc  catalyst:  Takahashi,  K.;  Ishiyama,  T.;  Miyaura,  N.  Chem.  Lett.  2000,  982.  

Si Ph +

cat. CuOTf PBu3

DMI, rt

H3O+

OSiPh O

SiPh

▶ジシランの系をヒントにジボロン/銅触媒系を初めて見出した▶ホウ素置換基の求核的導入を可能としたホウ素化学分野のブレークスルー

求核的なホウ素化反応… 反応設計の指針

B B

Cu(I) OR BB

Cu

OR− BOR

Cu(I) B

▶ キラル配位子を用いた不斉ホウ素化

　銅(I)触媒法の特徴

▶ 有機銅の求核置換との組み合わせ

▶ 電子求引性基による位置選択性の制御

EWG

R

B

R*

Cu

EWG

I

B

R*

EWG

Cu

位置選択性: 有機銅の安定性

EWG = ROCH2

B

R*

CuI

RO B

R*

有機銅のβ脱離

有機銅による置換反応

EWG

RR

B* or

EWG

RH

B*

RXHRO

不活性なアルケンをホウ素化できないか？

▶置換反応と組み合わせることでボリルシクロアルカン類の有用合成法となる▶銅(I)触媒による初めての不活性アルケンのホウ素化

Kubota,  K.;  Yamamoto,  E.;  Ito,  H.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2013,  135,  2635.

Br

5 mol %CuCl / XantphosB2(pin)2 (1.2 equiv)

K(O-t-Bu) (1.2 equiv)THF, 30 °C, 4 h

Br(pin)B

Cu

OPh2P PPh2 (pin)B

有用な反応中間体安価で大量入手可

R

Cu BP

P

RCu

B

P P

末端アルケン

99%

合成の難しい小員環骨格を効率よく合成できる

(pin)B

4 h, 86%

(pin)B

4 h, 84%

(pin)B

6 h, 87%d.r. = 1.1:1

5 mol % CuCl5 mol % Xantphos(pin)B-B(pin) (1.2 equiv)

K(O-t-Bu) (1.2 equiv)THF, 30 °C

nCC

Cu

(pin)B – CuBrC n

n = 1−3 n = 1−3CC

BrBr C

(pin)B

L

(pin)B

4 h, 95%d.r. = 1.4:1

Kubota,  K.;  Yamamoto,  E.;  Ito,  H.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2013,  135,  2635.

Br 5 mol % CuCl / Xantphos(pin)B-B(pin) (1.2 equiv)

K(O-t-Bu) (1.2 equiv)THF, 30 °C, 4 h

B

90%

O

O

1. NaBO3/4H2O THF/H2O, rt, 1 h

2. Jones Reagent acetone, 0 °C, 1 h 64% (2 steps)

C-O Bond Formation

Condensation

Histamine H3 Receptor Ligand

O

NSO O

HO

O

NSO O

NN

5 mol % CuCl / Xantphos(pin)B-B(pin) (1.2 equiv)

t-BuOK (1.2 equiv)THF, 30 °C, 4 h, 82%

B(pin)

NS

O O

NS

O O

Br Borylative Cyclization

NHN

HBTU, iPr2NEtDMF, rt, 2 h, 91%

Kubota,  K.;  Yamamoto,  E.;  Ito,  H.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2013,  135,  2635.

ボリル環化反応を利用した生理活性化合物の合成

H

BnO BF3K

H

BnO

N

N+Cl

CsOH•H2O (5.0 equiv)

CPME/H2O (0.5 M)105 °C

NH2PdP OTfBu

Pd catalyst(7.5 mol %)

86%, 99% ee (>99% es)

99% ee

(S)(R)

Molander,  G.  A.;  Wisnieski,  S.  R.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2012,  134,  16856.

光学活性α-アルコキシアルキルホウ素化合物

PhB O

OCy

Cy

n-BuLiCH2Cl2

ZnCl2THF

Ph B

Cl

O

OCy

Cy

BnOLi

THF/DMSOPh B

OBn

O

OCy

Cy>99% ee

▶既存の合成法は多段階かつ化学量論量の不斉補助基が必要

理想の合成ルート: ボリル求核剤のカルボニル不斉ホウ素化

Enantioselective borylation

L*M

B C

RH

B OM

Enantioenriched α-alkoxyalkylboronates

O

C

RH

Boryl nucleophile

Kubota,  K.;  Yamamoto,  E.;  Ito,  H.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2015,  137,  420.

▶炭素-酸素二重結合の求核的不斉ホウ素化は報告例が無い

Ph

O

1. CuCl / L* (5 mol %) K(O-t-Bu) (10 mol %) MeOH (2.0 equiv) THF, 30 °C, 6 h

2. BnMe2SiCl, imidazole CH2Cl2, 3 h

Ph HH

BnMe2SiO B

(S)NMR yield (%)

B BO

O O

O+

1.0 equiv

OO

O

O

O

O

PP

tBuOMe

tButBu

OMetBu

2

2

(R)-DTBM-SEGPHOS72%, 96% ee

O

O

O

O

PP

Me

MeMe

Me

2

2(R)-DM-SEGPHOS

71%, 32% ee(R)-SEGPHOS74%, 24% ee

O

O

O

O

PP

2

2

steric hinderance enantioselectivity

不斉配位子の探索: DTBM-SEGPHOSがベスト

Kubota,  K.;  Yamamoto,  E.;  Ito,  H.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2015,  137,  420.

R

O

1. 5 mol % CuCl/ (R)-DTBM-SEGPHOS K(O-t-Bu) (10 mol %) MeOH (2.0 equiv) THF, 30 °C, 6 h

2. R3SiCl, imidazole CH2Cl2, 3 h

HB B

O

O O

O+

1.0 equiv

R H

R3SiO B

(S)isolated yield (%)

OO

基質適用範囲

Kubota,  K.;  Yamamoto,  E.;  Ito,  H.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2015,  137,  420.

B(pin)BnMe2SiO

HN

Boc

81%, 95% ee

Ph

B(pin)BnMe2SiO

H

B(pin)Me3SiO

H

B(pin)Me3SiO

H

B(pin)Me3SiO

H

70%, 96% ee 51%, 96% ee 61%, 95% ee 84%, 95% ee

B(pin)BnMe2SiO

HO

O

66%, 85% ee

B(pin)BnMe2SiO

H

69%, 90% ee

BzO

B(pin)BnMe2SiO

H

69%, 95% ee

BnO

For  a  review  of  Matteson  homologation  chemistry:  Matteson,  D.  S.  Tetrahedron  1998,  54,  10555.

Sadhu,  K.  M.;  Matteson,  D.  S.  Organometallics  1985,  4,  1687.

Stereospecific Csp3-Csp3 bond formation; One-carbon homologation

Larouche-­‐Gauthier,  R.;  Elfold,  T.  G.;  Aggarval,  V.  K.  J.  Am.  Chem.  Soc.  2011,  133,  16794.    

Ph H

B(pin)BnMe2SiO

96% ee

ClCH2Br n-BuLi

THF−78 °C→rt3 h

Ph H

BnMe2SiO B(pin)

92%, 96% ee

H2O2NaOH Ph H

HO OH

77%, 96% ee

chiral 1,2-diol

chiral 1,2-haloalcohol

Ph H

R3SiO Br

80%, 96% ee3,5-(CF3)2C6H3Lithen NBS, −78 °C

ホモロゲーションによる官能基化

有用な光学活性 β-アルコキシホウ素

coordinationσ-bond metathesis

protonation

isomerization (racemization?)

Cu B(pin)P

P

CuB(pin)

PP

O CHR

O CCu

R

B(pin)

H

PP

O CH

R

B(pin)

H

Cu ORP

P

O C(pin)B Cu

PP

R = OMe or O-t-Bu

O CHR

(pin)B−B(pin)

MeOH

(pin)B−OR

A

B

C

D

E RH

P

P= (R)-DTBM-SEGPHOS

推定反応メカニズム

Mechanistic  study  based  on  DFT  calculation:  Kubota,  K.;  Jin,  M.;  Ito,  H.  submitted.

▶M2 ミングくん (韓国出身) と共同でDFT計算

M2 ミングくん

1,2-addition

▶前田理 准教授 (北大)とのディスカッション 「反応経路自動探索法の開発」前田理 准教授

2013年 日本化学会進歩賞

物理オリンピック 参加経験アリ

Cu

B

P PO

HHH

Cu

B

P PO

H

HH

Ar Ar

Ar Ar

Ar

Ar Ar

Ar

Si-face TS (favored) Re-face TS (disfavored)

０ kcal/mol +1.97 kcal/mol

<observed result

96% ee

Relative G value (kcal mol-1) at 298K, 1.0 atm, gas phase. B3PW91/cc-PVDZ

エナンチオ選択性: t-Bu基が大事

「使えるホウ素化」を目指して

▶反応性は低いが入手容易な芳香族化合物を使いたい▶【求核的不斉ホウ素化】を用いてアルカロイド類を効率良く不斉合成したい

有用な合成法はほとんど無い

NH

BR

NH

R1

B

*LCu B

N

R3

R1

R2

NR1

R2

安定な芳香族化合物から 不斉合成できないか？

NH

F

O

OO

(− )-paroxetineN

N N

N

N

OPh

NH2

O ibrutinib

WAY-163909

N

NH

N

OH

(− )-preclamol

NN

Me

HMe

Me

OHN

OMe

(−)-Physostigmine

PP

MeMe

MeMe

Me

Me

Me

Me

L* = (R,R)-xyl-BDPP

10 mol % Cu(O-t-Bu) / L*Na(O-t-Bu) (0.1 equiv)

t-BuOH (2.0 equiv)THF, 30 °C

N

O

OMeCbz

N

O

OMeCbz

B

+OB

OB

O

O

2.0 equiv

OO

98% yield, d.r. 97:393% ee

世界初の方法: 脱芳香族不斉C-B結合形成反応

▶M1 羽山くんと共同研究 (詳細はポスター発表で)

▶電子求引性基であるエステル基が脱芳香族プロセスを促進

Kubota,  K.;  Hayama,  K.;  Iwamoto,  H.;  Ito,  H.  Angew.  Chem.,  Int.  Ed.  Early  View

M1 羽山くん

推定反応メカニズム

Kubota,  K.;  Hayama,  K.;  Iwamoto,  H.;  Ito,  H.  Angew.  Chem.,  Int.  Ed.  Early  View

Cu BP

P

P

P= (R,R)-xyl-BDPP

(pin)B−(O-t-Bu)

NCbz

OOMe

Cu BPP

NCbz

O

OMeBPP

NCbz

O

OMeB

HO

HO

Cu(O-t-Bu)P

P

HON

BOMe

OCbz(S,R)-3a

H

Cu

CuP

P

A

BC

D

E

substrate

diboron

coordinationσ-bond

metathesis

protonation

3,4-addition and toutomerization

steric repulsion

謝辞伊藤肇 教授石山竜生 准教授関朋宏 助教授山本靖典 特任准教授前田理 准教授 (DFT計算)

D2 たけさん M2 ぐっち M1 とこだい M1 ししどん

M1 いけだ M1 あぐり

D1 こじま

その他すべてのラボメンバー

伊藤研 若手の会参加メンバー

M2 ミング

M2 ガンツ M1 はやま