Le VIH : pathologie et traitements

Le VIH/SIDA• Historique du VIH

• Données épidémiologiques

• L’infection par le VIH– Description du VIH

– Mode de transmission

– Le cycle viral

– Chronologie de l’infection VIH

– Vers le stade SIDA

– Diagnostic VIH

Les traitements antirétroviraux– Les inhibiteurs de la transcriptase inverse

– Les inhibiteurs de protéase

– L’inhibiteur d’entrée

• Les Résistances

• Conclusion

Historique du VIH [1]

1981 : San Francisco : premiers cas reconnus de l’épidémie– Épidémie de pneumopathies – Cas de sarcome de Kaposi (tumeurs cutanées)– Pathologies corrélées à une baisse des défenses immunitaires

1982 : Nom donné à cette maladie : Syndrome Immuno Déficience Acquise

1983 : Identification de ce rétrovirus par Luc Montagnier chez des populations toxico IV, homosexuelles, transfusées

1985 : découverte des tests de dépistages

1986 : - Reconnaissance unanime du terme VIH pour identifier ce virus par la communauté scientifique- Découverte du VIH2 (Surtout présent en Afrique de l’Ouest)

[1] Kent A. Sepkowitz, One Disease, Two Epidemics – AIDS at 25 , N Engl J Med 2006:354:23

Données épidémiologiques Dans le monde [2] : Population touchée en 2004 : 39,4 (35,9–44,3) millions

En France :- Prévalence VIH estimée à fin 2005 (méthode directe) : 134 000 (88 000– 185 000)[3]

- Environ 5200 nouvelles contaminations par an[3]

- 1700 décès par an[3]

- Découvertes VIH+ en 2004 chez les personnes contaminées (répartition par contamination hétérosexuelle, sexe et nationalité)[4]

[2] http://www.eurohiv.org/ : EuroHIV, general overview (30/06/05)[3] D. Costagliola, Rapport 2006 Yeni, édition FLAMMARION, 2006:5-19[4] InVS, Surveillance du VIH / sida en France (30/06/05) Rapport n°3 2005:5;22-23

41%

39%

15%

5%

54%

26%

11%

9%

Inconnu

Afrique subsaharienneFrance

Autre

Femmes Hommes

n= 1291 n = 920

Description du VIH[5,6]

• Famille des Rétrovirus (Virus à ARN) :– Transcription d’ARN en ADN grâce à la Transcriptase

Inverse

• Sous-famille des Lentivirus– A l’origine de maladies à évolution lente

• Virus sphérique (80 à 100 nm) constitué de :

– Enveloppe (= protéines)– Nucléocapside (partie centrale) :

• Protéines internes• Enzymes impliquées dans la réplication virale :

– la Transcriptase Inverse– l’Intégrase – la Protéase

– Matériel génétique = ARN* http://groupnet.roche.com/[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:3[6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:3-8

Modes de transmission[6]

Voie Sanguine

Voie Sexuelle

Mère à enfant

Drogues.Transfusions sanguinesAccidents d’exposition au sang (AES)

Liquide séminalSpermeSécrétions cervico-vaginales

In utero : 1/3 avant

accouchement 2/3 pendant

accouchement

Allaitement En l’absence d’ARV :

20 % transmission de la mère à l’enfant par VIH-1

[6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:46-50

Mode de transmission

Le CD4, principale cible du virus[5,6]

VIH = Forte affinité pour les récepteurs CD4 des lymphocytes T CD4

Lymphocyte T CD4 > 90 % des cellules infectées

Réplication virale intense : 1 à 10 milliards de virus formés par jour

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:22

Le cycle de réplication virale[5,6]

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

1ère étape

2éme étape

Réplication Virale

Transcriptase inverse Intégrase Protéase

Le cycle de réplication virale (1) Étape 1 – Intégration du virus dans le CD4[5,6]

• Fixation du virus sur le CD4 :Reconnaissance du virus (gp120) par des récepteurs de surface appelés CD4 et des corécepteurs CCR5 et CXCR4

• Fusion de la membrane du virus avec celle du CD4 :Changement de conformation de la gp120, fixation de la gp41 sur le CD4 et début de la fusion

• Libération de l’ARN viral dans le cytoplasme

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

Le cycle de réplication virale (2)Étape 1 – Intégration du virus dans le CD4[5,6]

• Rétrotrasncription de l’ARN du virus en ADN proviral (monobrin) par la transcriptase inverse

• Polymérisation en ADN viral (double brin) et passage dans noyau

• Intégration de l’ADN viral à l’ADN du CD4 par l’action de l’intégrase.

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

Le cycle de réplication virale (3)Étape 2 – Réplication du virus dans la cellule [5,6]

• Transcription de l’ADN en ARN messager

• Traduction de l’ARN messager en précurseurs protéiques inactifs

• Clivage des précurseurs en protéines actives par la protéase

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

Le cycle de réplication virale (4)Étape 2 – Réplication du virus dans la cellule[5,6]

• Assemblage des nouveaux virus

• Bourgeonnement des virus formés à la surface des CD4

• Libération du virus dans le sang

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

Chronologie de l’infection VIH[5,6]

Entrée du virus dans

l’organisme

Contamination

Premiers signes cliniques

Incubation : 10 à 15 jours

« Effondrement » des CD4

Stade SIDA

Période asymptomatique

Temps

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:3-7 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67

Primo infection : médiane 15

jours

Phase de latence : médiane 8 ans

Primo infection

Évolution de l’infection VIH[5,6]

1. Après contamination

Pas de diagnostic sanguin immédiatARN VIH détectable à partir du 10éme jour = charge virale

2. Primo-infection

« Correspond à une phase de réplication intense et dedissémination dans les différentes cellules cibles »

Virémie élevée = jusqu’à 106 copies/mLSouvent asymptomatiqueSignes cliniques les plus fréquents : syndrome pseudogrippal et/ou mononucléosique

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:16-25[6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67-73

Évolution de l’infection VIH[5,6]

2. Primo-infection (suite)

Autres signesClinique : rash cutané, diarrhée, fièvre, myalgies, pharyngiteBiologie : CD4/CD8 < 1

- Hyperlymphocytose, leucopénie, thrombopénie- Augmentation des transaminases

Disparition des symptômes en 1 mois

3. Période asymptomatique

Absence de signes cliniques

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:16-25[6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67-73

Vers le stade SIDA[5]

L’organisme infecté tente de détruire le virusDestruction par des anticorps d’une partie des CD4 infectés

Fabrication de quantités importantes de nouveaux CD4 pour remplacer les CD4 détruits

Activité virale > Renouvellement des CD4 Nombre de CD4

CD4 insuffisants pour un bon fonctionnement du système immunitaire

Stade SIDA atteint quand le patient présente une infection opportuniste

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-6

Exemples de maladies opportunistes [5,6]

• Atteintes cutanées : infections virales (herpès), bactériennes, …

• Atteintes pulmonaires : pneumocystose, mycobactéries (tuberculose…), cryptococcose, CMV

• Atteintes neurologiques : toxoplasmose, LEMP, méningites, CMV, atteintes périphériques.

• Atteintes digestives : oesophagiennes, gastriques, entérocolites, ulcères chroniques

• Atteintes ophtalmologiques : CMV...

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:26-75 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67-290

Diagnostic VIH (1)

• Quantité de virus présent dans l’organisme Quantification de l’ARN plasmatique

• Permet d’évaluer : – La réplication du virus dans l’organisme– L’efficacité du traitement

• Exprimée en nombre de copies/mL ou en log10

• Seuils d’indétectabilité :– Suivant les méthodes d’analyses effectuées

- CV < 400 copies/mL- CV < 200 copies/mL - CV < 50 copies/mL

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:6-11 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:12-20

Mesure de la charge virale (CV)[5,6]

• Quantité de lymphocyte T CD4 dans le sang exprimée en cellules/mm3

• Taux de CD4 = marqueur indépendant et complémentaire de la charge virale

– Individu sain : 500 -1500 cellules/mm3[7].– < 200 cellules/mm3 : risque de maladie opportuniste plus élevé

(patient à risque de SIDA).

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:6-11 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialloux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:12-20;300[7] H. Durand, P. Biclet, Dictionnaire des examens cliniques, édition DOIN 1997:TYPA

Diagnostic VIH (2)

Mesure du taux de CD4[5,6]

Les traitements antirétroviraux[4]

• Recommandés chez les patients :– Présentant des symptômes liés à l’infection VIH

– Sans symptôme : - Taux de CD4 < 350 cellules/mm3

- Taux de CD4 > 350 cellules/mm3, CV > 100 000 copies/mL

• Objectif :– Atteindre l’indétectabilité (CV < 50 copies/mL) en 6 mois

– Maintenir un taux de CD4 > 500 cellules/mm3

• Ne mettent pas fin à l’infection (ne peuvent être interrompus)

[4] B. Hoen, Rapport 2006 Yeni, édition FLAMMARION 2006:22-45

Traitements disponibles

Les inhibiteurs de la transcriptase inverse : INTI et INNTI[6]

2 types d’inhibiteurs de la transcriptase inverse :

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) : • Empêchent l’incorporation des nucléosides naturels dans l’ADN viral

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) :• Se fixent sur le site actif de la transcriptase inverse bloquant ainsi la

rétrotranscription

Mode d’action : Empêchent la transformation de l’ARN (monobrin) viral en ADN (monobrin) proviral

[6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:299-326

INTI : inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse[6]

• Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques

• Incorporation à la place des nucléosides ou des nucléotides naturels dans le brin d’ADN en cours de formation (inhibiteur compétitif)

• Blocage de l’élongation du monobrin d’ADN proviral.

Formation d’un ADN incomplet et incapable de s’intégrer à l’ADN humain

[6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:299-326

Mécanisme d’action :

• Fixation à la transcriptase inverse

• Blocage de l’activité de l’enzyme qui n’a plus la capacité de débuter la synthèse de l’ADN viral

INNTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse[6]

Mécanisme d’action :

[6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:299-326

Les inhibiteurs de protéase (IP) ou antiprotéases[6]

Mode d’action : Action sur la maturation des nouveaux virus

Fixation de l’IP sur la protéase Déformation et blocage de la protéase Arrêt de la maturation des précurseurs protéiques en protéines actives

[6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:299-326

Orientation vers la formation d’un virus immature non infectant

L’inhibiteur d’entrée[6]

• Cible : les récepteurs d’entrée du virus• Mode d’action : blocage au moment de l’entrée du virus

dans le CD4.

• Mécanisme d’action :– Se lie à la gp41 – Blocage de la fusion entre la membrane virale et la membrane

de la cellule cible

ARN viral reste à l’extérieur de la cellule cible Cellule non infectée

[6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:299-326

Les mécanismes de résistanceaux ARV[5]

• Grand polymorphisme génétique du VIH :Erreurs de la Transcriptase Inverse : 1 nucléotide sur 10 000

• Les mutations entraînent :Modification de l’enchaînement des Acides Aminés constitutif d’une protéine.

Modification conformation de l’enzyme (transcriptase inverse ou protéase)

Baisse de l’affinité de l’enzyme pour l’ARV Phénomène de résistance.

• Pendant un traitement par ARVSi persistance de la réplication virale :

Émergence de mutations de résistance. Traitement de moins en moins efficace.

CV et CD4 : échappement au traitement.

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:87-88

Résistance croisée[8]

• Mutation de résistance à une molécule d’une classe donnée qui entraîne systématiquement la résistance à l’ensemble des molécules de cette classe

• Au sein d’une même famille de médicament

[8] C. Delaugerre, RESOB’S 2005, édition MASSON, 2005:19

Conclusion

• VIH = maladie chronique

• Prise en charge complexe et multidisciplinaire

• Nécessité la plupart du temps d’un traitement optimal visant l’indétectabilité

• Nécessité d’une bonne observance