24.5.2012

Muistisairauksien ennaltaehkäisy

Tiia NganduTerveyden ja hyvinvoinnin laitos, Diabeteksen ehkäisyn yksikkö ja

Karolinska Institutet Alzheimer Disease Research Center

24.5.2012

Muistisairauksien ennaltaehkäisy

• Taustaa

• Vaara- ja suojatekijät

• Interventiotutkimukset

• Muistitoimintojen heikentymisen ehkäisytutkimus

24.5.2012

Muistihäiriöt Suomessa

• 85 000 keskivaikea-vaikea dementia

• 35 000 lievä dementia

• 120 000 lievemmästä kognitiivisesta heikentymästä kärsivää henkilöä

• 1 dementiapotilas = 24 000 €/vuosi

• Dementiaan kuluu 6% kaikista terveys- ja sosiaalimenoista

24.5.2012

Dementian esiintyvyys

• Lisääntyy voimakkaasti iän myötä

65-69v. 1,5% sairastaa dementiaa

>85-v. 35% sairastaa dementiaa

>95-v. jopa 60% sairastaa dementiaa

• 35.6 miljoonaa dementiapotilasta vuonna 2010

– 115.4 miljoonaa vuonna 2050

(World Alzheimer Report 2009)

24.5.2012

Drug development in AD

↑ Aβ clearance (immunotherapy)

↓ Aβ aggregation

↓ Aβ production↓ tau aggregation/phosphorylation

Cholinergics

Others

(Mangialasche, et al., Lancet Neurol 2010)

24.5.2012

24.5.2012

Ennaltaehkäisyn merkitys:AT:n alun 5 vuoden myöhentyminenpuolittaisi ennustetun prevalenssin

US

pre

va

len

ce

of

AD

(m

illio

ns)

US

pre

va

len

ce

of

AD

(m

illio

ns)

DelayDelay(years)(years)

00

.5.5

11

22

55

1997199720072007

2017201720272027

2037203720472047

YearYear

88

66

44

22

00

Brookmeyer et al., 1998, Jorm 2005

24.5.2012

Alzheimerin taudin elämänkaari

Muokattu: PJ Visser, 2000

Neuropatologisten muutosten arvioitu alkaminen

40 50 60 70 80

Oireeton Prekliininen Kliininenvaihe vaihe vaihe

AT:n kliininen

MCI:n alku diagnoosi

0

25

50

75

100

% lo

pp

uva

ihe e

nA

T: s

ta

Ikä (vuosia)

24.5.2012

Terveet aivot Alzheimer aivot

?Perinteiset vaaratekijät:

Korkea ikäTapauksia lähisuvussa

ApoE ε4 alleeliMuut riskigeenit

Alzheimerin taudin vaaratekijöitä

24.5.2012

FINRISK

� The FINRISK Study, North Karelia Project

� Aim: Integrate memory disorders into the existing framework

24.5.2012

Alzheimerin taudin riski- ja suojatekijöitä

• Aivoverisuonisairaudet

• Verenpainetauti

• Hyperkolesterolemia

• Ylipaino

• Diabetes

• Homokysteiini

• Tupakointi

• Masennus

• Pään vammat

• Korkea koulutustaso

• Liikunta

• Aktiivinen elämäntapa

• Alkoholin kulutus

• Antioksidantit

• Kalaöljyt

• Kahvi

• Verenpainelääkitys

• Statiinit?

• Tulehduskipulääkkeet?

• Estrogeeni?

Riskitekijät Suojatekijät

24.5.2012

FACTOR DISEASE

Risk relationship

Reverse causality

What goes around comes around

i.e. Cholesterol, Blood pressure, BMI…

CAIDE, Solomon A et al. Neurology 2007, Neurobiol Aging 2009

Honolulu Asia Aging Study, Stewart R et al. Arch Neurol 2007

Kungsholmen Project, Qiu C et al. Stroke 2004

Gothenburg Study, Skoog I et al. Lancet 1996, Gustafson D et al. Neurology 2009

Life-course perspective is needed when assessing the risk factors for AD

24.5.2012

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Diabetes Midlife diabetes Late-life diabetes

Ad

just

ed o

dd

s ra

tio

Dementia AD VaD

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

Ad

just

ed H

azar

d r

atio

Non B-DM B-DM B-DM

Borderline diabetes (B-DM) status

Ref

1.671.77

Dementia

Alzheimer disease

Xu et al, Diabetes

2007 & 2009

HARMONY

Kungsholmen Project

24.5.2012

Vapaa-ajan liikunta keski-iässä

Dementia AD

OR (95% CI) 0.47 (0.25-0.90) 0.35 (0.16-0.80)

Total brainvolume

Gray mattervolume

White mattervolume

β-coefficient 0.21 (p<0.001)

β 0.29 (p<0.001)

β 0.15 (p<0.001)

Rovio et al., Lancet Neurology 2005

Rovio et al., Neurobiol Aging

24.5.2012

• Välimeren ruokavalio suojaa AT:lta• Luchsinger, et al. Lancet Neurol. 2004

• Runsas tyydyttyneen rasvan käyttö keski-iässä voi lisätä dementian ja muistihäiriön vaaraa myöhäisiässä

• Laitinen et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2006

• Tyydyttymättömän rasvan ja kalan käyttö suojaa• Eskelinen et al. Int J Geriatr Psychiatry 2008

Ruokavalion merkitys

0 1 2 3 4 5 6 7 8

IV

III

II

I

IV

III

II

I

I

II

III

IV

I

II

III

IV

Active

Sedentary

Active

Sedentary

Non-drinkers

Infrequent

Frequent

Non-drinkers

Infrequent

Frequent

Non-smokers

Smokers

Non-smokers

Smokers

ORs for

dementia

Physical activity

PUFA intake-quartiles

SFA intake - quartiles

Alcoholdrinking

Smoking

5.5 **

4 *5 *

7.1 **

7.1 *

3.8 *

3.2 *

APOE ε4 non-carriers

APOE ε4 carriers

Kivipelto et al., JCMM 2008

ApoE4 Magnifies Lifestyle Risk for Dementia

24.5.2012

0

1

2

3

4

5

6

Ref MCI AD Dementia

The risks of unmarried life…

OR (95% CI) for MCI, AD and dementia in persons without partner at midlife

Controlled for age, sex, education, APOE ε4 allele, BP,

cholesterol, BMI, occupation, occupational physical activity

Håkanson K et al., BMJ 2009

24.5.2012

Tutkimustiedon käytännönsovellus?

24.5.2012

Probability of dementia in lateProbability of dementia in late--life according life according to the risk score category in middle ageto the risk score category in middle age

1.0 (0.01.0 (0.0--2.0)2.0)401 / 40-5

1.9 (0.21.9 (0.2--3.5)3.5)270 / 56-7

4.2 (1.94.2 (1.9--6.4)6.4)312 / 138-9

7.4 (4.17.4 (4.1--10.6)10.6)245 / 1810-11

16.4 (9.716.4 (9.7--23.1)23.1)122 / 2012-15

SCORE N, All/ Demented

% Risk

(95% CI)

The overall occurrence of dementia 4.4%The overall occurrence of dementia 4.4%

Kivipelto, Ngandu et al., Lancet Neurology 2006

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0-5 6-7 8-9 10-11 12-15

% Risk

SCORE

24.5.2012

Kivipelto, Ngandu et al., Lancet Neurology 2006

Midlife risk profile, 20 years prediction

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0-5 6-7 8-9 10-11 12-15SCORE

CAIDE Dementia Risk ScoreCAIDE Dementia Risk ScoreAge, years < 47

47-53> 53

034

Education, years

≥ 107-90-6

023

Sex WomenMen

01

Systolic BP, mmHg

< 140> 140

02

BMI, kg/m2 < 30> 30

02

Cholesterol, mmol/l

≤ 6.5> 6.5

02

Physical activity

ActiveInactive

01

16 %

24.5.2012

Kivipelto, Ngandu et al., Lancet Neurology 2006

Midlife risk profile, 20 years prediction

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0-5 6-7 8-9 10-11 12-15SCORE

CAIDE Dementia Risk ScoreCAIDE Dementia Risk ScoreAge, years < 47

47-53>53

034

Education, years

≥107-90-6

023

Sex WomenMen

01

Systolic BP, mmHg

≤140> 140

02

BMI, kg/m2≤30> 30

02

Cholesterol, mmol/l

≤ 6.5> 6.5

02

Physical activity

ActiveInactive

01

2 %

24.5.2012

Satunnaistetut tutkimukset

24.5.2012

Voidaanko muistisairauksia ennaltaehkäistä?

• AKE-estäjät - ei vaikutusta

• Verenpainelääkkeet (Syst-Eur, Progress, SHEP, SCOPE) -mahdollisesti suojaa

• Statiinit (PROSPER, HPS) – ei vaikutusta

• HRT, NSAID – ei vaikutusta

• Vitamiinivalmisteet, omega-3, ginkgo biloba – ei vaikutusta

• Elintapainterventiot (liikunta, kognitiivinen treenaus)antaneet positiivisia tuloksia, mutta yksittäisten interventiokohteiden teho ehkä riittämätön

(Lautenschlager et al., JAMA 2008, Willis et al. JAMA 2005, Komulainen, et al. manuscript)

24.5.2012

…the ideal interventions should be multi-

dimensional...

…refine knowledge about modifiable risk factors…

24.5.2012

Terveellinenruokavalio

Älyllinen jasosiaalinenaktiivisuus

25

Alkoholinliikakäyttö

Alzheimerin taution monitekijäinen oireyhtymä

Neuronituho

Aivoreservi

APOE,muutgeenit

DEMENTIA

Fyysinenaktiivisuus

RISKITEKIJÄT

?

0 20 60 75

Aikuisikä Keski-ikä Vanhuusikä

Epäterveellinenruokavalio

Transitio

Koulutus

SUOJATEKIJÄT

Tupakointi

Hypertensio

DyslipidemiaYlipaino

VerisuonitapahtumatDiabetes

24.5.2012

�Tutkimusasetelma:

Sokkoutettu randomisoitu kontrolloitu tutkimus

1200 henkilöä satunnaistetaan 2 ryhmään

2-vuotinen interventio ja jatkoseuranta ad 7v

� Rekrytointi: 60-77 vuotiaat henkilöt, jotka ovat aiemmin osallistuneet väestötutkimuksiin (FINRISKI, D2D)

� Inkluusiokriteerit:Dementian riskimittari ≥6pCERAD neuropsykologisen testin kriteeri

Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability

24.5.2012

SC

RE

EN

AU

S

1. B

AS

EL

INE

KÄ

YN

TI

2. B

AS

EL

INE

KÄ

YN

TI

RA

ND

OM

ISO

INT

IINTENSIIVINEN INTERVENTIO

TAVANOMAINEN TERVEYSNEUVONTA

INT

ER

VE

NT

ION

TIE

DO

TU

ST

ILA

ISU

US

MINI-INTERVENTIO

3 6 9 12 15 18 21 24

RAVITSEMUS:8 ryhmätapaamista, 3 yksilötapaamista

KOGNITIIVINEN HARJ:9 ryhmätapaamista

Omaehtoinen harjoittelu

LIIKUNTA:1-2x/vk lihaskunto2-4x/vk aerobinen

SYDÄN- JA VERISUONISAIRAUKSIEN TARKKA SEURANTA JA HALLINTA

Hoitaja: 6 tapaamista, Lääkäri: 3 tapaamista

kuukausi

INTERVENTIOAIKATAULU

LIIKUNTA:2-3x/vk lihaskunto

5x/vk aerobinen

LIIKUNTA:2x/vk lihaskunto

4-5x/vk aerobinen

KOGNITIIVINEN HARJ:2 ryhmätapaamista

Omaehtoinen harjoittelu

24.5.201224.5.2012

FINGER Ruokavaliotavoitteet –suomalaisten suositusten mukainen ruokavalio

• Kalaa vähintään 2 kertaa viikossa

• Kasviksia, hedelmiä ja marjoja 500 g/vrk

• Leivällä ja ruoanlaitossa pehmeät rasvat

• Viljatuotteista täysjyväiset ja kuitupitoiset

• Maitotuotteista vähärasvaiset

• Vähemmän sakkaroosia ja suolaa

• Yksilölliset tavoitteet oman tilanteen mukaan

24.5.2012

Liikuntainterventio

0-1 mo 1-3 mo 3-6 mo 6-24 mo

Resistance Exercise

Exercise frequency/wk 1-2 1-2 2 2-3

Duration of exercise, min 30-45 30-60 45-60 60

Number of muscle groups 8-10 8-10 8-10 8-10

Repetitions/ set 8-15 10-20 8-20 8-20

Load % 1RM 40-50 60 70 70-80

Number of sets 2 2-3 1-3 2-3

Aerobic Exercise

Exercise frequency/wk 2 2-3 3-4 3-5

Duration of exercise, min 30-45 30-45 30-60 45-60

24.5.201224.5.2012

Pian alkaa pallotehtävä…

Muista 4 viimeistä pallon paikkaa oikeassa järjestyksessä!

24.5.201224.5.2012

Oikea vastaus

1

2

3

4

24.5.2012

• Primaarinen: Kognitiivinen heikentyminen (herkkäneuropsykologinen testisarja)

• Sekundaariset:– Dementia, 7v. seurannan jälkeen (DSM-IV ja NINCDS-ADRDA)

– Sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät, niihin liittyväsairastuvuus ja kuolleisuus (mittaukset, lomakkeet, rekisterit)

– Masennusoireet (Zung)

– Toimintakyky (ADCS-ADL, fyysisen toimintakyvyn testit)

– Terveyspalvelujen käyttö (lomakkeet, rekisterit)

– Elämänlaatu (RAND-36, 15D)

– Ravitsemus, ravinnon biomarkkerit (folaatti, B12, erytrosyyttien rasvahappokoostumus)

– Muutokset aivojen kuvantamislöydöksissä (MRI n=190, PET n=90)

päätetapahtumat

24.5.2012

FINLAND

Kuopio cohort

H.Soininen

Oulu cohortT. Strandberg

Seinäjokicohort

J. Tuomilehto

TurkucohortA. Jula

Helsinki cohort

M. Kivipelto

Vantaacohort

T. Laatikainen

FINGER Study

PI: M. Kivipelto

Coordination Group/THL:Heads: T. Laatikainen, J.Lindström,

M.Peltonen

Coordinators: T. Ngandu, S. Ahtiluoto

Field coordinator: J. LehtisaloData manager, Statistician, Administrator

Volunteer organizationsPractices in the community

Safety CommitteeMonitoring Committee

Supervision:Nutrition: J. Lindström

Exercise: R. Rauramaa, S.PajalaCognitive&social activation: T.Hänninen, T.Ngandu

Vascular factors: J. Tuomilehto, T.Strandberg, R. Antikainen

24.5.2012

merkitys• Testaa miten hyvin monitahoinen elintapainterventio

auttaa ennaltaehkäisemään kognitiivisten toimintojen heikentymistä

• Innovatiivinen lähestymistapa dementian ja muiden kansanterveydellisten haasteiden ehkäisemiseksi

• Tuottaa laadukasta tietoa terveyskasvatuksen ja palvelujen suunnittelua varten

24.5.2012

European Dementia Prevention Initiative

• FINGER Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent

Cognitive Impairment and Disability

• preDIVA Prevention of Dementia by Intensive Vascular Care

• MAPT Multidomain Alzheimer Preventive Trial

EDPI

24.5.2012

Potential Cost- effectiveness of a Health Intervention Program with Risk Reductions for Being Demented

Intervention had higher effect and was less costly compared with do-nothing/usual care, supporting cost-effectiveness

QALY= quality-adjusted life year* 1USD = 7.5 SEK

Zhang, Solomon, Kivipelto, Wimo 2011

24.5.2012

0

A 10–25% reduction in all seven risk factors could potentially prevent 1.1–3.0 million AD cases worldwide.

July 2011

24.5.2012

Voidaanko muistisairauksiaennaltaehkäistä?

VaskulaaristenVaskulaaristenriskitekijriskitekijööideniden

hallintahallinta

• Elämänkaaren ajan• Viimeistään keski-

iässä

• Liikunta• Sosiaalinen aktiivisuus• Henkinen aktiivisuus

AktiivinenAktiivineneleläämmääntapantapa

24.5.2012 39

Miia KivipeltoTiina LaatikainenMarkku PeltonenAntti JulaJaana LindströmSatu PajalaSatu AhtiluotoJenni LehtisaloLiisa SaarikoskiMarko GrönholmEsko LevälahtiPäivi ValvePirjo Saastamoinen

Hilkka SoininenTuula Pirttilä †Rainer RauramaaRaimo SulkavaAlina SolomonTuomo HänninenTeemu Paajanen

Timo StrandbergRiitta Antikainen

KIITOKSETRahoitus: Suomen Akatemia, Kansaneläkelaitos, La Carita säätiö, Alzheimer’s Research and Prevention Foundation, American Alzheimer Association, JuhoVainion säätiö, Novo Nordisk Fonden, EVO-rahoitus

Jaakko Tuomilehto

Helsingin kaupunkiOulun kaupunkiVantaan kaupunkiKuntoutussairaala ORTON

Lars Bäckman

Anna Stigsdotter Neely

Juha RinneTurku PET Centre