Bezbedna primena lekova Vodic za otkrivanje i prijavljivanje neieijenih

reakcija na lekove

Uloga i znacaj zdravstvenih radnika

u sistemu spontanog prijavljivanja

Ovu brosuru pripremila je Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije na osnovu brosure SVETSKE ZDRAVSTVENE ORGANIZACIJE "Safety of Medicines -A guide to detecting and reporting adverse drug reactions" iz 2002.

Uvod

Ovaj vodic je namenjen zdravstvenim radnicima kao pomoc U ukljuCivanju u veoma vaian proces kontinuiranog pracenja bezbednosti i efikasnosti lekova sa kojima sc susrecu u svojoj klinickoj praksi. Stalna procena odnosa koristi i rizika pri primeni leka cini esencijalni cleo procesa ciji je krajnji cilj dostupnost bezbednijih i efikasnijih lekova pacijentima.

Osnovni cilj je razvoj svcsti zdravstvenih radnika 0

znacaju praeenja bezbcdnosti lek\>va i ukazivanje na cinjenicu da je aktivno ucesce u. torn procesu. njihova moralna i profesionalna duznost. Nairne, broj nezeljenih reakcija na lekove i srnrtnih ishoda koji su posledica istih, moguee je redukovati ranirn otkrivanjcrn problema vezanih za bezbednost primene leka, kao i boljom selekcijorn i racionalnijim propisivanjem lekova od strane zdravstvenih radnika.

Oefinicije

1. FarmakovigJanca je nauka i aktivnosti usmerene na otkrivanje. razumevanje. procenu i sprecavanje nezeljenih reakcija na lekove i svih drugih problema pri njihovoj primeni.

2. Neieljena reakcija je svaka stetna i nenamcmo izazvana reakcija na lek koja se ispoljila pri primeni uobicajene doze leka kod Ijudi (u svrhu lccenja, sprecavanja bolesti, postavljanja dijagnoze. obnove. poboljsanja iIi promene fizioloske funkcije). iii pri primeni bilo koje doze leka u toku klinickog ispitivanja.

3. Ozbiljna nezeljcna reakcija je stetna i nenamemo izazvana rcakcija na lek koja ima za posledicu:

• smrt, • neposrednu zivotnu ugrozenost. • invaIidnost, • bolnicko lecenje/prodllzetak postojeceg bolnickog lecenja, • kongenitalnll anomaliju, odnosno defekt otkriven po rodenju. iIi • zahteva intervencijske mere u cilju sprecavanja navedenih

posledica. ..t. Neocekivana nezeljcna reakcija je reakcija na lek cija priroda,

ozbiljnost, iIi ishod nisll poznati, odnosno opisani II Sazetkll karakteristika leka, iIi Brosuri za istrazivaca i ne mogu se ocekivati na osnOVll poznatih famlakoloskih osobina leka.

5. Nezeljeni dogadaj je nezeIjeno iskustvo koje se dogodilo u periodu primene lcka i za koje uzrocno-posledicna veza sa primenom leka ne mora da bude dokazana. Nezeljeno iskllstvo predstavlja bilo koji nenameravani i nezeljeni znak (npr. abnormalni laboratorijski nalazl. simptom iIi bolest vremenski povezan sa primenom leka.

6. Signal predstavlja informaciju 0 mogucoj uzrocno-posledicnoj povezanosti leka i nezeljenog dogadaja, koja ranije nije bila poznata iIi dovoljno dokumentovana. Za generisanje signala obicno je potrebno vise od jednog prijavljcnog slucaja, sto zavisi od ozbiljnosti dogadaja i kvaliteta prijavljenih infomlacija.

7. Suspektan lek je lek za koji sc sunmja da je uzrokovao nczcljenu reakciju iIi interakciju.

Znacaj prijavljivanja nezeljenih reakcija

Poslednjih nekoliko dccenija brojne studije su pokazale visoku ucestalost morbiditeta i mortaliteta uzrokovanih lekovima. Procenjuje sc da su nezeljenc reakcije 4 - 6. najcesei uzrok mortaliteta u SAD-u, a broj pacijenata koji pate od posledica neZeljenih cfekata je joil veei. Broj hospitalizacija uzrokovanih neZeljenim reakcijama na lekove u pojcdinim zemljama iznosi oko 10%.

Lecenje neZcljenih efekata predstavlja veliko finansijsko optereccnjc za zdravstveni budZet. U nekim zemljama se 15 ~ 20 % bolnickog budzeta trosi na lecenje stanja prouzrokovanih ncZeljenim rcakcijama na lekove.

Osim nezeljenih reakcija, postoje i dmgi problemi povezani sa primenom lekova, kao sto su zloupotreba, neodobrena pnmena, predoziranje (trovanje), izostanak cfikasnosti i medicinska greska. Ove informacijc takode treba prijaviti, jer su od znacaja za ukupnu procenu odnosa konsti i rizika pri primeni leka.

Potreba za pracenjem bezbednosti i prijavljivanjem neZeljenih reakcija na lekove u prometu

Podaci prikupljeni u toku preregistracione faze razvoja leka ne ukazllju nuzno na sve mogllce neZeljene reakcije, koje se mogll ispoljiti tek po stavljanjll leka u promet. Razlozi su sledeci: 1. Ispitivanja na zivotinjama su ncdovoljna za predvidanje bezbednosti

primene leka kod ljudi; 2. Ogranicen broj odabranih pacijcnata je ukljllcen II klinicka ispitivanja,

llslovi primene leka su dmgaCiji od onih u uobicajenoj klinickoj praksi i duzina trajanja ispitivanja jc ogranicena;

3. Kako je u preregistracionoj fazi lekll bilo izlozeno manjc od 5000 ispitanika, mogle su biti uocene samo ncZcljenc rcakcije sa veeom incidcncom ispoljavanja;

4. Najmanje 30000 pacijenata treba da bude na terapiji lekom, kako bi ndeljenc rakcije cija jc ucestalost ispoljavanja I: 10000 bile uoccne;

5. Podaci 0 retkim ozbiljnim nezcljenim reakcijama, toksicnim efektill1i1 hronicnc terapije, primeni leka u posebnim kategorijama bolesnika (npr. kod dece, starijih iIi tmdnica), iIi 0 interakcijama sa dmgim lekovima cesto su nepotpuni iIi nisu uopste dostupni.

Postmarketinsko pracenje bezbednosti leka je od poscbnog znacaja za uocavanje ozbiljnih, manje ucestalih nezeljenih reakcija, kao i neZeljenih reakcija koje se ispoljavaju tek nakon dugotrajne primene leka (npr. karcinogeneza), iIi su odlozene. Stoga, zdravstveni radnici treba da prijavljuju ndeljene reakcije na lekove, jer na taj naCin mogu zastititi zdravlje svojih pacijenata.

. . Farmakovigilanca je potreb~l()bavez?lsvake zemlje

Postoje razlike uincilkfuci ispoljav"~njanezeijenih reakcija idnigih problema prouzrokovanih' primenom lekovaizpledu raziiciti"h zemalja/Razlozi za tomogubitisl~i: . 1, ratiroita oboljepi!i'karakteristicna~Qdredeno podrucje i~licita

pi-ak~apropisivari}a lekova; .....:":. 2,'genetski faktori;is~n.a,.ob.icaji ljudi;. 3 .razlicitprocesPfoizVQttilj~fsto utice n;ikvalitetisastav,lSlka; 4. razIikeu primeni leka, ~jucujuci terapij$lleindikacijei reZim

doziranja; 5. istovremena primena tradicionalnih i biljnib lekova,;kojjmogu

prouzrokovati specificne:' toksikoloske probleme, biloita se primenjujusami, iii u kombinacijisadrugim Iek.ovilll(l;,

lnformacije prikupljene u leduoj zemrii:tr;~r.G~mlilproizvodaCa) ne moraju biti relevantne za druge regiqne sVettl.jer se uslovi primene leka razlikuju.

Pracenje bezbednosti lekovau prometu je.od neprocenjivog znacaja i kao orude za otkrivanje nefeljenih reakcija koje su posledica

. falsifikovanja ill neadekvatnog kvaliteta leka.

Pracenje nezeljenih reakcija je vazan faktoru procesu obezbec1ivanja dostupnosti efikasnih i bezbednih lekova pacijentima.

-

Kako se spontanim prijavljivanjem nezeljenih reakcija mogu spreciti tragedije izazvane lekovima

Proslo je mnogo decenija od stavljanja u promet do otkrivanja stetnih efekata aspirina na gastrointestinalni trakt i gotovo isto toliko do prepoznavanja renalne toksicnosti fen acetin a pri njegovoj produzenoj primeni. Da aminopirin moze da prouzrokuje agranulocitozu postalo je jasno tek nakon 35 godina, a nekoliko godina je proslo do uspostavljanja

-/ jasne uzrocno-posledicne povezanosti izmec1u primene talidomida i razvoja fokomelije.

Zacetak razvoja farmakovigilance vezuje se za tzv. «talidomidsku katastrofil». Talidomid se u ranim 60-im godinama proslog veka propisivao trudnicama za uspavljivanje i smanjenje mucnine. Mec1utim, njegova primena je izazvala 10000 - 15000 slucajeva teske defom13cijc udova (fokomelije) kod dece Cijc su majke uzimale ovaj lek.

Posle «talidomidske katastrofe» mnoge zemlje su uspostavile sistem pracenja bezbednosti lekova, u cilju omogucavanja ranog otkrivanja i prevcncije moguCih morbiditeta i mortaliteta povezanih sa njihovom primenom. Uspeh ovog procesa zavisi od ucesca zdravstvenih radnika u prijavljivanju suspektnih nezeljcnih reakcija, narocito kada su u pitanju novi lekovi .

Primeri lekova koji su povuceni iz prometa kao rezultat spontanog prijavljivanja ncZeljenih reakcija

'~~IT~3;[;<i~f~I{'" .. a~Je'i';;pl1vb~ ... ja;:

~-'c~ __ '=' .c:cJJ-<.cX"",,'. ',=:'~_ .,:li'~~m~ta:'c -------L-- .1222:.._. 1975.]

f-- ........ __ .. ..'....-c..::..::.:..: ... + . ___ nekrozajet.t:.e ____ · _19.8~_. _,_... 1982. I

,te..r:naftoksacil~L hemolit~c_~a".I1emij".. 1992. 1992. i

, terfenadin ! fatalne srcane aritmije "1985-. ---. 1998 . • ---~-~- -'~----______t______---,,- ----------------- ..

~ bromfe_Il<\k_ozbiljna h~patotoksi~~()st 1997. potencijalno opasne interakcije sa drugim 1997. :

lekovima i ;- rofeko~sl~' .. -j-Ii --in-farkt~;karda j- 1~99---'-T;o~~---'"

tV~'ldekO~~_] ~e:~~;;ft:~~:a~:ij~t-j= io'ol~=-- ±=_~0T~

mibefradil 1998.

Na osnovu infonnacija prikupljenih sistemom spontanog prijavljivanja nczeljenih reakcija, odluceno je da se navedeni lekovi povuku iz prometa, zbog nepovoljnog odnosa koristi i rizika pri njihovoj primeni. Toksicni efekti nisu uoceni u toku prcdklinicke i klinicke faze razvoja leka.

-

)

}

Kako spontano prijavljivanje neieljenih reakcija moze dovesti do promena poznatih informacija 0 bezbednosti leka (u okviru Uputstva za pacijenta i Sazetka karakteristika leka)

Postoje brojni primeri koji ukazuju na znacaj spontanog prijavljivanja nezeJjenih reakcija za unapredenje infonnacija 0 lekovima koji se naJaze u prometu (nova nezeljena dejstva, kontraindikacije, doziranje i nacin primcne i drugo).

Na primer, ciklofosfamid se nalazio na trzistu mnogih zemalja dugi niz godina. U januaru 200 I. godine, na osnovu saznanja dobijenih putem spontanog prijavljivanja nezcljenih reakcija, u Sazetak karakteristika leka i Uputstvo za pacijenta su uvrstena nova nezeljena dejstva, kao sto Sll

Stivcn-Dzonsonov sindrom i toksicna epidennalna nekroliza.

Losartan se nalazio na trzistu SAD od 1995. godine. Posle stavljanja lcka II promet otkrivene su neke nove neZeljenc rcakcije, kao 'ito su vaskulitis, alergijska purpura, anafilakticki sok i anafilaktoidna reakcija, koje su naknadno unete u Sazetak karakteristika leka i Uputstvo za pacijenta.

Levoftoksacin se nalazio u prometu u SAD od 1997. godine, a tek je u februaru 2000. godine nezeljeno dejstvo ~ torsade de pointes dodato u infonnacije 0 leku.

-

Zasto su zdravstveni ra4nici u najboljem poloZaju za otkrivanje i prijavljivanje nezeljenih reakcija na lekove

Efikasnost nacionalnog programa postmarketinskog pracenJa bezbednosti lekova direktno zavisi od aktivnog ucesca zdravstvenih radnika. Zdravstvcni radnici su, kroz svoju svakodnevnu kJinicku praksu, u takvoj poziciji da mogu najlakse da identifikuju i prijavljuju suspektne nezeljene reakcije na lekove.

Stoga, svi zdravstveni radnici (lekari, farmaceuti, stomatolozi, medicinske sestre i ostali) prijavljivanje nezeljenih reakcij a na lekove treba da shvate kao deo svoje profesionalne i moraIne odgovomosti. Nezeljene reakcije treba prijavljivati i ouda kad ne postoje pouzdani dokazi 0 uzrocno-posledicnoj povczanosti sa primenjenim lckom.

ublaZite tegobe i spasitezivote hiljada pacijenta cineci jednu stvar: ·

PRIJAVITE SUSPEKTNE NEZELJENE REAKCIJE

NALEKOVE

Kako prepoznati nezeljene rcije na lekove

S obzirom na to da nczeljene reakcije mogu imati iste fizioloske i patoloske putev nru I ok [(ao i razliCite Icsti;ponekad je veoma te ' 0 rnzl ik~v Ii nd Ijene r , ije od simptoma same bolesti.

Ie I: i pri.hip moze biti odpom 'j u proceni moguce povezanosti

Ie j n Leljene reakcije"

1. Pro enl . da li j P cij l zaista prim nji\ propisani lek u

pc ·pl . n ~ dozi; 2. Provente da li'je n 1 lj na reakcija na koju sumnjate u 'ledila

n a n ~e primene lek ipazljivo prodiskLitujte i za eZite nj p ijenta 0 nezeljenojreakciji;

dltrcmen. i period izmedu p ... Ik terapije lekomi pojave nereljenog dogadaja; ..

4,Procenite s~pektnu nezeljenu reakcijupos le prestanka primene leka ilismanjenja doze, i pratite S!.1c p ijenta. Ukoliko je mogilce, zapocniteponovQ Sa primen m leka l pailjivo pratite · poilovnu pojaVu nezeljertog dogadaja;

5. procenite druge moguce uzroke (osim leka) koji su mogli da prouzrokuju reakciju; . .

6. Korjstjte najsavremenija saznanja iz literature i · Iicnog, prufc ionalnog iskustva u vezi sa primenom lekova i njihovim nCldjellim reakcij<ifua. Za infonnacije 0 prijav ljenim nezeljenim

reakcijlHnana lekove mozete seobratiti N' I t . . .. . aClOna nom cen ru za

farmakovigjlancu u. A'. 'cn~i i i . za lekove i. medicin.skatsretdst\la .. -TIl (jQ nosJOca d( ) Ie za stavTjaoJe JeKa u prome za razlt! Srbl e . S' k k·· . k· •. 'k ·1 k · .. on( renl azeta ··· ar ten'u 8 . a; . . .

7. Prljavill: svakl.l stispekttru lleieljcou reakciju na lek odgovomom ··· !icu ia f:krnakovigilancu nosioca dozvole/proizvodaca Ieka iIi

dirfk:U1O NaciolIa;~om centru za farmakovigilancu Ag~ncije za

lekQve. i medisinska sredstva •. rbije. .

. .--"> .. '- "'~ .. ./.,: .....

.' Sta sve 'h-eba prijaviti';'

., ~

njihovllozbilj 0 ,; '"

• Prijavite prll I "enu; P VECANU nczeljene r\.-ije na odr 'j I k' . . .

pel iii manj' godm ) 'L 0 lira n njlh u

e .

• Prij. svesumnje na 'flcz~IJ~rt" ' . . po I' It INTFRAKCUA1~' sa dru m 101m hranom iIi Jjrehrambcnirnaditivima (ukljucujuCi biljnc prolz odt:; \ 1 I. ine, mineralc i slicno); .

• Prijavitel1ezeljene rea ' ij "'~~ ' h:kove u vezisakat goriJama odposcbnog zhacaja,kdoloSlj" zloup()trebaJekov~I1i primena lekova u pcriodu trudne>C~ id9j~nja; .' '"

' . Prijavitc nezeljene reakcije u vezi sa predoziranje~li 'mecliciris~im ' ..

greskama . . . .,

• Prijavite izostanak efikasnosti lebili sumnju u kvalitetlek~.

Kako prijaviti neieljenu rcakciju na lek

Prijavljivanjc nezcljenih rcakcija sc vrsi popunjavanjcm Obrasca za prijavljivanjc ncZcljcnih reakcija na Ick , koji sc moze nab na weh adrcsi Agcncijc za Ickove i medicinska sredstva Srbijc: www.alims.sr.gov.yu. kao i u Naciona lnom registru Iekova,

Popunjen obrazac sc moze dostaviti Agenciji za Ickove i mcdicinska sredstva Srbije na jedan od sledecih nacina: • postom, na adresu: Agencija za Iekove i medicinska sredstva Srbije,

Vojvode Stcpe 458, Beograd • tclcfaksom, na broj: 0 II! 395 II 30 • dcktronskom postom (popunjen obrazac se saljc na

e-mail adrcsu : ncf@alims.sr.gov.yu)

OoPA3AU 3A DPl1JABJM1BAH,E HDKEJbEHHX PEAKUHJA HA llEK

!1IBClllf.l'1

,1,.;,;:P~'~',';~m, 1"-_JIv.u:1IOi J : }(zr,<" :~)o.",~ f,..j'_'<I"(, J",,~,,~

II. fTOnAUH 0 CYCOEKTHOM JlEKY

j ~:(~~:.;'" ~,,+c"<'~'u f'<"~~I";I~

I 0 ;:~~,~!~:~,::;,~~~r'nYA(CH"

i C !~)JI""'H'''(+'U'''- ~n!' I "",~,",","

10 ,f,."-("'''~lrr<'''''H''CT

[J 1',"""'''''o-.!.'l!'J ~,"'Ma""I~

10 ",,""~, I if] I-kr"''''H

2U itA ,I~l, V 1'1AhiUlii liP!! IAIfl HAH)f-I

______________________ ' _________ , _________ ""'_, ___ -j(lf,W-I ~fil 'l[~"

I; H,t.H,\l)!\\JIH'~Ij,1I : j" 11~'1l1!ltll'llMI1!kilrh:,

1'11HJ.llt\,\lJj-lIL

III nOf{AltH 0 HCTOBPEMEHO KOPUJIIl1EHHM JIEkORHMA

22 Ii( [()1lI'F"lFli' J H,['l!J)lLHHj ilFl\flflll IfIF"(W;,\llH)f, I'F,j-"iMH I1lYHiNdf,,\ ~ll[IITYMfj nl'lIMFIIF 'nc~!\"" "'.'1111,/1,"1' ~l ~'Hllf"'''I\ pcJ~'I"I" ,f ,1\' "dH'''(.'1

I]HJ"llifiA \'TAII,~ (U"I'

IV OCfAJIH nOJIAl(H

2h llA.1HB H A;1PECA nKlH3fi(l1j.,".t{.A m.kA / flOCliOUA J{03BOJT£3ACTIIIlJbA1LI; lTEJ{A Y nPOMrT:

24-<: ,IlAWi.1 KN1,o, JE 1J1"Oli3IK11}A'l t H()CHlJAU,UOJBOllE 1.0(& moo!' JlO;UATAKA :iA CIAflJ1A!-bE nrJ.:A Y IlPOMET J OiOH:10P ,OOhliO OBY fIPHlA'BY:

'Y ~~~A Q ~lTffMYP'" O~~!~H}1 :OOC"fNlO

IS .. aPCTA fU'ffiABE

I ~O rJPIL'I 0 HM'fJlHA

~rl( )j!AI HE. Ifl-i<P()/'MAllf1f[ , .. tory /;HTl1 fIPW10.:+:f,Hl: HA CJf1~'1U;'UJ Cn-'AHH CA 03HAKOM nWh.J, HA kUjE CF. O/I/-fOC/,'

H~~o)iiit 09yo«a14\.1, al<:o /laM" II~K1-I u09a~u HI'90duajy - 9o",01l1/la)~ CaMO cy,wlbOJ Iill He-"'t1/1elIY p~IH(lJ,ujy.

HeKOl oa~ 'u 6Y9<: UinulHI9a uOUyltuUie oliprum~ - uoga~u -woiy 6uiiiu JHlI'lajHu;oil i5e;o6cgHY upu-wrny Jlel<ooa.

fIOmarbiITe nOIl)'H.eH oopa3al~ Ha ro~ Haselleny aJ..(pt:cy" HHC)' H«IIIXOlUIH CB., 1l0aa1lH.

1 i ,

I

I I I

Obrazac za prijavljivanje neZeljenih reakcija na lek sastoji se od 5 osnovnih delova:

1. Podaci 0 izvestacu: - ime i prezime - kontakt telefon - specijalnost - potpis i datum

2. Podaci 0 pacijentu i nezeljenim reakcijama Podaci 0 pacijentu: - inicijaJi (sifra pacijenta) - driava - datum rodenja - telesna masa - pol

Podaci 0 nezeljenim reakcijama: - vreme pojave nezeljene reakcije - dijagnozaJsindrom nezeljene reakcije - opis reakcije (opisati razvoj reakcije, ukljucujuci relevantna ispitivanja

i laboratorijske nalaze) - ishod nezeljene reakcije (oznaciti jedno od sledeceg: smrt; ukljucena

ili produzena hospitaJizacija; trajno ostecenje iii invalidnost; zivotna ugrozenost; kongenitalna anomalija; oporavak; nepoznato)

3. Podaci 0 suspektnom leku: - naziv (zasticen naziv leka, INN, oblik i jaCina) - rezim doziranja - nacin primene leka - indikacije - pocetak i kraj primene leka - ukupno vreme primene leka - da Ii su reakcije prestale nakon obustave leka (oznaCiti jedno od

sledeceg: da; ne; nepoznato) - da Ii su se reakcije pojavile posle ponovnog davanja leka (oznaciti

jedno od sledeceg: da; ne; nepoznato)

4. Podaci 0 istovremeno primenjivanim lekovima: - naziv (zasticen naziv Ieka i ime proizvodaca, INN, oblik i jaCina) - rezim doziranja - nacin primene leka - indikacija - datum pocetka i prekida primene leka - druga relevantna stanja (drugi nalazi, alergije, trudnoca, itd.)

5. Ostali podaci: - naziv i adresa proizvodaca Iekalnosioca dozvolc za stavljanje leka u

promet - broj serije Icka - datum kada jc proizvodac/nosilac dozvole ZR stavljanje leka u prometl

sponzor dobio ovu prijavu (ukoliko Agenciji prijavu proslectuje proizvoctac leka, nosilac dozvole za stavljanje leka u promet iii sponzor klinicke studije)

- dahlm dostavljanja prijave Agenciji - izvor podataka (oznaciti jedno od sledeceg: klinicka studija;

zdravstveni radnik; literatura; ostalo) - kod klinickc studije navesti broj protokola, broj odobrenja i naziv - vrsta prijave (oznaciti jedno od sledeceg: prva; naredna)

Dodatne iniormacijc mogu biti prilozene na narednoj strani obrasca prijave sa oznakom polja na koje se odnose.

Popllnjen obrazac se proslectllje Agenciji na gore naveden nacin. Nemojte odustajati ako Yam neki podaci nedostaju - dovoljna je samo sllmnja na nezeljenu reakciju.