BAB IPENDAHULUANSindrom Lesch-Nyhan adalah suatu kondisi yang terjadi hampir secara eksklusif pada laki-laki.Hal ini ditandai dengan kelainan neurologis dan perilaku dan kelebihan produksi asam urat.Asam urat adalah produk limbah proses kimia normal dan ditemukan dalam darah dan urin.Kelebihan asam urat dapat dilepaskan dari darah dan membangun di bawah kulit dan menyebabkan arthritis gout (radang sendi yang disebabkan oleh akumulasi asam urat pada sendi).Akumulasi asam urat juga dapat menyebabkan batu ginjal dan kandung kemih.Sistem saraf dan gangguan perilaku yang dialami oleh orang-orang dengan sindrom Lesch-Nyhan termasuk gerakan otot tak sadar yang abnormal, seperti menegang berbagai otot (dystonia), menyentak gerakan (chorea), dan memukul-mukul anggota badan (ballismus).Orang dengan sindrom Lesch-Nyhan biasanya tidak bisa berjalan, memerlukan bantuan duduk, dan umumnya menggunakan kursi roda.Self-injury (termasuk menggigit dan membenturkan kepala) adalah masalah perilaku yang paling umum dan khas pada individu dengan sindrom Lesch-Nyhan.

BAB IIPEMBAHASAN

A. PENGERTIANLesch-Nyhan Sindrome (LNS) adalah suatu kondisi yang ditandai oleh kelebihan produksi dan akumulasi asam urat, suatu produk limbah proses kimia normal yang ditemukan dalam darah dan air seni. Ini juga merupakan kelainan bawaanyang disebabkan oleh kekurangan darienzimhipoksantin-guanin fosforibosiltransferase(HGPRT), yang diproduksi oleh mutasi dalam HPRT gen yang terletak pada kromosom X.LNS mempengaruhi sekitar satu dari 380.000 kelahiran.Overproduksi asam urat dapat menyebabkan encok artritis ( radang sendi yang disebabkan oleh akumulasi asam urat di sendi), batu ginjal, dan kencing batu. Selain itu juga menimbulkan masalah sistem syaraf dan gangguan perilaku. karena otot abnormal, orang yang mengalami gangguan ini, secara tak sadar, melakukan gerakan-gerakan seperti menekuk, menyentak, dan menggapai-gapai. Orang dengan Nyhan Lesch Sindrome biasanya tidak bisa berjalan, memerlukan bantuan untuk duduk, dan biasanya memakai kursi roda. Melukai diri, termasuk menggigit dan memukul-mukul kepala, adalah yang paling umum dan merupakan perilaku khas mereka yang mengalami Lesch-Nyhan Sindrom.LNS adalahresesif X-linked, penyakit mutasi genetic yang biasanya dibawa oleh ibu dan diteruskan kepada anaknya, meskipun satu-sepertiga dari semua kasus muncul dari mutasi baru dan tidak memiliki riwayat keluarga.LNS hadir padakelahiranbayi laki-laki dalam kebanyakan kasus, tetapi tidak semua, orang-orang dengan kekurangan ini memiliki masalah mental dan fisik yang berat sepanjang hidup.B. TANDA DAN GEJALALNS ditandai oleh tiga keunggulan utama:disfungsi neurologis,kognitifdan gangguan perilakutermasuk melukai diri sendiri, danasam uratberlebih (hyperuricemia). Beberapa juga dapat menderitaanemia makrositik.Hampir semua pasien adalah laki-laki, laki-laki mengalami pertumbuhan yang tertunda danpubertas, dan perkembangan testis yang menyusut atauatrofi testis. 1. KELEBIHAN PRODUKSI ASAM URATSalah satu gejala pertama dari penyakit adalah adanya kristal pasir-sepertiasam uratdalam popok dari bayi yang terkena.Kelebihan asam urat dapat menyebabkan perkembangan kristal asam urat atau batu diginjal,ureter, ataukandung kemih.Kristal tersebut disimpan di sendi kemudian dalam penyakit ini dapat menghasilkangoutsepertiarthritis, dengan pembengkakan dan nyeri.Kelebihan produksi asam urat hadir pada saat lahir, tetapi mungkin tidak diakui oleh metode pengujian laboratorium rutin klinis.Konsentrasi asam urat serum sering normal, sebagai purin kelebihan segera dieliminasi dalam urin.Kristal biasanya muncul sebagai bahan kasar, atau mungkin bergabung membentuk baik beberapa batu kecil atau batu-batu besar yang berbeda yang sulit untuk lolos.Batu-batu, biasanya menyebabkanhematuria(darah dalam urin) dan meningkatkan risikoinfeksi saluran kemih.Beberapa korban mengalami kerusakan ginjal sepertibatu ginjal.Batu batu tersebut mungkin bagian dari penyakit LSH, tetapi bisa tidak terdeteksi selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun.

2. GANGGUAN SISTEM SYARAFPeriode sebelum kelahiran biasanya normal pada individu dengan LNS. Bagian dari penyakit ini yang paling umum adalah menurunnyaototnadi (hypotonia) dan keterlambatan perkembangan fisik, yang terbukti dengan tiga sampai enam bulan usia.Individu yang terkena penyakit ini biasanya terlambat dalam duduk, sementara sebagian besar tidak pernah merangkak atauberjalan.Kurangnya penyuluhanjuga merupakan sifat yang sangat umum yang terkait dengan LNS.Lekas marah adalah yang paling sering terlihat bersama dengan tanda-tanda pertama gangguan sistem saraf.Dalam beberapa tahun pertama kehidupan,ekstrapiramidalketerlibatan menyebabkan kontraksi otot tak sadar yang abnormal seperti kehilangan kontrol motor (dystonia), gerakan menggeliat (choreoathetosis), dan melengkung dari tulang belakang (opisthotonus).Tanda - tanda sistem piramidaketerlibatan, termasuk spastisitas, refleks terlalu aktif (hyperreflexia) dan ekstensorplantar refleks, juga terjadi.Kemiripan untuk athetoidcerebral palsyjelas dalam aspek neurologis dari LNS.Akibatnya, sebagian besar individu yang awalnya didiagnosis mengalami cerebral palsy.cacat motorik begitu luas ada kebanyakan orang tidak pernah bisa berjalan, dan menjadi pengguna kursi roda seumur hidup.

3. PERILAKU MELUKAI DIRI SENDIRIOrang yang menderita penyakit LSH dapat terkena gangguan kognitif dan memiliki gangguan perilaku yang muncul antara dua dan tiga tahun. terkendaliself-injuryberhubungan dengan LNS juga biasanya dimulai pada usia tiga tahun.Perilaku menyakiti diri sendiri dimulai dengan menggigit bibir dan lidah, kemudian penyakit berlangsung, individu yang terkena sering menggigit jari dan membenturkan kepala.Perilaku menyakiti diri sendiri dapat meningkat selama masa stres.Menyakiti diri sendiri merupakan karakteristik yang membedakan dari penyakit yang lain dan terlihat pada 85% dari laki-laki yang terkena dampak.Mayoritas individu yang mengalami gangguan kognitif, kadang-kadang sulit dibedakan dengan gejala lain karena gangguan perilaku dan defisit motorik yang berhubungan dengan sindrom.Dalam banyak hal, perilaku ini dapat dilihat sebagai masalah psikologis yang menyebabkan dorongan untuk menyebabkan cedera diri, dan termasuk membalas kebaikan dengan dingin atau marah, gagal untuk menjawab pertanyaan tes dengan benar meskipun telah belajar dan keinginan untuk berhasil , memprovokasi kemarahan dari pengasuh ketika kasih sayang yang diinginkan tidak terpenuhi.Perilaku kompulsif juga terjadi, termasuk agresivitas,muntah, meludah, dancoprolalia(sumpah paksa).Perkembangan jenis perilaku kadang-kadang terlihat dalam tahun pertama, atau pada anak usia dini, tetapi yang lain mungkin tidak berkembang sampai di kemudian hari.

C. LNS PADA WANITAPerempuan pembawa umumnya merupakankondisi asimtomatik, mereka mengalami peningkatan ekskresi asam urat, dan beberapa mungkin mengalami gejalahyperuricemia, dan menderita gout pada tahun kemudian.Pengujian dalam konteks ini tidak memiliki konsekuensi klinis, tetapi dapat mengungkapkan kemungkinan transmisi sifat tersebut kepada anak-anak laki-laki.Perempuan juga mungkin memerlukan pengujian jika seorang anak laki-laki mengalami LNS.Dalam hal ini, tes negative ketika masih anak - anak berarti hasil dari mutasi baru, dan risiko pada saudara kandung tidak meningkat.Wanita yang membawa satu salinan gen yang rusak adalah pembawa dengan peluang 50% lulus dari penyakit pada anak-anak mereka. seorang wanita yang terpengaruh penyakit ini, ia akan memiliki dua salinan dari gen bermutasi, salah satu yang diwariskan dari ayahnya.Pria terpengaruh dengan LNS biasanya tidak memiliki anak karena dapat memberi efek melemahkan dirinya karena penyakit tersebut.Hal ini dimungkinkan bagi perempuan untuk mewarisi kromosom X dari ayah yang mempengaruhinya, yang membawa mutasi baru dari gen HGPRT.Dalam keadaan ini, seorang gadis bisa lahir dengan LNS, dan meskipun ada beberapa laporan terjadi, tetapi ini sangat jarang.Mayoritas pasien dengan LNS adalah laki-laki.

D. DIAGNOSISKetika seorang individu yang terkena telah sepenuhnya mengembangkan tiga unsur klinis yaitu kelebihan asam urat, disfungsi neurologis, dan gangguan kognitif dan perilaku, diagnosis LNS mudah dibuat.Diagnosis kurang mudah pada tahap awal, karena tiga criteria tersebut belum jelas.Kecurigaan sering datang tentang kapan keterlambatan perkembangan individu dikaitkan dengan hyperuricemia. Jika tidak, diagnosis harus diduga bila keterlambatan perkembangan fisik dan mental dikaitkan dengan batu ginjal (nefrolitiasis) atau darah dalam urin (hematuria), yang disebabkan oleh batu asam urat.Untuk sebagian besar, sindrom Lesch-Nyhan pertama kali dicurigai ketika perilaku cedera akibat perbuatan sendiri berkembang.Namun, perilaku yang merugikan diri sendiri terjadi pada kondisi lain, termasuk nonspesifikketerbelakangan mental,autisme,sindrom Rett,Cornelia de Lange sindrom,sindrom Tourette,dysautonomia keluarga,choreoacanthocytosis,neuropati sensoriktermasuk keturunan sensorik neuropati tipe 1, dan beberapa kondisi kejiwaan.Dari jumlah tersebut, hanya individu dengan sindrom Lesch-Nyhan, de Lange sindrom, dan dysautonomia keluarga berulang menampilkan hilangnya jaringan sebagai konsekuensinya.Menggigit jari dan bibir adalah bagian definitif sindrom Lesch-Nyhan, dalam sindrom lain yang terkait dengan cedera diri, perilaku biasanya melakukan hal seperti membenturkan kepala, melukai diri sendiri, tapi tidak menggigit bibir dan jari.Sindrom Lesch-Nyhan harus secara jelas dipertimbangkan hanya ketika perilaku yang merugikan diri sendiri berlangsung dalam hubungannya dengan disfungsi hyperuricemia dan neurologis.

E. GENETIKALNS adalah penyakit yang dikarenakan mutasi dalam HPRT1gen,dinamakan demikian karena kode untukenzimhipoksantin-guanin fosforibosiltransferase(HPRT atau HGPRT,EC2.4.2.8).Enzim ini terlibat dalam jalur biokimia yang digunakan tubuh untuk menghasilkanpurin, yaitu salah satu komponen dariDNA danRNA.Cacat enzim ini menyebabkan peningkatan produksiasam urat.KarenaHPRTgen terletak padakromosom X, LNS adalahX-linked penyakit warisan.Ayah dari seorang laki-laki yang terkena tidak akan menjadi pembawa mutanalel, dan tidak akan memiliki penyakit tersebut. Jika seorang wanita adalah yang pertama dalam keluarganya yang mengalami penyakit tersebut dengan anak yang terkena dampaknya,aturan Haldanememprediksi 2/3 kemungkinan bahwa dia adalah pembawa dan 1/3 kemungkinan bahwa anak memilikimutasi germline baru.Namun, dalam kasus ini prediksi Haldane adalah tidak benar karena peningkatan risiko mutasi yang timbul adalah lebih banyak dari ayah bila dibandingkan dengan ibu.Risiko untuk saudara kandung dari seorang individu yang terkena tergantung pada status pembawa dari ibu sendiri.Sebuah kesempatan 50% diberikan kepada setiap wanita yang merupakan pembawa untuk mengirimkan mutasi HPRT1 di setiapkehamilan.anak laki - laki yang mewarisi mutasi akan terpengaruh. sementara anak perempuan yang mewarisi mutasi adalah pembawa.Oleh karena itu, pada setiap kehamilan, pembawa perempuan memiliki kesempatan 25% memiliki anak laki-laki yang terpengaruh, kesempatan 25% memiliki seorang anak perempuan yang pembawa, dan kesempatan 50% memiliki anak laki-laki normal atau perempuan normal.Pria dengan LNS tidak bereproduksi karena karakteristik penyakit.Namun, jika laki-laki dengan berat kurangfenotipebereproduksi, semua putrinya adalah pembawa, dan tidak ada anak-anaknya yang akan terpengaruh.

F. PATOFISIOLOGISeperti pada penyakit X-linkedyang lain, laki-laki yang terpengaruh hanya memiliki satu salinan dari kromosom X.Dalam sindrom Lesch-Nyhan, gen yang rusak adalah digunakan untuk pembentukan hipoksantin-guanin fosforibosiltransferase(HPRT), bagian daripurinnukleotida.Perempuan memiliki kromosom X kedua, yang berisi "normal" salinan HPRT, mencegah salah satu gejala dari penyakit ini, yaitu terhambatnya tumbuh kembang, meskipun mereka mungkin mengalami peningkatan risiko hyperuricemia.Sejumlah besar mutasi HPRT telah diketahui.Mutasi yang hanya sedikit mengurangi fungsi enzim biasanya tidak menyebabkan bentuk parah dari LNS, tetapi menghasilkan bentuk ringan dari penyakit yang masih memiliki purin berlebih disertai dengan kerentanan terhadapgoutdanasam uratnefrolitiasis.Pembentukan DNA (selamapembelahan sel) membutuhkannukleotida, molekul yang merupakan blok bangunan untuk DNA.Basis purin (adenindanguanin) danpirimidinbasa (timidindansitosin) terikat untuk deoksiribosa dan fosfat dan dimasukkan seperlunya.Biasanya, nukleotida yang disintesisde novodariasam aminodan prekursor lainnya.Sebagian kecil adalah 'daur ulang' dari DNA terdegradasi sel rusak.Ini disebut sebagai "jalur penyelamatan".HGPRT adalah "enzim penyelamatan" untuk purin, merupakan saluranhipoksantindanguaninuntuk kembali ke sintesis DNA. Kegagalan enzim ini memiliki dua hasil: Produk sel mengalami kerusakan sehingga tidak dapat digunakan kembali, dan karena itu akan terdegradasi.Hal ini menimbulkan peningkatanasam urat, produk pemecahan purin. de novojalur dirangsang karena kelebihan PRPP (5-phospho-D-ribosyl-1-pirofosfat atau hanya phosphoribosyl-pirofosfat).Sebelumnya tidak dijelaskan apakah kelainan neurologis pada LNS adalah karena neurotoksisitas asam urat atau kekurangan relatif "baru" purinnukleotidaselama langkah sintesis penting.Mutasi genetik yang mempengaruhi enzim daride novosintesis jalur mungkin dapat berkontribusi terhadap penyakit ini, meskipun ini jarang terjadi atau tidak dikenal.Asam urat telah diusulkan sebagai kemungkinan penyebab neurotoksisitas tapi ini belum terbukti.Yang terpenting adalah, bukti menunjukkan bahwa satu atau lebih lesi padastriataldopaminergikjalur mungkin menjadi pusat defisit neurologis, terutama tardive choreoathetoid dan melukai diri sendiri. 6-hydroxydopamine yaitutoksisitas pada hewan pengerat mungkin dapat menjadi model hewan yang berguna bagi penyembuhan syndrome, meskipun hal ini tidak terbukti.Namun, hubungan antara dopamin dan sintesis purin adalah nukleotida yang disebutguanosin trifosfatatau 'GTP'.Langkah pertama sintesis dopamin adalahGTP cyclohydrolase, dan secara signifikan kekurangan langkah ini menghasilkan sindrom yang memiliki neuropatologi mirip dengan LNS.Jadi kurangnya HGPRT dapat menghasilkankekurangan nukleotida(khusus: defisiensi GTP) gangguan, sehingga defisiensi dopamin. Model hewan lain untuk penyambuhan penyakit LNS telah diusulkan untuk menghindari dari kerusakan oksidatif, yang disebabkan olehhyperuricemiadari penyakit LNS.Hal ini didasarkan pada teori bahwaasam uratadalah reduktoryang kuat dan kemungkinan yang paling penting untuk manusia adalah antioksidandalam konsentrasi tinggi dalam darah.Dengan demikian, telah disarankan bahwaradikal bebas,stres oksidatif, dan spesies oksigen reaktifmungkin memainkan beberapa peran dalam neuropatologi dari LNS. Namun, beberapa bukti berpendapat terhadap peran asam urat dalam neuropatologi dari Lesch-Nyhans: Hiperurisemia berhubungan dengan gout primer klasik, yang disebabkan oleh kadar asam urat yang rendah dari klirens ginjaldaripada kelebihan asam urat,yang tidak terkait dengan neuropatologi. Hypouricaemia terjadi pada sejumlah gangguan purin, khususnyaxanthinuria.Meskipun tidak memiliki asam urat darah yang lengkap, pasien xanthinuria tidak memiliki neuropatologi, maupun penyakit lainnya . Selain batu ginjal yang disebabkan oleh akumulasi xanthine larut sebagai pengganti asam urat.Demikian pula, asam urat tidak menembus penghalang darah-otak dengan baik.Namun, stres oksidatif akibat asam urat sekarang berpikir untuk mencari disindrom metabolik,aterosklerosis, dan semua sindrom yang terkait dengan kadar asam urat tinggi.Demikian pula,superoksida dismutase("SOD") dan SOD-mimetics sepertiTEMPOL untuk memperbaiki efek dari hyperuricemia.Demikian juga, 6-hydroxydopamine (model hewan diduga untuk neuropati Lesch-Nyhan itu) tampaknya bertindak sebagai neurotoxin oleh generasi spesies oksigen aktif.Ini mungkin bahwa stres oksidatif yang disebabkan oleh beberapa oxypurine lain seperti xanthine yang dapat menyebabkan penyakit.

G. PENGOBATANPengobatan untuk LNS diambil dari gejalanya. Gout dapat diobati denganallopurinoluntuk mengontrol jumlah yang berlebihan dariasam urat. Batu ginjal dapat diobati denganlithotripsy, suatu teknik untuk memecah batu ginjal dengan menggunakan gelombang kejut atau sinar laser.Tidak ada pengobatan standar untuk neurologis gejala LNS.Beberapa mungkin dapat disembuhkan dengan obatcarbidopa/levodopa,diazepam,fenobarbital, atauhaloperidol. Adalah penting bahwa kelebihan asam urat dikontrol untuk mengurangi risikonefropati,nefrolitiasis, dan gout arthritis.Obatallopurinoldigunakan untuk menghentikan konversioxypurinesmenjadi asam urat, dan mencegah perkembangan selanjutnya yaitu tophi rematik(diproduksi setelah gout kronis),batu ginjal, dannefropati, penyakit ginjal yang dihasilkan.Allopurinol diambil secara lisan, dengan dosis khas 3-20 mg / kg per hari.Dosis tersebut kemudian disesuaikan untuk membawa tingkat asam urat ke dalam kisaran normal (