Monosti zdravljenja maligne bolezni s kanabinoidi

Josipina Ana ervek, spec. interne medicine, Onkoloki intitut Ljubljana Matej ervek, dr. med.

Povzetek

Kanabinoidi so uinkovine razlinega izvora s irokim terapevtskim potencialom. Po njihovem izvoru loimo endogene kanabinoide (lastne naemu telesu), fitokanabinoide (rastlinskega izvora) in sintetine analoge. Najpomembneja sta tetrahidrokanabinol (THC) in kanabidiol (CBD). Kanabinoidi uinkujejo z aktivacijo kanabinoidnih receptorjev CB1 in CB2 v naem telesu. Glavni ciljni organi delovanja kanabinoidov so periferni in osrednji ivni sistem ter imunski sistem. Kanabinoidni receptorji in endokanabinoidi so sestavni del naega endokanabinoidnega sistema, ki je ivljenjskega pomena za vzdrevanje homeostaze. Zdravila na osnovi kanabinoidov uporabljamo pri bolnikih z razirjeno maligno boleznijo, s teje obvladljivimi simptomi in z ve simptomi hkrati, bolj za blaenje simptomov kot za obvladovanje osnovne bolezni. Obvladovanje simptomov je uspeneje s pripravki, ki vsebujejo centralni in periferno delujo kanabinoid zaradi sinergistinega delovanja in zmanjanja neelenih uinkov. Kanabinoidi so najbolj uinkoviti kot dopolnilo k standardnim zdravilom zaradi sinergizma z opioidi, antiemetiki in protivnetnimi zdravili.

Protivnetni uinek kanabinoidov na imunski sistem pa se uporablja za obvladovanje klininih simptomov, ki so posledica kroninega sistemskega vnetja. Analize nekaterih rakavih tkiv kaejo vejo izraenost kanabinoidnih receptorjev kot v normalnih tkivih. Ti receptorji so mone nove tare za zdravljenje raka, saj lahko povzroijo propad tumorske celice oziroma omejijo njen potencial za irjenje. Te klinine raziskave e niso opravljene v zadostni meri za uvedbo v klinino prakso. S spremembo Uredbe o razvrstitvi prepovedanih drog je v Sloveniji izdano dovoljenje za

uporabo zdravil na osnovi psihostimulativnih kanabinoidov (THC). Nepsihostimulativni

kanabinoidi (CBD) ne spadajo med prepovedane uinkovine. Trenutno sta na naem trgu sintetina analoga Dronabinol (THC) in Cannabidiol (CBD). Medicinska konoplja, v nekaterih dravah razvrena med zdravila, je v Sloveniji prepovedana.

Kanabinoidi in endokanabinoidni sistem

Kanabinoidi so heterogena skupina bioaktivnih spojin, ki se veejo in aktivirajo kanabinoidne receptorje v lovekem telesu. Po izvoru jih delimo v endogene kanabinoide (lovekemu telesu lastne spojine), fitokanabinoide (rastlinskega izvora) in njihove sintetine analoge (sintetizirani v laboratoriju).

Na endokanabinoidni sistem sestavljajo:

endokanabinodi,

dve vrsti kanabinoidnih receptorjev,

encimi, ki sodelujejo v gradnji in razgradnji endokanabinoidov. Endokanabinoidi so bioaktivni lipidi, proizvedeni v naem telesu, kjer se veejo in aktivirajo kanabinoidne receptorje. Od poznanih sta najpomembneja anandamid in 6-arahidonoil glicerol.

Loimo dve vrsti kanabinoidnih receptorjev:

CB1-receptorji so najbolj izraeni v osrednjem ivnem sistemu (veliko gostoto dosegajo v skorji velikih in malih moganov, v bazalnih ganglijih, v jedrih talamusa, hipotalamusa ter moganskega debla in v drugih subkortikalnih strukturah) pa tudi v miicah, maobnem tkivu, prebavilih in nekaterih endokrinih lezah. Njihova aktivacija vpliva na spanje, apetit, stresni odziv, spomin in koncentracijo, srni ritem, prebavo in metabolizem.

CB2-receptorji so najbolj izraeni v perifernem ivnem in imunskem sistemu, poleg tega pa e v osrednjem ivnem sistemu in prebavilih. Njihova aktivacija najbolj vpliva na vnetni odziv.

Endokanabinoidni sistem je ivljenjskega pomena za vzdrevanje nae homeostaze. Sodeluje pri uravnavanju in usklajevanju delovanja srno-ilnega, prebavnega, miino-skeletnega, ivnega in imunskega sistema. Je del naega varovalnega sistema, v povezavi z imunskim in drugimi fiziolokimi sistemi. Z uinkovanjem na transportne poti (nevrotransmiterji) vpliva na uravnoteenje telesne tee, apetit, ima antiemetini uinek, zmanjuje motnje spanja, z zavoro nevrolokih transmiterjev zmanjuje boleino. Nekatera patoloka stanja povzroajo motnje v njegovem delovanju.

Fitokanabinoidi (rastlinski kanabinoidi)

Kljuno vlogo pri odkrivanju endokanabinoidnega sistema in njegovega delovanja so imeli fitokanabinoidi, ki jih najdemo v rastlinah, najbolj znailno v konoplji. Ljudje namre pripravke iz konoplje v rekreativne in medicinske namene uporabljajo e tisoe let. Obstaja ve kot sto razlinih fitokanabinoidov, najpomembneja in tudi najbolj raziskana pa sta: transdelta-9-tetrahidrokanabinol (THC), ki ima bolj centralno in psihoaktivno delovanje,

ter kanabidiol (CBD), ki vpliva primarno periferno (protivnetno delovanje). Drugi

kanabinoidi so prisotni v veliko manjih koliinah, manj raziskani in imajo manj znanih aktivnih uinkov. THC ima najizraziteje prijemalie v osrednjem ivnem sistemu, kjer so prisotni kanabinoidni receptorji CB1, imenujejo ga centralno delujo kanabinoid. Ima psihoaktivne, analgetine, metaboline in antiproliferativne uinke. Farmakoloka formulacija trans-9-THC se imenuje dronabinol.

CBD pa v perifernem ivnem in imunskem sistemu deluje na CB2-receptorje, imenujejo ga periferno delujo. V preteklosti so terapevtske uinke pripisovali le THC, noveje raziskave pa potrjujejo velik pomen CBD-ja in kaejo na antipsihotini, analgetini, anksiolitini, protivnetni in antiproliferativni uinek. Potekajo tudi klinine raziskave s CBD kot zdravilom za ljudi s psihiatrinimi boleznimi, multiplo sklerozo, epilepsijo, sladkorno boleznijo in drugimi.

Popolnoma spregledana oziroma neznana je bila medsebojna pozitivna povezava med THC in

CBD v poveanem uinku delovanja in manjih neelenih uinkih. THC je psihoaktiven (povzroi spremembo razpoloenja, lahko tudi obutek tesnobe), medtem ko ima CBD antipsihotini in anksiolitini uinek ter izravnava oziroma ublai veliko nezaelenih uinkov THC.

Sintetini analogi kanabinoidov Sintetini analogi kanabinoidov delujejo na isto prijemalie kot endogeni in fitokanabinoidi, razlika pa je v uinkovitosti in neelenih uinkih. Doslej je bilo razvitih in opisanih e veliko razlinih postopkov za laboratorijsko sintezo kanabinoidov. Veina sinteznih postopkov proizvede meanico razlinih izomer kanabinoidov. Postopek za pridobivanje sintetinega THC na primer proizvede tako izomero, ki je prisotna v konoplji (trans-9-THC), ter tudi druge izomere (cis-9-THC, 8-THC). Teava se pojavi, ker so te druge izomere veliko manj bioloko aktivne od naravne, loevanje in ienje produkta pa je oteeno, ker so THC-ji po naravi olja. Posledino imajo sintetini kanabinoidi velikokrat manjo terapevtsko uinkovitost, dajati jih je treba v vejih odmerkih, kar lahko privede do monejih neelenih uinkov.[1]

Uporaba kanabinoidov v medicini

Zgodovina

Najstareji dokazi uporabe konoplje za lajanje zdravstvenih teav segajo skoraj 5000 let nazaj, med drugimi so jo uporabljale civilizacije v Aziji, na Blinjem vzhodu pa tudi stari Rimljani in Grki. Je eno najire uporabljanih zdravil tradicionalne medicine. V 20. stoletju so se pripravki s kanbinoidi uvrstili na seznam prepovedanih drog (v prvo skupino, torej med

snovi, ki imajo velik potencial za odvisnost in nimajo potencialnih medicinskih aplikacij).

Prepoved se je najprej uveljavila v Zdruenih dravah Amerike, v nekaj desetletjih pa razirila po vsem svetu, vzroki zanjo pa so bili v prvi vrsti ekonomski in znanstveno nepodprti. To je

skupaj z raziritvijo uradne medicine mono zmanjalo uporabo konoplje v zdravstvene namene, ta se je prevesila v preteno rekreativno. ele s prelomom tisoletja so zaradi vedno ve raziskav, ki kaejo na mone terapevtske uinke in zavraajo visoko monost odvisnosti, zaeli spreminjati zakonodajo in klasifikacijo konoplje, a je proces e vedno neupravieno poasen. Danes

Kanabinoidi kaejo potencial za zdravljenje veliko razlinih zdravstvenih teav. tudije kaejo terapevtski uinek pri nevrodegenerativnih obolenjih (multipla skleroza, ALS, diskinezija), nevropsihiatrinih motnjah (Alzheimerjeva bolezen, motnje spanja, depresija, anksioznost), pri kroninih boleinah, motnjah apetita, slabosti, srbenju Zaradi klasifikacije kanabinoidov kot prepovedanih spojin je raziskovanje uinkov zelo omejeno in se intenzivneje izvaja ele v zadnjih desetletjih. Posledino so terapevtske monosti konoplje nepopolno raziskane, potrebnih je e veliko predklininih in klininih tudij za izdelavo optimalnih smernic.[2]

Uporaba kanabinoidov v onkologiji

V onkologiji imajo kanabinoidi dva potencialna naina za uporabo. 1. Simptomatsko lajanje simptomov maligne bolezni in neelenih uinkov

antiproliferativne terapije.

2. Zdravljenje osnovne bolezni kanabinoidi kaejo potencial za antiprolifrativno delovanje pri nekaterih vrstah neoplazem.

1. Simptomatsko

Kanabinoidi lajajo naslednje simptome maligne bolezni: - kronina, predvsem nevropatska boleina: kot dodatek k opioidom zaradi poveanja

analgetinega uinka (sinergistini uinek, zmanjanje odmerka opioida) in prepreevanja poveanja tolerance za opioide,

- nevropsiholoke simptome: tesnobnost (anksioznost), motnje spanja, - izguba apetita in/ali telesne tee (sindrom anoreksija, kaheksija), slabost, bruhanje, - srbenje koe - njihov protivnetni uinek na imunski sistem upoasnjuje proces kahektinega

sindroma [3]

Sistemski vnetni odgovor

Sistemsko kronino vnetje je ena glavnih znailnosti razirjenega rakavega obolenja. Povzroi ga vpliv tumorskih celic na imunski sistem in ima pomembno vlogo pri tumorski rasti.

Raziskave so pokazale, da je vnetje vzrok za veliko veino simptomov rakavega obolenja. Kanabinoidi zmanjujejo stopnjo vnetja in tako lahko pomembno vplivajo na simptome rakave bolezni, poleg tega pa zmanjanje vnetnega odgovora lahko omejuje tumorsko rast.[4]

Slika: Interakcija tumor imunski sistem

Razirjena, napredovala maligna bolezen:

PROVNETNI CITOKINI

KRONINO VNETJE SISTEMSKI VPLIV: ANABOLIZEM KATABOLIZEM

DISFUNKCIJA AVTONOMNEGA IVEVJA, ENDOKRINIH LEZ

PROKAHEKTINI DEJAVNIKI:

PIF: dejavnik, ki sproi razgradnjo beljakovin LMF: dejavnik, ki sproa razgradnjo maob

TUMOR BOLNIK

VPLIV NA TUMOR: POSPEEVANJE

RASTI (rast novih il,

delitev celic)

SISTEMSKI VPLIV: ANABOLIZEM KATABOLIZEM

DISFUNKCIJA AVTONOMNEGA IVEVJA,

ENDOKRINIH LEZ

PROKAHEKTINI DEJAVNIKI: PIF: dejavnik, ki sproi razgradnjo beljakovin LMF: dejavnik, ki sproa razgradnjo maob

Zdravila na osnovi kanabinoidov so indicirana pri bolnikih z razirjeno maligno boleznijo in teje obvladljivimi simptomi ter pri bolnikih z ve simptomi hkrati. Po strokovnih smernicah kanabinoidi niso zdravilo prvega izbora. Uporabljamo jih kot dopolnilo k uveljavljenim

zdravilom (angl. add-on therapy) pri bolnikih s teje obvladljivimi simptomi oziroma kot alternativno standardni terapiji pri nesprejemljivih neelenih uinkih.

2. Zdravljenje osnovne bolezni

Glede zdravljenja raka s kanabinoidi so bili doslej narejeni veinoma le predklinini preizkusi na rakavih tkivih in ivalih. Raziskave so pokazale, da ima rakavo tkivo pri nekaterih vrstah raka (rak na dojki, prostati, kolorektalni karcinom itd) velikokrat ezmerno izraene receptorje CB1 in CB2, v tem primeru imajo kanabinoidi veliko razpololjivih prijemali v rakavih tkivih in s tem omogoeno delovanje. Kanabinoidi imajo lahko na rakave celice antiproliferativno delovanje, povzroajo apoptozo in prepreujejo neovaskularizacijo (antiangiogeni uinek). Preiskave na tumornih celicah raka na podganah so pokazale precejnje zmanjanje rakavih tumorjev (in vivo) in njihovih zasevkov. Glede uporabe kanabinoidov za zdravljenje raka niso bile opravljene ustrezne klinine raziskave, uinkovitost tako ni klinino dokazana. Vsesplona priakovanja o njihovih udenih uinkih so e nerealna. Zato zdravljenje raka s kanabinoidi ne more nadomestiti standardnega kombiniranega zdravljenja (kirurgija, sistemska terapija, obsevanje). Najveja nevarnost pa je, e samozdravljenje s pripravki konoplje (npr. haievo olje) nadomesti onkoloko zdravljenje ozdravljivih rakov, saj vsak odlog zdravljenja bistveno zmanja monost za ozdravitev.[5] [6] [7]

Vrste pripravkov s kanabinoidi

Pripravki s fitokanabinoidi:

Nemedicinski/rekreativni pripravki vsebnost kanabinoidov je naeloma samo priblino znana:

1. posueni cvetovi konoplje (marihuana) 2. smola cvetov konoplje (hai) 3. haievo olje koncentriran pripravek kanbinoidov iz cvetov konoplje 4. drugi pripravki (maslo itd.)

Medicinski pripravki:

5. medicinska konoplja integralni pripravek iz cvetov konoplje, ki dosega doloene farmacevtske standarde

6. druga zdravila s fitokanabinoidi v obliki tablet, pril itd. Pripravki z zanemarljivo vsebnostjo kanabinoidov:

7. konopljino olje olje iz semen industrijske konoplje v prosti prodaji

Pripravki s sintetinimi kanabinoidi: 8. veinoma se uporabljajo analogi fitokanabinoidov THC-ja in CBD-ja

Glede na dokazano medsebojno odvisnost centralno (THC) in periferno delujoih (CBD) kanabinoidov, to je sinergizma v uinku delovanja in zmanjevanja neelenih uinkov, se priporoa uporaba zdravil, ki vsebujejo obe vrsti kanabinoidov.[8] [9]

Medicinska konoplja

Medicinska konoplja je integralni produkt iz rastline konoplje. Gre za pripravek iz cvetov

rastline. Vsebuje ve kot 60 razlinih kanabinoidov. Razlika med medicinsko konopljo in rastlinskimi pripravki za rekreativno uporabo je, da prva ustreza doloenim farmacevtskim standardom. Vsebnost glavnih kanabinoidov (THC, CBD in CNB) je tono znana in konstantna. Gojena je v strokovno nadzorovanih nasadih, prav tako so strogo nadzorovani

proizvodnja, priprava in uporaba. Bolnikom je na voljo le na zdravniki recept. tevilo drav, ki dovoljujejo zdravniko predpisovanje medicinske konoplje, se poveuje. Pri nas je njena uporaba za zdravljenje prepovedana in je e vedno v prvi skupini prepovedanih drog.

Neeleni uinki

Neeleni uinki zdravil z vsebnostjo kanabinoidov so odvisni od odmerka in razmerja v koliini THC/CBD. Zdravljenje se mora zaeti z majhnimi odmerki in ustrezno titrirati do elenega uinka. Akutni zapleti so odvisni od odmerka in naeloma izzvenijo v 13 dneh:

- pretirana sedacija alievforija, strah, spremenjene zaznave, depresija, halucinacije, izguba kontrole,

- suha usta, neeleni gibi, ibkost, nejasen govor, povian utrip, znian krvni tlak, slabost, glavobol.

Monost za razvoj odvisnosti je pri rednih uporabnikih ocenjena na 9 odstotkov (pri tobaku 32 odstotkov, alkoholu 15 odstotkov, heroinu 23 odstotkov, kokainu 17 odstotkov).

Interakcije z drugimi zdravili, ki jih bolniki v vsakdanji klinini praksi pogosto jemljejo, so redke.

Letalni odmerek za dronabinol (THC) je ocenjen na 30 mg/kg telesne tee, kar za nekaj stokrat presega terapevtske odmerke.

Dostopnost zdravil na osnovi kanabinoidov v Sloveniji

S spremembo Uredbe o razvrstitvi prepovedanih drog, ki je bila sprejeta na Vladi RS 19. 6.

2014, je THC (fitokanabinoid in njegov sintetini analog) razvren iz prve v drugo skupino prepovedanih drog, zaradi esar je bilo izdano dovoljenje za uporabo zdravil na osnovi psihostimulativnih kanabinoidov (THC).

Nepsihostimulativni, periferno delujoi kanabinoid (CBD) ne sodi v skupino prepovedanih uinkovin, torej je pri njegovi uporabi treba upotevati zakonodajo s podroja drugih zdravil. Od letos sta v Sloveniji na voljo Cannabidiol (sintetini CBD) in Dronabinol (sintetini THC). Obe zdravili sta v obliki peroralnih kapljic.

Ker je dronabinol psihoaktivna substanca, ga morajo zdravniki predpisovati na posebni, beli

recept v dvojniku. Recept mora zdravnik vpisati v knjigo narkotikov, lekarna pa mora voditi

evidenco narkotikov in njihovo uporabo. Zdravila se ne sme predpisovati na obrazec za

osebno uporabo. Tujcem mora recept izdati slovenski zdravnik.

Trenutno v Sloveniji ni urejeno plailo teh zdravil, zato so bolniki, ki bi jim zdravnik predpisal zdravilo s kanabinoidi, samoplaniki. Vsi pripravki iz konoplje v Sloveniji spadajo v prvo skupino prepovedanih drog, posedovanje

in/ali prodaja sta kazniva.[10]

Sklep

Zdravilni uinki konoplje so v tradicionalni medicini znani e tisoletja. Prepoved uporabe v 20. stoletju je povzroila velik zaostanek v medicinskem znanju o kanabinoidih in stigmatizacijo uporabe kot zdravila. Raziskave, opravljene v zadnjih desetletjih, kaejo na irok neraziskan potencial uporabe v medicini, tudi v onkologiji. Izpeljati je treba e tevilne klinine raziskave, na podlagi katerih se bodo lahko izdelale z dokazi podprte smernice za uporabo kanbinoidov. e sedaj pa dokazi kaejo, da pri doloeni skupini bolnikov pozitiven vpliv na kakovost ivljenja presega nevarnosti. Odgovornost zdravstvene javnosti je, da obravnava medicinske potenciale kanabinoidov na strokoven in znanstven nain in se pri tem ne ozira na stigmatizacijo teh uinkovin.

Literatura: 1. Howard P., Cannabinoids, Therapeutic Reviews, Journal of Pain and Symptom

Management, 2014.

2. Chakravarti B., Cannabinoids as therapeutic agents in cancer: current status and future implications, Oncotarget 2014.

3. Strouse t., Pot in Palliative Care: What We Need to Know, Journal of Palliative Medicine. January 2015.

4. Laird BJ., The systemic inflammatory response and its relationship to pain and other symptoms in advanced cancer, The Oncologist 2013.

5. Preekt A., Cannabinoid Receptors, CB1 and CB2, as Novel Targets for Inhibition of NonSmall Cell Lung Cancer Growth and Metastasis, Cancer Prev Res January 2011.

6. Rocha f., Systematic review of the literature on clinical and experimental trials on the antitumor effects of cannabinoids in gliomas, J Neurononcol (2014) 116: 1124.

7. Ramer R., Hinz B., New insights into antimetastatic and antiangiogenic effects of cannabinoids, 2014.

8. Russo E., Guy G., A tale of two cannabinoids: The therapeutic rationale for combining tetrahydrocannabinol and cannabidiol, Medical Hypotheses 2005.

9. Twycross R, Wilcock A, Howard P, Palliative Care Formulary fifth edition, 2014. 10. De Jong FA, Medicinal cannabis in oncology practice: still a bridge too far?, J Clin

Oncol 2005.