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Citogenéticahumana ymutacionescromosómicas

Cromosomas Metafásicos Humanos

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MORFOLOGIA CROMOSOMICA

21q23

“ Asociados a los centómeros de los cromosomas metafásicosse encuentran un conjunto de proteínas que forman elkinetocoro”

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Preparaciones citogeneticas

- DirectasMédula osea

Biopsias testiculares Tejidos neoplasicos

- Cultivo de celulas Linfocitos Fibroblastos Celulas amnioticas Vellosidades corionicas

Cultivo de celulas y preparacion citologica

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Cultivo de linfocitos

“ Los cromosomas del cariotipo humano son clasificados en 7 grupos “

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INDICE CENTROMERICO

Indice centromérico = p/(p+q) ⇒ 0 - 0.5

RECONOCIMIENTO DE CROMOSOMAS

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BANDEO Q

Se usa tinción fluoresencente (Quinacrina, DAPI o Hoeschst 33258)que se une preferente mente a DNA rico en AT.

Se marcan los mismos segmentos que el bandeo G.

BANDEO R

Esencialmente es el patrón reverso del bandeo G.

Los cromosomas son denaturados por calor en medio salino antesde la tinción con Giemsa.

Generalmente replican temprano en la fase S y tienen estructurascromatínicas menos condensadas.

BANDEO G

RECONOCIMIENTO DE CROMOSOMAS

Digestión con tripsinaantes de tinción conGiemsa

Contiene cromatinaaltamentecondensada quereplica tardíamente

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IdiogramaBandeadodel CariotipoHumano

Condensacion y numero de bandas

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BANDEO C

Indica heterocromatinaconstitutiva.

Los cromosomas se exponen adenaturación mediante soluciónsaturada de hidróxido de bario,antes de la tinción con Giemsa.

FISH: fluorescence in situ hybridizationMarcas para DNA con tinción fluorescente que se une a

DNA complementario

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Anomalías Cromosónicas:

Deleciones. Duplicaciones. Inversiones. Traslocaciones.

1) Cambios en la estructura de los cromosomas:

2) Cambios en el número de los cromosomas:

Aneuploidías : Monosomías y Trisomías. Poliploidías.

Anormalidades cromosómicas en abortos Incidencia %Trisomía 13 2Trisomía 16 15Trisomía 18 3Trisomía 21 5Otra Trisomía 25Monosomía X 20Triploidía 15Tetraploidía 5Otros 10

10

Anomalías Cromosónicas:

Deleciones. Duplicaciones. Inversiones. Traslocaciones.

1) Cambios en la estructura de los cromosomas:

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Sindrome de Cri du Chat (5p-)

Diagnóstico : 46, XX, del (5)Deleción

Un individuo heterocigotopara una duplicación elcromosoma diplicadoforma un bucle durante elapareaiento meiótico.

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Duplicación

FISHFENOTIPO: discapacidad leve de aprendizajea malformaciones congénitas severas

Inversión

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Un individuo heterocigotopara una inversiónparacéntrica loscromosomas forman unbucle de inversión duranteel apareaiento meiótico.

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Fenotipo: retardo mental

Inversión y duplicación

En una traslocación robertsoniana el brazo cortode un cromosoma acrocéntrico se intercambia conel brazo largo de otro.

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Translocación Recíproca

• Translocación balanceada resultante de un efecto posicional solo en elintercambio de material cromosómico entre 2 cromosomas

• No hay pérdidad o ganancia de información genética (a menos queexista un interrupción génica)

Translocación Recíproca

46,XX,t(2;17)(q21.3;q25.2)

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Translocación Robertsoniana

• Unión de dos brazos largos de doscromosomas acrocéntricos para formarun solo cromosoma.

• Pérdida del brazo “p” sin efectofenotípico

• Número cromosómico 45 en portadoresbalanceados

Translocación Robertsoniana

n = 46 n = 45

Ocurre fusión de 2 cromosomas acrocéntricos (A)para formar un solo cromosoma (B).

A B

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Ejemplo

45,XX,der(13q;14q)

**

Punto a considerar

• Qué material se pierde con este re-arreglo?• Los brazos “p” de los cromosomas 13 y 14 se pierden

con el re-arreglo.• En esta región se ubican genes que codifican para

proteínas ribosomales. Como estos genes semantienen en los otros cromosomas acrocéntricos, nohay efecto fenotípico.

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Translocación RobertsonianaNo balanceada

46,XY 45,XX,der(13q;14q)

46,XX,+13, der(13q;14q)

*

**

** *

*

Puntos a considerar

• Cuál es el número cromosómico resultante?• 46• Cuántas copias hay del brazo largo de los

cromosomas 13 y 14?• Hay 3 copias del 13q y dos copias del cromosoma 14.• Cuál es el fenotipo?• Tres copias del 13q está asociado con carácterísticas

clínicas de síndrome de Trisomía del 13 .

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Traslocaciones Recíprocas v/sRobertsonianas:

• Recíproco -> 2 cromosomas derivados, 46cromosomas total

• Robertsoniano -> 1 cromosoma derivado• 45 = balanceado• 46 = no balanceado

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Anomalías Cromosónicas:

Deleciones. Duplicaciones. Inversiones. Traslocaciones.

1) Cambios en la estructura de los cromosomas:

2) Cambios en el número de los cromosomas:

Aneuploidías : Monosomías y Trisomías. Poliploidías.

02_23.jpg

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02_19.jpg

Poliploidia: Triploidia completa

Diagnóstico : 69, XXX

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Aneuploidia autosómica

Diagnóstico : 47, XY,+21

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Aneuploidía: Cromosoma sexual

Diagnóstico : 47, XXX

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Frequency of trisomy for each chromosome

Trisomía 13 Síndrome de Patau

- Muy raro- 1 en 15,000 nacidos vivos, la mayoría fallece in utero (letal)- ½ muere en el primer mes- promedio de vida es 6 meses- frecuencia se incrementa con la edad de los padres

Trisomía 18 Síndrome de Edward

- Muy raro - 1 en 10,000 nacidos vivos, mayoría fallece in utero- Fallecen dentro de los primeros 6 meses, muy pocos llegan a laedad adulta- Se sugiere que ocurre por una no disyunción en la meiosis II deloocito.

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Trisomía 21 Síndrome de Down

- Descrito por primera vez en 1866 por John Down- 1ra anormalidad cromosómica descrita en humanos- cerca de 1 en 20 casos se debe a translocación entre cromosoma21 y usualmente cromosoma 14

90% – no disyunción durante meiosis I en oocitos10% - no disyunción en meiosis I o II durante la espermatogenesis

Síndrome de Down

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Síndrome de Down por traslocación:

Aneuploidía de Cromosomas Sexuales

45, X TurnerX

47, XYY JacobsYYXNo disyunciónmasculina(meiosis II)

47, XXX triple-XXXX45, X TurnerXNo disyunción

masculina(meiosis I)

45, X TurnerX45, Y no viableY47, XXX triple-XXXX47, XXY KlinefelterYXXNo disyunción

femenina

46, XX mujer normalXX46, XY hombre normalYXNormalConsecuenciaSpermioOocitoSituación

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Síndrome de Turner (45, X)

- 1 en 2,000 mujeres nacidas- 1ra indicación es la demora en el desarrollo sexual

- Fenotipos: estatura baja, desarrollo sexual incompleto, baja audición

- 1% de todas las concepciones se cree que son 45,X- 99% de los fetos mueren antes de nacer- 75% de todos los casos son ocasionados por el padre

Triple- X (47, XXX)

- 1:1000 mujeres son XXX

- fenotipo - mayor talla e irregulares menstruales- quizás menos inteligente

- protegida por inactivación del X

Síndrome de Klinefelter (47, XXY)

- Hombres con un X extra X- 1 en 1000 nacidos vivos- incluye XXYY, XXXY, XXXXY- La mayoría con apariencia normal- Fenotipos: incompleto desarrollo sexual (testículos ypróstata rudimentario), manos y pies largos, desarrollo mamario.- Se descubren por infertilidad masculina.- Tratamiento - inyecciones de testosterona

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Síndrome XYY (o de Jacobs)

1en 1000 hombres nacidos

Descrito por primera vez en 1961

1965 - Patricia Jacobs- estudió 197 varones en Escocia- siete tuvo un cromosoma Y extra

Frecuencia de varones XYY en instituciones penales ymentales es significativamente mayor.

Se asocia con un comportamiento agresivo?

Ahora

- 96% de todos XYY aparentemente normal

- Fenotipos modestos- tendencia a alta estatura- problemas de acné- problemas de lectura y escritura

XYY syndrome1960s Newsweek - “congenital criminals”

Early 1970s - Denmark, Canada, England, Boston- inicio deprogramas de aconsejamiento para varones YY.