Klinisyen gözü ile sitogenetik

Dr. Fahri ŞAHİN

29 Mayıs 2012

İzmir

Tarihçe

1857 Virchow ilk kromozomları gören bilim adamı

1969 Nowel ve Hungerford Ph kromozomunu keşfetti

1973

…

….

2001 IRIS

Sitogenetik deyince Hematoloğun aklına ilk

gelen Hastalık

KML

KML İlk defa bir kromozomal bozukluk (Ph kromozomu) bir

hastalığın doğrudan etiyolojisi olarak gösterilmiştir

Allo-tx işleminin en başarılı olduğu ilk hastalıktır

Hedefe yönelik tedavi arayışlarının ilk başarılı olduğu hastalıktır

Philadelphia KromozomuNowel ve Hungerford tarafından keşfedilmiştir

22. kromozomdaki ‘bcr’ ile 9. kromozomdaki ‘abelson’ onkogeni arasında oluşan bir resiprokal translokasyondur

Füzyon proteinini kodlar …..aktif protein, kinazdır

Normal bireylerde, tüm hücrelerde bcr ve abl proteini eksprese edilir

KML’de ise abl’nin exon 1’i bcr’nin 5’ exonu ile

replase olarak hibrid bcr/abl geni oluşur

Bcr’deki kırılma bölgesine göre p190, p210 ve p230

kDa’luk bcr/abl tirozin kinazı oluşur

Füzyon geninin abl parçası genelde değişmediğinden

hastalığın fenotipindeki değişiklikler bcr tarafından

kodlanan protein sekansları tarafından kaynaklanır

Kronik Faz KML Tedavisi2009 önerileri

1.Basamak tüm hastalar İmatinib 400mg/gün

2.Basamak imatinib intolere hastalar

Dasatinib veya nilotinib

2.Basamak imatinib suboptimal yanıtlı hastalar

İmatinibe aynı dozda devam, yüksek doz imatinib veya dasatinib veya nilotinib denenebilir

2.Basamak imatinib tedavi başarısızlığı

Dasatinib veya nilotinibAkselere faz veya blastik krize progresyon veya T3151 mutasyonu varsa: allohemapoetik Kök Hücre Nakli (HKHN)

3.Basamak dasatinib veya nilotinib suboptimal yanıt

Nilotinib veya dasatinibe devam; eğer uyarı varsa (daha önce imatinibe hematolojik direnç, mutasyonlar) veya EBMT risk skoru ≤2 ise alloHKHN’yi düşün

3.Basamak dasatinib veya nilotinib tedavi başarısızlığı

alloHKHN

Baccarani et. al., JCO 2009; 10.1200/JCO.2009.25.0779

10 yıl önce

IRISInternational Randomized Study of Interferon and STI571 Trial

IRIS Genel Sağkalım: İmatinib Kolu

O’Brien SG, Guilhot F, Goldman JM, et al. Blood 2008;112(11):76. [abstract 186]

7. yılda hesaplanan genel sağkalım %86

(sadece KML ile ilişkili ölümler değerlendirildiğinde %94)

Sağkalım: KML ile ilişkili ölümler

Genel Sağkalım

Ola

ysız

%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Randomizasyon sonrası süre, ay0 12 24 36 48 60 72 84 96

KML’de imatinib ile daha çok hasta tedavi edildikçe;Yanıtın uzun süre devamlılık gösterdiği Uzun süreli tedavinin iyi tolere edildiği görüldüİmatinibe direnç nedenleri hakkındaki bilgi düzeyi arttı

İki yeni güçlü ilaç hakkında bilgi düzeyimiz arttınilotinib ve dasatinib

KML tedavisinin amacı yenilendi%100 yaşam süresi elde etmeNormal yaşam kalitesine ulaşmak

Baccarani et. al., JCO 2009; 10.1200/JCO.2009.25.0779

Son 3 yılda KML de ne değişti?

KML Tedavisindeki Hedefler

Hematolojik, Sitogenetik ve Moleküler Yanıt Tanımları

Hematolojik TAM (THY) Lökosit < 10 x 109/L

Bazofil < % 5

Periferik yaymada miyelosit, promiyelosit, miyeloblast yok

Trombosit sayısı < 450 x 109/L

Dalak palpe edilemez

Sitogenetik Tam (TSY) Ph+ metafaz yok

Kısmi (KSY) % 1-35 Ph+ metafaz

Minör (minörSY) % 36-65 Ph+ metafaz

Minimal (minSY) % 66-95 Ph+ metafaz

Yok (SY yok) > %95 Ph+ metafaz

Moleküler Tam (TSY) BCR-ABL mRNA transkriptinin, uygun kalitede ardışık 2 kan örneğinde gerçek zamanlı ve/veya nested PCR ile tespit edilememesi (duyarlılık > 104)

Majör (MMY) BCR-ABL’nin ABL’ye ( veya diğer kontrol genlerine) oranının uluslar arası ölçekte ≤ % 0.1 olması

Baccarani et. al., JCO 2009; 10.1200/JCO.2009.25.0779

Trombosit sayısı <450.000/µL

WBC <10.000 /µL

PY de immatür granül. olmaması ve bazofil <%5

SM olmaması

Ulaşılması hedeflenen ilk yanıt, ancak yeterli değil!

Hastalık progresyonunu önlemez

TAM HEMATOLOJİK YANIT

ELN kriterlerine göre takip sıklığı:

Hematolojik yanıt:

Sitogenetik Yanıt:

Moleküler yanıt:

THY’ a kadar 15 günde bir

Sonrasında 3 ayda bir

3. Ay ve 6. ay ve TSY’ye kadar 6 ayda

birSonrasında yıllık

MMY’a kadar 3 ayda bir Sonrasında 6 ayda bir

KML’ de Konvansiyonel sitogenetik

KML tanısı için gerekli

Klinik yanıtın değerlendirilmesinde STANDART

OS ile korelasyonu ve prognostik önemi gösterilmiş

Ph kromozomuna ek varyant translokasyonların ve kromozomal değişikliklerin gösterilmesinde önemli (KLONAL EVOLUSYON)

FISH

Konvansiyonel sitogenetiğin zorlukları yok;

-hızlı ve sensitif bir test olarak konvansiyonel sitogenetiği tamamlar-

Interfaz ve metafaz hücrelerinde çalışabilir

İzlemde az sayıda hücrede çalışılabilir olması nedeni ile basit bir takip yöntemi

Sensitivitesi %1-2

SİTOGENETİK YANIT (konvansiyonel yöntemle 20

metafazda) Ph+ hücre oranı (%)• Yanıt yok > 95• Minimal yanıt 66-95• Minör yanıt 36-65• Kısmi yanıt 1-35 • Tam yanıt 0

KML de hedeflediğimiz, prognostik önemi olan yanıt

Major yanıt

ELN kriterlerine göre takip sıklığı:

Hematolojik yanıt:

Sitogenetik Yanıt:

Moleküler yanıt:

THY’ a kadar 15 günde bir

Sonrasında 3 ayda bir

3. ve 6. ay ve TSY’ a kadar

6 ayda birSonrasında yıllık

MMY’a kadar 3 ayda bir Sonrasında 6 ayda bir

YANITLARIN

VE

TANIMLARIN

NE ÖNEMİ VAR

IRIS Özetle;

IRIS 12. ay analizinde: 2 yıllık PFS

TSY (+)

MMY (+)

TSY (+)

MMY (-)

TSY(-)

MMY (-)

%100

%95

%85

İmatinib sonrası Optimal Yanıt (zaman ilişkili)

3. ayda THY

6. ayda KSY

12. ayda TSY

18. ayda

MMYELN reccomendations 2009;

Baccarani et al. JCO 2009

Diğer Hematolojik Maligniteler

Akut Lösemi

MDS

MDS

Multipl Myelom

KLL

Özetle sitogenetik ve moleküler

testlerTanı koyma, tanıyı doğrulama

Risk durumu belirleme

Prognozu belirleme

Tedavi seçeneklerini belirleme, tedaviye yön verme

Tedavi Direncini ön görme

Minimal Kalıntı hastalığının takibinde bir hematoloğun steteskopu kadar vazgeçilmezidir

TEŞEKKÜR EDERİM