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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 1

Pharmakologie und Toxikologie

einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie

Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko

Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie

29.04.2019


Opioid-Analgetika


Opioid-Rezeptoren und endogene Liganden

Mutschler: Arzneimittelwirkungen

Die analgetische Wirkung der Opioid-Analgetika wird insbesondere durch Stimulation von µ-Opioid-Rezeptoren vermittelt!


Wirkmechanismus von Opioid-Analgetika

• Hemmung der Adenylylcyclase

• Hemmung von Ca2+ Kanälen • Aktivierung von K+ Kanälen

• Opioidrezeptor-Desensibilisierung und -Trafficking

heterotrimeres Gi-Protein

G-Protein Signalling β-Arrestin Signalling

vermittelt v.a. Analgesie vermittelt vermutlich einige UAW

Stein, Ann Rev Med 2017

• Modulation der Ca2+ Kanal-Aktivität


Lokalisation von µ-Opioidrezeptoren

Volkow et al., New Engl J Med 2016


Wirkungen von Opioid-Analgetika

zentral

• Analgesie

• Sedierung

• Übelkeit, Erbrechen

• Euphorie

• Atemdepression

• Miosis

• Hustenstillung

• Juckreiz

• Bradykardie

• RR-Senkung

• Toleranzentwicklung

• Abhängigkeit

peripher

• Analgesie

• Obstipation

• Gallenflusshemmung

• Harnverhalt

• Juckreiz

• Wehenhemmung

Gershell, Nat Rev Drug Discov 2006

Die Prävalenz der Opioid-induzierten Obstipation steigt mit der Therapiedauer, Höhe der Dosis und

Regelmäßigkeit der Opioid-Einnahme.


Therapie der Opioid-induzierten Obstipation

Laxanzien

• Beschleunigte Stuhlentleerung durch Vermehrung des intraluminalen Volumens

a) osmotisch wirksame Laxantien, z.B. Lactulose

Peripher wirkende Opioidrezeptorantagonisten (PAMORA)

Naloxegol, Methylnaltrexon

• Antagonisten an µ-Opioidrezeptoren, nicht ZNS-gängig

• perorale (Naloxegol) bzw. subkutane (Methylnaltrexon) Applikation

• zugelassen zur Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation bei nicht

ausreichendem Ansprechen auf klassische Laxanzien

• UAW: Diarrhoe, Bauchschmerzen

Naloxegol

Lactulose

Bisacodyl

b) Quellstoffe, z.B. Leinsamen

c) Hemmer der Na+/K+-abhängigen ATPase, z.B. - Diphenole, z.B. Bisacodyl, Natriumpicosulfat- Anthraglykoside, z.B. Sennesblätter


Opioid-Krise in den USA

Skolnick, Annu Rev Pharmacol Toxicol 2018

Im Jahr 2015 starben mehr als 33.000 US-Amerikaner an einer Überdosis legal oder illegal erworbener Opioide.


Maßnahme der US-Regierung Sechs Milliarden gegen Opioid-Krise

Stand: 25.04.2019 08:16 Uhr

Die US-Regierung will in den kommenden beiden Jahren sechs Milliarden Dollar zur Bekämpfung der Opioid-Epidemie einsetzen. Das Geld soll unter anderem Präventionsprogramme für Jugendliche verbessern, mehr Reha-Zentren zur Behandlung Opioid-Süchtiger schaffen und den Kampf der Behörden gegen kriminelle Pillen-Portale im Internet stärken.

Noch immer sterben in den USA täglich ca. 130 Menschen an den Folgen ihrer Opioidsucht, meist durch eine Überdosis von Schmerztabletten, Heroin oder Fentanyl, einem meist in China hergestellten synthetischen Opioid. Damit sterben mehr Amerikaner an den Folgen der Opioid-Sucht als im Straßenverkehr oder durch Schusswaffengebrauch. Die Epidemie trifft in den USA alle gesellschaftlichen Schichten.

Als einer der Verursacher gilt der Arzneimittelkonzern Purdue Pharma, der in den 1990er-Jahren die opioidhaltigen Schmerztabletten OxyContin aggressiv in den Markt drückte. Zwar verschreiben die Ärzte in den USA heute solche Schmerzmittel deutlich restriktiver, aber viele Süchtige stiegen auf Heroin oder Fentanyl um, sagen Experten.

www.tagesschau.de

Opioid-Krise in den USA


Stark wirksame Opioide

• Morphin

• Oxycodon

• Hydromorphon

• Piritramid

• Buprenorphin

• Fentanyl

• Fentanyl-Derivate, z.B. Sufentanil, Remifentanil

• Tapentadol

Schwach wirksame Opioide

• (Dihydro-) Codein

• Tramadol

• Tilidin + Naloxon

Opioid-Analgetika (Beispiele)


Morphin

• Phenantren-Alkaloid des Opiums (= getrockneter Milchsaft des Schlafmohns, Papaver somniferum)

• 1806 isoliert von Friedrich Sertürner („Morphium“)• reiner Agonist an µ-Rezeptoren, nur geringe Affinität zu к- und δ-Rezeptoren• Indikationen: starke Schmerzen

Heroin

• = Diacetylmorphin, Diamorphin• besser ZNS-gängig als Morphin

=> stärker analgetisch, aber auch deutlich höheres Abhängigkeitspotential als Morphin

• 1896 bis 1931 als Antitussivum und Analgetikum vermarktet


Affinitäten an Opioid-Rezeptoren Dosis-Wirkungs-Kurven

Mutschler: Arzneimittelwirkungen

• Buprenorphin: Ceiling-Effekt betrifft in therapeutischen Dosen v.a. die Atemdepression

µ κ δ

Reine Agonisten

Morphin +++ + +

Oxycodon +++ + +

Hydromorphon +++ + +

Fentanyl +++++ + +

Partialagonisten

Buprenorphin (+++) - -

Reine Antagonisten

Naloxon - - - - - -

+ Agonist(+) Partialagonist- Antagonist

Stark wirksame Opioide


relative Wirkstärke

Applikationswege

peroral parenteralsublingual /

transmukosal transdermal

Morphin 1 + +

Tapentadol 1 +

Oxycodon 1,5 +

Hydromorphon 7,5 + +

Piritramid 1 +

Buprenorphin 40 + + +

Fentanyl 80 + + +

Stark wirksame Opioide: Applikationswege

Diese Opioide unterliegen dem Betäubungsmittelgesetz (BtMG).


Transdermale Applikation

• lange Wirkdauer (48-72 h)

• langsamer Wirkungseintritt (12-24 h)

© Durogesic SMAT - Leitfaden

Nicht bei Opioid-naiven Patienten anwenden (Gefahr der Überdosierung)!


Durchbruchschmerzen bei chronischen Tumorschmerzen

Schnell und kurz wirkende Fentanyl-Präparate

zur Therapie von Durchbruchschmerzen

• Sublingual-, Buccal- und Lutschtabletten

• Oral-transmukosales therapeutisches System (o-TTS)

• Nasenspray

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