teza+doctorat+ +rezumat+cocoi+ionut

UNIVERSITATEA DIN ORADEA

FACULTATEA DE MEDICIN Ă ŞI FARMACIE

COCOI IOAN D ĂNUł

TEZĂ DE DOCTORAT

-REZUMAT –

Conducător ştiin Ńific:

Prof.dr. AUREL LAZ ĂR

2006

1

UNIVERSITATEA DIN ORADEA

FACULTATEA DE MEDICIN Ă ŞI FARMACIE

COCOI IOAN D ĂNUł

„ VALOAREA CARVEDILOLULUI SI TRIMETAZIDINEI IN

TRATAMENTUL INSUFICIENTEI CARDIACE DIN

CARDIOMIOPATIA DILATATIVA „

TEZĂ DE DOCTORAT

PENTRU OBłINEREA TITLULUI ŞTIIN łIFIC DE DOCTOR ÎN ŞTIIN łE

MEDICALE

Domeniul MEDICIN Ă

Specialitatea CARDIOLOGIE

Conducător ştiin Ńific:

Prof.dr. AUREL LAZ ĂR

2

CUPRINS

Consideratiuni generale........................................................................................……… 3

Studiu I – Efectele clinice ale tratamentului cu Carvedilol comparativ cu

Metoprolol în insuficienŃa cardiacă cronică din cardiomiopatia dilatativă …....7

Studiu II – Efectele tratamentului cu Carvedilol asupra performanŃei sistolice

a ventriculului stâng în insuficienŃa cardiacă cronică din cardiomiopatia

dilatativă comparativ cu Metoprololul .............................................……....... 27

Studiul III – EficienŃa tratamentului (metabolic) cu Trimetazidină şi Carvedilol în

insuficienŃa cardiacă cronică din cardiomiopatia dilatativă ...............…….... 36

Concluzii generale …………………………………………………………………....52

Bibliografie selectiva.......................................................................................…….......55

3

CONSIDERATIUNI GENERALE

Cercetarea fundamentală în ştiinŃa medicinii a luat un avânt nebănuit în ulti-

mele decenii, iar introducerea calculatorului şi ciberneticii a determinat o răspândire atât

de rapidă prin internet a descoperirilor şi experienŃelor medicale încât orice medic poate

avea acces la aceste noutăŃi, anulându-se handicapul imposibilităŃii de obŃinerea infor-

maŃiei medicale bibliografice. Aşadar accesându-se pe internet orice temă de interes se

pot obŃine o seamă de informaŃii aducând la zi cele mai valoroase producŃii din practica

medicală şi aceasta este de fapt marea provocare. Am început aşadar după ce am primit

o temă de cercetare compatibilă cu posi-bilităŃile spitalului unde lucrez să caut

bibliografia necesară accesând pe internet titlurile dorite fundamentării teoretice a

lucrării. Volumul mare de bibliografie mi-a dat posibilitatea să selectez din cele mai

recente apariŃii ale cercetării în domeniu precum şi din mulŃimea de trialuri şi

comunicări de la diverse congrese de specialitate din lumea medicală şi astfel am

obŃinut modelele de comparaŃie pentru desfăşurarea lucrării, dar şi de analiză a

rezultatelor obŃinute.

Programul meu s-a desfăşurat pe intervalul de 5 ani, iar în acest timp am se-

lectat 142 de bolnavi din care am alcătuit trei loturi: primele 2 din câte 50 de bolnavi,

iar al trei-lea din 42 de bolnavi. Deşi momentul incorporării în loturile de studiu a fost

diferit, fiecare bolnav în parte a fost urmărit şi tratat 12 luni după acelaşi protocol cu

evaluări periodice la 3, 6, 9 şi 12 luni, ultima examinare fiind cea de bilanŃ general.

Orice alte evenimente din evoluŃia pacienŃilor au fost examinate şi evaluate în context.

Acest larg intreval de timp mi-a permis să colaborez cu medicii de familie a bolnavilor

ca m-au ajutat la supravegherea clinică, respectarea programului şi planului de tratament

ambulator, precum şi cu medicii de specialitate din diversele instituŃii clinice unde au

fost internaŃi în acest interval unii din pacienŃi, cum este Institutul Inimii Cluj, Clinica I

Medicală Cluj, Spitalul Clinic JudeŃean Târgu Mureş. Pe perioada spitalizării în aceste

instituŃii s-a respectat pe cât a fost posibili, în funcŃie de starea clinică a bolnavului tra-

tamentul cu cele trei substanŃe medicamentoase din programul de studiu, precum şi do-

zele aferente etapei de cercetare.

Tema lucrării este „Valoarea Carvedilolului şi Trimetazidinei în tratamentul in-

suficienŃei cardiace cronice din cardiomiopatia dilatativă”. Lucrarea a fost structurată în

două părŃi. Prima parte cuprinde 4 capitole.

4

În capitolul I am prezentat date despre etiopatogenia şi epidemiologia cardio-

miopatiei dilatative, mecansimele care o determină, date despre posibilităŃile noi de dia-

gnostic şi prognostic, precum şi aprecieri asupra claselor de agenŃi terapeutici folosiŃi la

ora actuală.

În capitolul II am dezbătut mecanismele care duc la insuficienŃa cardiacă cro-

nică sub raport hemodinamic, metabolic şi funcŃional. Metabolismul miocardic şi tulbu-

rările acestuia, mecansimele prin care este determinat, hemodinamica şi instalarea insu-

ficienŃei cardiace, modul de influenŃare a evoluŃiei prin intermediul medicaŃiei metabo-

lice sunt dezbătute mai pe larg în acest capitol.

Capitolele III, IV cuprind date de ordin farmacologic şi clinic despre Carvedilol

şi Trimetazidină. Partea a doua a lucrării cuprinde observaŃiile clinice personale, studiul

efectelor medicamentelor aplicate şi analiza rezultatelor obŃinute. După ce am studiat cu

atenŃie materialul bibliografic cu privire la mulŃimea de studii clinice şi trialuri de mare

întindere populaŃională privitor la patologia cardiomiopatiei dilatative şi insuficienŃei

cardiace cronice am observat că nici într-un studiu nu s-a folosit combinaŃia Carvedilol

cu Trimetazidină, deşi fiecare în parte au fost studiate şi dovedite ca fiind de mare va-

loare terapeutică în insuficienŃa cardiacă cronică din cardiomiopatia dilatativă.

Ca rezultat a aplicării tratamentului cu Carvedilol în monoterapie sau combinat

cum au fost trialurile COPERNICUS, CAPRICORN, COMET ca să menŃionez doar câteva

sau studii privitoare la aplicarea în terapeutică a Trimetazidinei ca monoterapie sau sub

formă combinată cu Metoprolol, Diltiazem, nitraŃi cu activitate prelungită, utilizaŃi în

studii de mare întindere, precum au fost cele din Polonia, Republica Cehă, Ungaria am

ales tratamentul combinat Carvedilol cu Trimetazidină, modelul de lucru, respectiv

studiul clinic şi observaŃia individuală a pacienŃilor, analiza de etapă a rezultatelor şi

bilanŃul final care este prezentat în cele trei capitole finale cu concluzii la fiecare capitol

în parte.

Criteriile clinice de evaluare a rezultatelor tratamentului cu Carvredilol compa-

rativ cu Metoprololul sunt tratate în studiul I din partea a doua a lucrării şi care are va-

loare foarte mare ca interpretare a efectelor terapeutice, ele sunt expimate în tabelele şi

figurile alăturate textului. Criteriile de evaluare a performanŃei sistolice a miocardului la

Carvedilol comparativ cu Metoprololul şi de influenŃarea insuficienŃei cardiace sunt de

asemenea exprimate şi analizate în studiul II din partea a doua.

Efectele clinice şi performanŃa miocardică sub tratamentul combinat Carvedilol

cu Trimetazidină sunt analizate în studiul III din partea a doua, unde sunt prezentate şi

5

tabelele comparative a parametrilor principali cu rezultatele finale după tratament. Din

acestea rezultă valoarea de incontestat asocierii celor două substanŃe în tratamentul cro-

nic al insuficienŃei cardiace din cardiomiopatia dilatativă.

Autorul

6

Abrevieri

C = Carvedilol

Db = debutul

DTDVS = diametrul telediastolic al ventriculului stâng

Fn = finalul

FEVS = fracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng

I.C/D = indicele cardio-toracic

M = Metoprolol

PPVS = peretele posterior al ventriculului stâng

SIV = septul interventricular

T = Trimetazidină

VTDVS = volumul telediastolic al ventriculului stâng

VTSVS = volumul telesistolic al ventriculului stâng

* În tabelele din cele trei studii rezultatele finale figurează în aceleaşi casete cu

rezultatele din debutul studiului, dar scrise cu cifre şi litere boldate.

7

STUDIUL I

EFECTELE CLINICE ALE TRATAMENTULUI CU CARVEDILOL

COMPARATIV CU METOPROLOL ÎN INSUFICIEN łA

CARDIAC Ă CRONICĂ DIN CARDIOMIOPATIA DILATATIV Ă

MOTIVA łIA STUDIULUI

După cum rezultă din descrierea profilului farmacologic şi apoi din studiile

clinice ale marilor trialuri efectuate în diferite Ńări, Carvedilolul are însuşiri cu totul par-

ticulare determinate de proprietăŃile sale de blocant a receptorilor adrenergici beta1,

beta2 şi alfa1, alături de alte efecte metabolice care-l fac extrem de atrăgător pentru prac-

tica tratamentului în insuficienŃa cardiacă.

Cum teoretic orice boală cardio-vasculară în evoluŃia sa poate sfârşi prin insu-

ficienŃă cardiacă, atunci ne dăm seama de potenŃialul extensiei acestei boli şi nevoia su-

pravegherii şi terapiei ei.

Sub raportul epidemiologic există o mulŃime de studii cu privire la prevalenŃa

şi incidenŃa insuficienŃei cardiace în populaŃia generală. Între studiile fundamentale-

prospective cu privire la bolile cardio-vasculare – studiul Framingham trebuie neapărat

subliniat (224) pentru fondul de date informative ce-l furnizează. William B. Kannel

arată analizând studiul de mai sus că primele cauze etiologice ale insuficienŃei cardiace

în SUA sunt în ordinea prevalenŃei acestora: boala arterială coronariană asociată cu hi-

pertensiunea arterială în procentaj de 40%,egal pentru bărbaŃi şi femei,a 2-a ar fi hiper-

tensiunea arterială 37% pentru femei şi 30% pentru bărbaŃi, boala arterială coronariană

19% pentru bărbaŃi şi 7% pentru femei şi insuficienŃa cardiacă cronică în afara bolii ar-

teriale coronariene şi hipertensive respectiv idiopatică în procent de 15% la femei şi

11% la bărbaŃi.

IncidenŃa insuficienŃei cardiace în funcŃie de vârstă şi sex raportat în acelaşi

context la 1000 de subiecŃi populaŃie (William D. Kannel) se prezintă conform tabelului

de mai jos:

8

45-56 55-64 65-74 75-84 85-94 Femei 1 3 6 13 28 BărbaŃi 2 5 9 17 31

de unde rezultă că incidenŃa creşte exponenŃial cu vârsta şi că este sensibil mai mare la

bărbaŃi decât la femei.

Mergând mai departe cu evaluările acestui fenomen, autorul constată că mor-

talitatea creşte cu 27 procente la fiecare decadă după 60 ani la bărbaŃi şi cu 61 procente

cu fiecare decadă după 60 de ani la femei, fenomen pentru care nu avem suficient de

consistente explicaŃii.

Acelaşi fenomen urmărit pe o perioadă de 25 de ani se constată că are tendinŃă

de staŃionare.

În vreme ce numărul insuficienŃelor cardiace cronice creşte (legat de creşterea

speranŃei de viaŃă) prin boala coronariană a cărei incidenŃă creşte cu vârsta, la fel boala

hipertensivă, scad cauzal procentual cele idiopatice genetice şi metabolice, probabil

datorită evoluŃiei terapiei specifice.

George C. Sutton şi colaboratorii prezentând pentru Europa în diferite Ńări pre-

valenŃa pe etiologii a insuficienŃei cardiace cronice menŃionează pe primele trei poziŃii

cea coronariană sau ischemică, hipertensivă fiecare în individual şi locul trei de aso-

cierea lor.

Cât priveşte prevalenŃa în funcŃie de vârstă autorul observă la o populaŃie din

nord-vestul Londrei, de aproximativ 30204 pacienŃi o medie de 3,8 cazuri la 1000 de

pacienŃi din care 0,6 la 1000 pacienŃi în vârstă de până la 65 de ani şi de 28 cazuri la

populaŃia de peste 65 de ani, în vreme ce în nordul Italiei prevalenŃa insuficienŃei

cardiace cronice este mai omogenă, fiind 3,6 procente între 65-69 ani, de 11,1 procente

la cei cuprinşi între 75-79 ani şi de 14,1 procente la peste 80 de ani.

În Ńara noastră, după aprecierile unor autori (73), numărul cazurilor de insu-

ficienŃă cardiacă cronică pe fond de cardiomiopatie dilatativă este cuprins între 100000

şi 200000 pe an. PrevalenŃa este cuprinsă între 0,2-0,5 procente în populaŃia generală,

iar raportul în legătură cu vârsta este de 1% la populaŃia cuprinsă între 50-59 de ani şi

10% la populaŃia de peste 80 de ani.

Mortalitatea globală prin insuficienŃa cardiacă cronică şi cardiomiopatia dila-

tativă este de 10% în primul an şi de 50% după 5 ani de evoluŃie.

9

Spitalizarea este în medie una pe an pentru fiecare bolnav cu insuficienŃă car-

diacă în cadrul cardiomiopatiei dilatative, cu o durată medie de spitalizare de 1,5 la 4

zile.

În judeŃul BistriŃa-Năsăud la populaŃia din care face parte şi grupul nostru de

studiu, datele statistice cu privire la cardiomiopatia dilatativă arată astfel: prevalenŃa în

2002 a fost de 3,13 la suta de mii de locuitori, în 2003 a fost de 4,38 la suta de mii de

locuitori, în 2004 a fost de 6,40 la suta de mii de locuitori.

SCOPUL STUDIULUI

Este acela de a urmări efectele clinice şi eficienŃa terapeutică comparativă a

Carvedilolului cu Metoprololul în insuficienŃa cardiacă cronică din cardiomiopatia

dilatativă şi exprimată prin criterii obiective uşor accesibile de evaluat.

CRITERII DE INCLUDERE ÎN STUDIU

- bolnavii trebuie să fie încadrabili în clasa funcŃională NYHA II-IV a in-

suficinŃei cardiace funcŃionale

- fracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng sub 40%;

- să nu prezinte patologie asociată la care tratamentul cu beta-blocante sete

contraindicat (astm bronsic sever, BNS, BAVgr II si III, boala vasospastica periferica

severa);

- să nu fie sub tratament cu beta-blocante sau să fi utilizat beta-blocante cu mai

puŃin de 6 săptămâni înaintea încorporării în studiile de faŃă;

-să nu prezinte elemente clinice de insuficienŃă cardiacă severa cu semne de staz

pulmonară sau sistemica dependenti de agenti inotropi perfuzabili;

-să fie stabili hemodinamic (frecventa cardiaca egala sau peste 80 batai/minut in

repaus, TA sistolica peste 100mmHg).

CRITERII DE EVALUARE A TRATAMENTULUI :

- frecvenŃa cardiacă;

- tensiunea arterială sistolică;

- tulburările de ritm cardiac;

10

- evaluarea pe clase NYHA;

- insuficienŃa mitrală funcŃională;

- raportul cardio-toracic;

- testul de mers 6 minute.

-numarul de spitalizari si mortalitatea in anul de studiu.

MATERIAL ŞI METOD Ă

Pe parcursul a 5 ani (februarie 1999-septembrie 2004) am urmărit şi

selecŃionat două loturi a câte 50 de pacienŃi care sunt omogene sub raportul mediei de

vârstă şi reprezentare pe sexe. ToŃi bolnavii au fost diagnosticati cu cardiomiopatie

dilatativa in stadiul de insuficienta cardiaca cronica şi fiecare în parte a fost spitalizat şi

investigat cel puŃin o dată în clinici de specialitate precum: Institutul Inimii Cluj-

Napoca, Clinica Medicală I secŃia de cardiologie Cluj-Napoca, Clinica de Cardiologie a

Spitalului JudeŃean Târgu Mureş, secŃia de cardiologie a Spita-lului JudeŃean BistriŃa-

Năsăud. Diagnosticul o dată elaborat şi tratamentul stabilit la externarea bolnavilor au

constituit elementele esenŃiale ale demarării studiilor noastre.

Lotul I format din 50 de pacienŃi au primit pe lângă tratamentul clasic al insu-

ficienŃei cardiace cronice ca substanŃă de studiu Carvedilolul, iar al doilea lot format tot

din 50 de pacienŃi ca martori în evaluare comparativă au primit Metoprolol pe langa

tratamentul clasic al insuficientei cardiace cronice.

La Carvedilol s-a început cu doza de 2x3,125 mg/zi, doză care se dubla după

un intreval de 14 zile de tratament la 2x6,250 mg/zi, 2x12,50 mg/zi până la doza Ńintă de

2x25mg/zi. La Metoprolol tratamentul a început de la doza de 2x6,250mg/zi cu dubla-

rea dozei tot la 14 zile la 2x12,50 mg/zi până la doza Ńintă de 2x50 mg/zi. Începutul tra-

tamentului cu substanŃele de studiu s-a efectuat în secŃia de spital sub supraveghere pen-

tru fiecare bolnav în parte, ocazie cu care s-a făcut şi instruirea modului de tratament în

continuare, cerându-li-se acceptul să participe la studiu pentru a respecta disciplina şi

metodologia studiului. La debutul studiului, pacientii celor doua loturi au fost examinati

clinic si paraclinic, iar valorile parametrilor propusi spre urmarire si analiza au fost

notati in fise personale ca valori la debut dupa care s-a demarat tratamentul. Pacientii au

fost reexaminati la 3, 6, 9 luni, inregistrandu-se rezultatele de etapa. La 12 luni s-a facut

evaluarea finala iar valorile parametrilor urmariti s-au notat in fise personale ca “valori

la final”. Frecventa cardiaca si tensiunea arteriala au fost masurate in repaus si

11

clinostatism respectand normele impuse in ceea ce priveste conditiile pentru pacient,

echipament si tehnica de masurare. Insuficienta mitrala a fost evaluata prin metode

ecocardiografice Doppler pulsat, continuu si color. Testul de mers 6 minute s-a efectuat

dupa urmatorul protocol: fiecarui pacient i s-a cerut sa mearga timp de 6 minute pe un

plan plat si s-a notat distanta parcursa in intervalul de timp; s-a luat in calcul

posibilitatea unor perioade de oprire iar ritmul de mers nu a fost impus, viteza de mers

fiind aleasa de fiecare pacient.

Repartizarea pe grupe de vârstă, sex, precum şi pe etiologie se prezintă

conform tabelului de mai jos:

- lotul cu Carvedilol

grupa de vârstă 29-39 ani 40-50 ani 51-60 ani peste 60 ani Total/procentul bărbaŃi 4 9 14 7 34/ 68% femei 2 7 5 2 16/ 32%

Media de varsta: 53,7 ani

- lotul cu Metoprolol

grupa de vârstă 25-39ani 40-50 ani 51-60 ani peste 60 ani Total/procentul bărbaŃi 5 8 12 6 31/ 62% femei 3 7 6 3 19/ 38%

Media de varsta: 51,6 ani

Etiologia cardiomiopatiei dilative: Dacă media de vârstă a bolnavilor cuprinşi în loturile tratamentului cu insufi-

cienŃă cardiacă cronice este mai joasă, aceasta în parte poate fi explicată prin natura

etiologiei insuficienŃei cardiace. Raportul dintre diferitele etiologii în cadrul lotului cu

Carvedilol a fost mult în favoarea celei ischemice, care este în directă legătură cu pro-

cesele aterosclerotice. Dar şi în cazul lotului cu Metoprolol numărul de insuficienŃe car-

diace cronice de etiologie ischemică a fost aproape dublu faŃă de cea nonischemică. Ob-

servaŃia ce dorim s-o facem este că alimentaŃia din zona noastră de studiu este mai bo-

gată în grăsimi şi hidraŃi de carbon pe de o parte, generatoare a procesului ateros-

clerotic, iar pe de altă parte datorită puterii scăzute economice tratamentele preventive

cu statine ale aterosclerozei sunt mult mai scăzute numeric. Acestea înclină balanŃa în

favoarea coborârii vârstei de manifestare clinică a aterosclerozei cu consecinŃele sale.

12

Etiologia în lotul cu Carvedilol : - ischemică – 27 bolnavi

- nonischemică – 14 bolnavi

- idiopatică – 3 bolnavi

- etanolică – 6 bolnavi

Etiologia în lotul cu Metoprolol: - ischemică – 25 bolnavi

- nonischemică – 14 bolnavi

- idiopatică – 4 bolnavi

- etanolică – 7 bolnavi

În Ńările mult mai bogate decât a noastră, condiŃia socială şi conştiinŃa unei ali-

mentaŃii mai puŃin generatoare de ateroscleroză, precum şi puterea de a procura trata-

mente eficiente în acelaşi sens, cum ar fi statinele, este mai crescută şi au împins vârsta

manifestărilor naturale ale evoluŃiei clinice a aterosclerozei spre mai târziu. Analiza

comparativa a rezultatelor obtinute s-a facut pe de o parte intre valorile de debut si

valorile finale ale parametrilor propusi pentru fiecare lot in parte, iar pe de alta parte s-

au comparat rezultatele intre cele doua loturi.

Din punct de vedere statistic, in studiul rezultatelor pentru parametrii: frecventa

cardiaca, TA sistolica si indicele cardiotoracic, s-a folosit testul Z de comparare a

mediilor a doua esantioane cu variatii cunoscute si egale, esantioanele indeplinind

conditiile de aplicare a acestui test; s-a folosit o abatere standard corespunzatoare

frecventei cardiace σ= 4,46 ; pentru indicele cardiotoracic σ=0,027 iar pentru TA

sistolica,σ=6,8. In cazul parametrilor : ritm cardiac, insuficienta mitrala functionala,

insuficienta cardiaca pe clase NYHA, testul de mers 6 minute, esantioanele au indeplinit

conditiile de aplicare a testului T(Student) de comparare a mediilor a doua

esantioane perechi. Pentru ambele teste, s-a folosit pragul de semnificatie α=0,05.

PREZENTAREA REZULTATELOR

Valorile de debut ale parametrilor clinici propuşi spre urmărire şi analiză de

bilanŃ sunt după cum urmează înregistrate în tabelele de la 1 la 9 comparativ cu rezul-

tatele finale înregistrate în aceleaşi tabele cu însemne boldate.

13

Tabelul 1. FrecvenŃa cardiacă: - lotul cu Carvedilol

FrecvenŃa cardiacă în bătăi pe minut

Clasa NYHA Procent

II III IV debut final 60 - 80 4 bolnavi

7 bolnavi 6 bolnavi 6 bolnavi

0 bolnavi 3 bolnavi

20% 32%

80 – 120 5 bolnavi 7 bolnavi

7 bolnavi 9 bolnavi

9 bolnavi 8 bolnavi

42% 48%

> 120 4 bolnavi 0 bolnavi

5 bolnavi 1 bolnav

10 bolnavi 3 bolnavi

38% 8%


Clasa NYHA Procent FrecvenŃa cardiacă în bătăi pe minut II III IV debut final

60 - 80 4 bolnavi 7 bolnavi

4 bolnavi 9 bolnavi

2 bolnavi 0 bolnavi

20% 32%


8 bolnavi 4 bolnavi

9 bolnavi 8 bolnavi

42% 28%


6 bolnavi 3 bolnav


38% 18%

Tabelul 2. Tensiunea arterială sistolică:


Clasa NYHA Procent Valoarea TAS în mmHg II III IV debut final

95 - 110 0 bolnavi 2 bolnavi

2 bolnavi 5 bolnavi

6 bolnavi 7 bolnavi

16% 28%

110 – 140 19 bolnavi 14bolnavi


5 bolnavi 2 bolnavi

72% 50%

> 140 1 bolnav 0 bolnavi

3 bolnavi 1 bolnav

2 bolnavi 4 bolnavi

12% 10%


Clasa NYHA Procent Valoarea TAS în mmHg II III IV debut final

95 - 110 1 bolnav 2 bolnavi

3 bolnavi 6 bolnavi

4 bolnavi 6 bolnavi

16% 28%



5 bolnavi 1 bolnav

68% 46%

> 140 1 bolnav 0 bolnavi

4 bolnavi 2 bolnavi

3 bolnavi 0 bolnavi

16% 4%

14

Tabelul 3. Ritmul cardiac:


Clasa NYHA Procent Ritmul cardiac II III IV debut final

sinusal 6 bolnavi 9 bolnavi


2 bolnavi 0 bolnavi

34% 38%

fibrilaŃie-flutter atrial 9 bolnavi 4 bolnavi


7 bolnavi 8 bolnav

66% 58%

Tulburări ale ritmului ventricular

4 bolnavi 2bolnavi

7 bolnavi 6 bolnavi

1 bolnav 1 bolnav

24% 18%

Tulburări de conducere intraventriculară

2 bolnavi 2 bolnavi

5 bolnavi 5 bolnavi

0 bolnavi 0 bolnavi

14% 14%


Clasa NYHA Procent Ritmul cardiac II III IV debut final

sinusal 7bolnavi 6bolnavi

8 bolnavi 5 bolnavi

3 bolnavi 2 bolnavi

36% 26%

fibrilaŃie-flutter atrial 11 bolnavi 14bolnavi


3 bolnavi 3 bolnavi

64% 72%

Tulburări ale ritmului ventricular

6 bolnavi 6 bolnavi

7 bolnavi 5 bolnavi

2 bolnavi 1 bolnav

30% 24%

Tulburări de conducere intraventriculară

3 bolnavi 3 bolnavi

5 bolnavi 6 bolnavi

2 bolnavi 2 bolnavi

20% 22%

Tabelul 4. InsuficienŃei mitrală fucŃională:


Clasa NYHA Procent Gradul de insuficienŃă mitral ă funcŃională II III IV debut final

I 0 bolnavi 2 bolnavi

3 bolnavi 4 bolnavi

1 bolnav 3 bolnavi

8% 18%

II 8 bolnavi 7 bolnavi

7 bolnavi 6 bolnavi

3 bolnavi 1 bolnav

36% 28%

III 2 bolnavi 0 bolnavi

5 bolnavi 2 bolnavi

3 bolnavi 3 bolnavi

20% 10%


Clasa NYHA Procent Gradul de insuficienŃă mitral ă funcŃională II III IV debut final

I 2 bolnavi 5 bolnavi

3 bolnavi 3 bolnavi

2 bolnavi 2 bolnavi

14% 20%


8 bolnavi 6 bolnavi

3 bolnavi 1 bolnav

34% 22%

III 1 bolnav 0 bolnavi

4 bolnavi 2 bolnavi

5 bolnavi 4 bolnavi

20% 12%

15

Tabelul 5. InsuficienŃei cardiacă pe clase funcŃionale NYHA: - lotul cu Carvedilol

procent Clasa NYHA Numărul de bolnavi debut final


16% 34%


60% 44%

IV 12 bolnavi 5 bolnavi

24% 10%


procent Clasa NYHA Numărul de bolnavi debut final


14% 22%


66% 42%

IV 10 bolnavi 7 bolnavi

20% 14%

Tabelul 6. Indicele cardio-toracic:


0,61 (limite 0,56-0,63)

0,58 (limite 0,56-0,59)

- lotul cu Metoptolol

0,61 (limite 0,57-0,63)

0,59 (limite 0,57-0,60) Tabelul 7. Testul de mers 6 minute:


Clasa NYHA DistanŃa în m DiferenŃa în m debut/final II 420 m

510 m 90 m

III 330 m 488 m

158 m

IV 210 m 315 m

105 m

Valoare medie 347 m 453 m

106 m

16


Clasa NYHA DistanŃa în m DiferenŃa în m debut/final II 415 m

500 m 85 m

III 335 m 390 m

55 m

IV 215 m 298 m

83 m

Valoare medie 349 m 402 m

53 m

Tabel 8. Rata de spitalizare in anul de studiu

Lotul cu Carvedilol Lotul cu Metoprolol Rata de

spitalizare Nr bolnavi/ procent Nr bolnavi/ procent

O spitalizare 36/72% 41/82%

Doua spitalizari 22/44% 39/78%

Trei sau mai multe spitalizari

8/16% 18/36%

Tabel 9. Mortalitatea in anul de studiu

Mortalitatea

Numar de decese procent

Lotul cu Carvedilol 6 12%

Lotul cu Metoprolol 11 22%

COMENTARII ASUPRA TOLERAN łEI TRATAMENTULUI LA STUDIUL I ŞI

STUDIULUI II

ToleranŃa la tratamentul cu Carvedilol faŃă de Metoprolol a fost în general bună,

astfel că 38 bolnavi (76%) din lotul cu Carvedilol au atins doza Ńintă de 2x25 mg/zi faŃă

de 33 bolnavi (66%) a lotului cu Metoprolol.

Un numar de 4 bolnavi (8%) au prezentat scăderi semnificative ale tensiunii

arteriale sistolice la doza de 2x25 mg Carvedilol, motiv pentru care s-a menŃinut în

tratament doza imediat inferioară de 2x12,5 mg timp de încă 14 zile, apoi s-a adminis-

trat în permanenŃă dimineaŃa 25 mg şi seara 12,5 mg, formulă care a fost tolerată.

17

Un alt număr de 2 bolnavi (4%) au prezentat bradicardie sub 50 bătăi cardiace

pe minut la doza 2x12,5 mg/zi, motiv pentru care s-a trecut şi aici la doza imediat infe-

rioară, respectiv 2x6,25mg/zi. După 21 de zile această doză a fost crescuta la 12,5 mg/zi

dimineaŃa, respectiv 6,25 mg/zi seara, doze care au fost crescute la 2x12,5 mg/zi în luna

a V-a de tratament, fără să se ajungă la doza Ńintă.

Un număr de 9 bolnavi (18%) au acuzat efecte adverse precum ameŃeli,

uscăciunea gurii, alŃii congestie nazală, somnolenŃă, parestezii sau cefalee uşoară, toate

cu caracter pasager şi care nu au necesitat întreruperea tratamentului sau modificarea

dozelor. Modificările enzimelor hepatice şi leucotrombocitopenia au fost sesizate la 6

bolnavi, dar fără valori mari şi clinica bolnavilor nu a fost modificată, aspect ce ne-a

determinat să continuăm tratamentul fără modificarea dozelor.

Pe perioada anului de studiu rata internărilor în diverse secŃii de cardiologie

pentru cauze cardiovasculare a fost o singură internare la 36 de bolnavi, respectiv 72%,

două internări 22 bolnavi, respectiv 44 %, 3 sau mai multe internări 8 bolnavi, respectiv

16%.

În anul de studiu am înregistrat 6 decese (12%) la lotul cu Carvedilol din care 2

morti subite, care au făcut parte din grupa celor cu tensiunea arterială sistolică mică.

La lotul cu Metoprolol, doza Ńintă a fost atinsă la un număr de 33 de bolnavi

(66%). Un număr de 6 bolnavi (12%) au prezentat bradicardie marcată la doza de 2x25

mg/zi, motiv pentru care această doză a fost abandonată şi s-a revenit la doza imediat

inferioară 2x12,5 mg, cu care s-a continuat timp de 28 de zile cu efecte favorabile, după

care s-a reintrodus doza de 2x25 mg/zi şi care s-a menŃinut până la sfârşitul studiului

doar la 4 dintre bolnavi, în vreme ce 2 au putut să suporte doza de 50 mg dimineaŃa şi

25 mg seara.

La alŃi 2 bolnavi (4%) s-a înregistrat presiunea arterială sistolică sub 80mmHg

la doza de 2x12,5 mg/zi, motiv pentru care s-a suspendat tratamentul cu Metoprolol şi

cu toate acestea după 2 luni aceşti bolnavi au decedat în spital.

La alŃi 4 bolnavi (8%)s-a înregistrat moarte subită în primele luni ale

tratamentului. Un număr de 5 bolnavi internaŃi repetat în secŃii clinice diferite, au

decedat, ducând nu-mărul total al deceselor la lotul cu Metoprolol la 11, respectiv 22%.

Cu privire la mortalitatea înregistrată de noi în anul de studiu pe cele două lo-

turi trebuie să menŃionăm că aceste valori sunt comparabile cu a altor studii pe plan in-

ternaŃional (73) care au abordat aceeaşi patologie şi terapie. În alte studii este menŃio-

nată mortalitatea de 10% în primul an de la începutul tratamentului şi de 50% după 5

18

ani de la debutul curei de tratament cu beta-blocante în insuficienŃa cardiacă cronică din

cardiomiopatia dilatativă.

Rata spitalizării în lotul cu Metorpolol a fost în anul de studiu de 41 bolnavi

(82%) cu o singură spitalizare, 39 bolnavi (78%) cu două spitalizări, 18 bolnavi (36%)

cu 3 sau mai multe spitalizări.

Cât priveşte toleranŃa la medicament la lotul cu Metoprolol, aceasta a fost mai

slabă decât la Carvedilol. Bradicardia şi hipotensiunea au fost mai des sesizate, precum

şi oscilaŃii semnificative ale valorilor tensionale la doze relativ constante ale Metopro-

lolului cu bradicardie mai marcată, cefalee, ameŃeli trecătoare, oboseală fizică, depresie,

somnolenŃă şi reacŃii alergice fără ca să necesite întreruperea tratamentului.

ANALIZA REZULTATELOR

Este ştiut în general că pacienŃii cu insuficienŃă cardiacă cronică prezintă des-

cărcare nervoasă adrenergică mai crescută. Nivelul creşterii concentraŃiei plasmatice a

noradrenalinei din insuficienŃa cardiacă cronică se corelează direct cu severitatea dis-

funcŃiei ventriculare stângi aşa cum se poate dovedi prin nivelul crescut a presiunii din

capilarul pulmonar şi cel al depresiei indexului cardiac, dar şi cu mortalitatea cardiacă

crescută. Creşterea eliberării adrenergice la nivelul sistemului nervos central al pacien-

Ńilor cu insuficienŃă cardiacă poate declanşa tahicardie ventriculară sau chiar moarte

subită cardiacă, mai cu seamă dacă este şi o asociere ischemică (226). Cât priveşte me-

canismul creşterii noradrenalinei în insuficienŃa cardiacă severă (NYHA IV) acesta nu

este încă clarificat, este incriminată printre altele reducerea activităŃii tirozinhidroxi-

lazei care catalizează etapa limitantă de viteză a biosintezei noradrenalinei şi reducerea

vitezei cu care veziculele noradrenergice pot capta dopamina. S-a observat că la pa-

cienŃii cu cardiomiopatie dilatativă metaiodobenzilguanidina marcată cu I 131 nu este

captată normal de terminaŃiile nervoase simpatice. Prin această tehnică se pot face apre-

cieri ale tulburărilor funcŃiei adrenergice în insuficienŃa cardiacă şi relaŃia acesteia cu

tahicardia.

Cunoscându-se efectele blocante adrenergice ale Carvedilolului şi Metopro-

lolului, Toyama şi colaboratorii (213) au administrat la două grupuri de pacienŃi cu in-

suficienŃă cardiacă clasa funcŃională NYHA II-IV cele două droguri la care au asociat

metaiodbenzilguanidina au estimat nivelul absorbŃiei cardiace la începutul şi sfârşitul

studiului care a durat un an prin evaluarea deficitului total de absorbŃie al acesteia.

19

Rezultatul a arătat că absorbŃia a fost scăzută la ambele loturi faŃă de doza iniŃială (la

Carvedilol a scăzut de la 25±14 la 16±14, iar la Metoprolol a scăzut de la 27± 9 la

19±10). FracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng a crescut la Carvedilol de la 31% la 48%,

iar la Metoprolol de la 28% la 48% concomitent cu îmbunătăŃirile clasei NYHA sem-

nificativ crescute la ambele loturi. FrecvenŃa cardiacă s-a normalizat şi s-a mentinut nor-

mală concomitent cu îmbunătăŃirea simptomelor clinice. Autorii susŃin că îmbunătăŃi-

rea simptomelor şi funcŃiei frecvenŃei cardiace este legată de scăderea nivelului activi-

tăŃii sistemului nervos simpatic cardiac sub tratament cu Carvedilol dar şi cu Metoprolol

din care primul a prezentat rezultate mai bune comparativ.

Tratamentul cu Carvedilol pe termen lung reface echilibrul sistemului nervos

autonom cardiac cu diminuarea nivelului activităŃii sistemului simpatic şi activarea celui

parasimpatic, normalizând influenŃa sa asupra frecvenŃei cardiace crescute. Într-un stu-

diu făcut de Malfatto G. cu privire la efectele Carvedilolului asupra tonusului sis-

temului nervos autonom cardiac în insuficienŃa cardiacă se arată că predominenŃa frec-

venŃei cardiace înaltă ca simptom contribuie şi dezvoltă o stare de disconfort toracic în

insuficienŃa cardiacă cronică, iar Carvedilolul are importanŃă semnificativă asupra di-

minuării frecvenŃei cardiace modulând hemodinamica, fapt ce se reflectă în prelungirea

diastolei, umplerea ventriculară şi coronariană creşte, concomitent şi fluxul sanguin,

elemente ce se implică chiar şi în procesul de remodelare miocardică negativă în

context.

Urmărind comportarea frecvenŃei cardiace în cazul pacienŃilor noştri după un

an de tratament cu Carvedilol am constatat că pe lângă scăderea acesteia în procentaj

semnificativ la limite optimale, valorile nou obŃinute au devenit mai stabile decât în

lotul cu Metoprolol unde erau mai oscilante. Procentual cele mai înalte frecvenŃe car-

diace înregistrate au fost la pacienŃii cu tulburări de ritm cardiac (fibrilaŃia atrială, flutter

atrial, tulburări de ritm ventricular), iar procentajul acelora cu frecvenŃe cuprinse între

80 şi 120 bătăi pe minut a rămas apropiat faŃă de valorile din start. Scăderea frecvenŃei

cardiace la cei cu valori de peste 120 bătăi pe minut a fost cea mai importantă. Scăderile

au fost de la 38% la 8%, comparativ cu scaderea de la 38% la 18% in cazul lotului cu

Metoprolol, dovedind eficienŃa Carvedilolului asupra sistemului simpato-adrenergic.

In cazul celor cu frecvenŃă cuprinsă între 60-80 bătăi/minut a crescut de la 20% la 30%

la ambele loturi. ObservaŃiile şi rezultatele obŃinute de noi sunt comparabile cu a altor

studii publicate cu acelaşi subiect, menŃionate mai sus. Modificările frecvenŃei cardiace

20

au adus efecte benefice în economia funcŃională a miocardului cu reflectarea în evoluŃia

clinică favorabilă.

Cât priveşte valorile tensionale sistolice a bolnavilor din loturile noastre, aces-

tea au fost în general în limitele normale, cuprinse între 110 şi 140 mmHg la un număr

de 36 de pacienŃi (72% ) la lotul cu Carvedilol şi 34 pacienŃi (68%) la lotul cu Meto-

prolol. Sub 110 mmHg au fost 8 bolnavi (16%) în ambele loturi. Un număr de 6 bolnavi

(12%), respectiv 8 bolnavi (16%) au prezentat valori tensionale de peste 140 mmHg, iar

din aceştia 78% au avut cardiomiopatie etanolică. Se ştie că valoarea presiunii arteriale

sistolice scăzută în cardiomiopatia dilatativă este dată în cea mai mare măsură de forŃa

scăzută de contracŃie a miocardului şi de volumul sistolic mic. ÎmbunătăŃirea acestor as-

pecte hemodinamice duce la ascensiunea valorilor sistolice spre limitele optimale, ceea

ce este în corelaŃie cu frecvenŃa cardiacă şi fracŃia de ejecŃie ventriculară îmbunătăŃită.

Scăderea valorilor tensionale la pacienŃi cu valori mari au fost mai evidente la grupul cu

Metoprolol, respectiv de la 16% la 4%, în vreme ce la grupul cu Carvedilol aceasta a

fost nesemnificativă (12% la 10%).

Această modificare care s-ar putea datora efectului beta-blocant a celor două

substanŃe nu este relevant datorită numărului mic de pacienŃi cuprinşi în clasa respecti-

vă. Modificările presiunilor arteriale în sensul celor descrise mai sus sunt evidente şi

mai benefice la tratamentul cu Carvedilol prin corectarea diferenŃelor dintre valoarea

funcŃiei sistolice şi cea diastolică (acolo unde aceste diferenŃe au fost foarte mici), păs-

trând valoarea diastolică la nivelul iniŃial şi crescând doar valoarea sistolică prin meca-

nismul menŃionat, ceea ce se constituie în parametrii favorabili atât hemodinamic cât şi

clinic.

Cu toate efectele favorabile descrise, doar pacienŃii din lotul cu Carvedilol au

prezentat o dată cu scăderea presiunii arteriale o creştere a frecvenŃei cardiace posibil

urmarea efectului vasodilatator a Carvedilolului la care a apărut reflexul baroceptor dis-

proporŃionat cu creşterea activităŃii simpatice, dar de scurtă durată.

AlŃi autori (226) dau altă explicaŃie acestui fenomen aducând în discuŃie im-

portanŃa tratamentului diuretic ca factor de bază în insuficienŃa cardiacă din cardio-

miopatia dilatativă şi care rezultă între altele în anomalia controlului reflex baroceptor şi

a deficienŃei în excreŃia sodiului şi apei.

În condiŃii normale presiunea crescută din atriul stâng cum este întâlnită în car-

diomiopatia dilatativă stimulează receptorii atriali de tensiune care la rândul lor inhibă

eliberarea de ADH şi astfel creşte excreŃia de apă, diminuând volumul plasmatic şi nor-

21

malizând presiunea în atriul stâng. În condiŃiile patologice în insuficienŃa cardiacă cro-

nică când stimulii sunt permanenŃi, apare o desensibilizare a baroceptorilor atriali (233).

În insuficienŃa cardiacă cronică în cadrul distensiei cardiace consecutive şi a

sensibilităŃii reduse a receptorilor cardiaci dispare inhibiŃia reflexă a activităŃii nervoase

simpatice, astfel fluxul adrenergic către patul vascular este crescut, contribuind şi la re-

tenŃia sodată, la creşterea frecvenŃei cardiace şi la reacŃia de vasoconstricŃie caracteris-

tică insuficienŃei cardiace. Ori tocmai aici intervine Carvedilolul cu efectul său beta1,

beta2, alfa1-blocant şi scade rezistenŃele periferice, diminuă frecvenŃa cardiacă, amelio-

rează metabolismul miocitar, creşte forŃa de contracŃie, reduce volumul cavităŃilor atria-

le şi ventriculare, ameliorând semnificativ funcŃia cardiacă.

Tulburările de ritm atrial şi ventricular sunt comune în cardiomiopatia dilata-

tivă. În cazul nostru în lotul tratat cu Carvedilol am înregistrat 31 de cazuri de fibrilaŃie

atrială şi două flutter atrial la debutul studiului, ceea ce reprezintă 66% din totalul paci-

enŃilor, iar la sfârşitul acestuia flutterul atrial a dispărut, dar numărul fibrilaŃiei nu a scă-

zut semnificativ, încât totalul cazurilor rămase a fost de 29, respectiv 58%, aproape de

cifra din start. Valori aproape similare am înregistrat şi la Metoprolol, între cifrele din

start şi cifrele finale, ceea ce rezultă că cele două medicamente nu au influenŃat semni-

ficativ tulburările de ritm cardiac atrial. Tulburările de ritm ventricular au fost în lotul

cu Carvedilol de 24% la debut şi au scăzut la 18% în final, în vreme ce la Metoprolol

aceste rezultate au fost mai bune, astfel de la 30% aritmii ventriculare, (aritmii extrasis-

tolice ventriculare, tahicardie ventriculară nesusŃinută) au scăzut în final la 22%. Arit-

miile atriale au fost mai frecvent întâlnite la bolnavii cu cardiomiopatie dilatativă eta-

nolică, în vreme ce aritmiile extrasistolice ventriculare s-au înregistrat mai frecvent în

insuficienŃa cardiacă de etiologie ischemică, care a răspuns mai favorabil la tratament.

Şi din lucrările publicate în literatura de specialitate cercetate de noi rezultă că

atât Carvedilolul cât şi Metoprololul nu joacă un rol important în tulburările de ritm

cardiac. Numărul tulburărilor de conducere intraventriculară în lotul cu Carvedilol s-a

menŃinut identic faŃă de start, respectiv 14 % dintre bolnavi, în vreme ce în lotul cu Me-

toprolol s-a înregistrat o tendinŃă de creştere de la 20% la 22%. De menŃionat este păre-

rea unor autori (101) care cred că numărul mare de tulburări de ritm ventricular înregis-

trate în unele forme de cardiomiopatie (idiopatică) trădează gradul de afectare miocar-

dică, aceste tulburări augumentând disfuncŃia ventriculară şi constituindu-se în cauze de

moarte subită. Pe măsura alterării funcŃiei contractile ventriculare, creşterii frecvenŃei

cardiace şi a tulburărilor de ritm cardiac creşte şi volumul cavităŃilor cardiace şi dilata-

22

rea inelului atrio-ventricular, ceea ce antrenează într-un cerc vicios hemodinamica şi

agravează insuficienŃa cardiacă.

Arnold R.H. (8) a urmărit pe un lot de 257 de pacienŃi cu insuficienŃă cardiacă

sistolică cronică tratamentul cu Carvedilol timp de 12-18 luni, evaluând dimensiunile

telediastolice ale ventriculului stâng, fracŃia de scurtare ventriculară, în funcŃie de frec-

venŃa cardiacă şi ritmul cardiac şi constată modificări semnificative asupra remodelării

negative ventriculare, dar fără nici o legătură cu ritmul şi frecvenŃa cardiacă. Totuşi, e-

fectul simpato-inhibitor pe care-l execită Carvedilolul spre deosebire de Metoprolol, du-

pă cum susŃin alŃi autori (90) duce la diminuarea creşterilor de noradrenalină din plasă

atenuând în mod direct cardiotoxicitatea catecolaminică asociată cu stimularea adrener-

gică în insuficienŃa cardiacă, ceea ce însemnă că ritmul inimii este important.

InsuficienŃa mitrală funcŃională şi gradul regurgitării în cadrul

cardiomiopatiei dilatative poate fi considerat un marker direct proporŃional cu evoluŃia

disfuncŃiei miocardice şi a insu-ficienŃei cardiace. Tratamentul cu Carvedilol în

concordanŃă cu ameliorarea disfuncŃiei ventriculare stângi şi evoluŃia procesului negativ

de remodelare a făcut ca numărul pa-cienŃilor cu insuficienŃă mitrală de gradul II să

scadă de la 18 bolnavi (36%) la 14 bol-navi (28%), iar cel mai important efect a fost

acela al insuficienŃei mitrale de gradul III în care din 10 bolnavi (20%) la start, au mai

rămas la sfârşitul tratamentului 5 bolnavi (10%), în vreme ce numărul bolnavilor cu

insuficienŃă mitrală gradul I a sporit de la 8% la start la 18% la finalul studiului pe

seama migrării din gradele superioare. Aceste valori au fost mai încurajatoare în lotul cu

Carvedilol faŃă de cel cu Metoprolol.

În concordanŃă cu evoluŃia favorabilă ilustrată prin parametrii analizaŃi până

aici se înscrie şi evoluŃia insuficienŃei cardiace pe clase funcŃionale NYHA, astfel,

dacă la start în lotul Carvedilolului am înregistrat 12 pacienŃi (24%) în clasa NYHA IV ,

la sfârşitul studiului am înregistrat numai 5 pacienŃi (10%), iar la clasa NYHA III numă-

rul cazurilor a scăzut de la 30 (60%) la 22 (44%), în acelaşi timp, crescând numărul pa-

cienŃilor din clasa NYHA II la 34% faŃă de 16% cât au fost la debutul studiului. Acest

fenomen se datoreşte acŃiunii complexe a efectelor alfa1, beta1, beta2, desfăşurat de tra-

tamentul cu Carvedilol. ÎmbunătăŃirea diametrelor şi volumelor telediastolice a ventri-

culului stâng şi a funcŃiei ventriulare stângi au fost asociate cu îmbunătăŃirea semni-

ficativă a claselor NYHA .

Raportul cardio-toracic reprezintă şi el un marker al involu-Ńiei cardiomegaliei,

deşi valorile înregistrate în examinările noastre (de la 0,61 la start la 0,58 la final) în

23

cazul Carvedilolului nu reprezită valoric ceva spectacular, pe planul re-modelării

negative cardiace şi a expresiei funcŃionale a insuficienŃei cardiace reprezintă evoluŃia

bună a acesteia, vorbind mai favorabil la Carvedilol faŃă de Metoprolol (de la 0,61 la

0,59).

Ultimul dintre criteriile ce ni le-am propus spre evaluare în tratamentul cu Car-

vedilol al insuficienŃei cardiace cronice este testul de mers 6 minute. Capacitatea de

efort în insuficienŃa cardiacă cronică este redusă datorită disfuncŃiei contractile a mio-

cardului, a fracŃiei de ejecŃie scăzute şi a frecvenŃei cardiace crescute, iar pe de altă parte

datorită mecanismelor periferice de adaptare. Cu privire la contribuŃia frecvenŃei car-

diace la dezvoltarea capacităŃii de efort este de subliniat faptul că atât în timpul repau-

sului, cât şi în timpul efortului de mers bolnavii cu insuficienŃă cardiacă cronică au frec-

venŃa cardiacă mai mare decât subiecŃii normali, ceea ce face ca ei să apeleze mai devre-

me la rezerva de frecvenŃă cardiacă de care dispune organismul său, ducând-o mai repe-

de la epuizare, iar frecvenŃa cardiacă pe care o poate tolera este mai rapid atinsă, ceea ce

duce la limitarea efortului (231).

Mărimea răspunsului hemodinamic în timpul efortului depinde de gradul de

efort şi de nivelul calitativ al miocardului precum şi de valoarea disponibilă a contracŃiei

miocardice (16). Cu cât funcŃia contractilă a miocardului ventricular este mai alterată şi

fracŃia de ejecŃie ventriculară este mai mică, asociate tulburărilor de ritm ventricular şi

frecvenŃei cardiace crescute face ca toleranŃa la efort să fie mai mică. Carvedilolul prin

blocarea funcŃiei adrenosimpatice corectează toate aceste disfuncŃii şi această rezultantă

o măsurăm prin testul mersului 6 minute, probă pe cât de simplă, pe atât de importantă

ca interpretare clinică. Această probă face parte din protocolul tuturor marilor trialuri cu

temă identică studiului nostru, astfel că datele obŃinute de noi sunt comparabile şi încu-

rajatoare în aprecierea eficienŃei terapeutice a drogului şi a evoluŃiei clinice. Dispneea şi

oboseala sunt motivele care determină oprirea probei. Apreciind răspunsul în metri

distanŃa parcursă în funcŃie de clasa NYHA con-statăm că cel mai bun comportament l-

au obŃinut pacienŃii din clasa III NYHA care de la 330 m parcurşi la debutul studiului au

reuşit să parcurgă la sfârşitul tratamentului 488 m, adică cu 158 m în plus, ceea ce

evidenŃiază îmbunătăŃirea capacităŃii contractile ventriculare obŃinută la Carvedilol

comparativ cu aceeaşi clasă NYHA sub tratament cu Metorprolol, unde de la 335 m

parcurşi la start s-a ajuns la 390 m la final, cu o diferenŃă de 55 m, semnificativă între

cele două loturi. De remarcat este însă şi un alt aspect, şi anume că bolnavii din clasa

24

NYHA IV au obŃinut efecte favorabile la ambele droguri, respectiv de 105 m la

Carvedilol şi 83 m la Metoprolol faŃă de start.

Interpretarea acestor valori în contextul clinic al problematicii urmărite suge-

rează îmbunătăŃirea evoluŃiei clinice a bolnavilor din ambele loturi cu o nota mai favo-

rabilă pentru lotul cu Carvedilol.

Rata reinternarilor: In anul de studiu la lotul cu Carvedilol rata reinternarilor

in diverse sectii de cardiologie pentru cauze cardiovasculare a fost:

- o singura spitalizare 36 bolnavi (72%); - doua spitalizari 22 bolnavi (44%); - trei sau mai multe spitalizari 8 bolnavi (16%).

La lotul cu Metoprolol:

- o singura spitalizare 41 bolnavi (82%); - doua spitalizari 39 bolnavi (78%); - trei sau mai multe spitalizari 18 bolnavi (36%).

Mortalitatea:

Mortalitatea in anul de studiu la lotul Carvedilolului a fost de 12% (6 bolnavi),

comparativ cu 22% (11 bolnavi) la lotul cu Metoprolol. AlŃi autori (23,169) publică

valori de 34%, respectiv de 23% pentru Carvedilol şi de 40%, respectiv 45% pentru

Metoprolol, dar aceste valori se referă la loturi mari reprezentative. łinând cont de

faptul că media de vârstă a bolnavilor noştri a fost de 53,7 la Carvedilol şi 51,6 la

Metoprolol, iar cea a loturilor la care am făcut raportarea a fost cuprinsă între 60 şi 65

de ani şi cunoscut fiind faptul că mortalitatea în cardiomiopatia dilatativă creşte

exponenŃial cu vârsta, vom înŃelege că valorile înregistrate de noi se încadrează în

tendinŃa de mai sus.

CONCLUZIILE STUDIULUI I

1. Pe fondul unei activităŃi contractile miocardice scăzute caracteristică insufi-

cienŃei cardiace cronice, hiperactivitatea simpatică augumentează această tulburare. Ta-

hicardia ca mod de acoperire compesatorie a scăderii fracŃiei de ejecŃie şi a volumelor

circulatorii duce în context la epuizarea rezervei de tahicardie şi astfel insuficienŃa

cardiacă se agravează prin incapacitate de adaptare. Scaderea semnificativ statistica a

frecventei cardiace inalte, nocive (peste 120 batai/minut) s-a obtinut la ambele loturi de

studiu cu un avantaj de 10% la lotul cu Carvedilol fata de cel cu Metoprolol.

Carvedilolul prin proprietăŃile sale de blocant beta1, beta2, alfa1 a adrenoceptorilor

25

ameliorează hiperfuncŃia simpatică, scade nivelele sangvine de noradrenalină, reduce

tahicardia, prelungeşte diastola şi timpul de umplere a cavităŃilor ventriculare, inclusiv

cel coronarian, scade consumul de oxigen miocardic şi astfel prin această calitate

adrenolitică exprimată prin scăderea frecvenŃei cardiace, demarează lungul şir de

fenomene care vin să reabiliteze funcŃia cardiacă compromisă în insuficienŃa cardiacă.

2.Presiunea arterială crescută în unele forme de insuficienŃă cardiacă scade o

dată cu scăderea frecvenŃei cardiace şi a rezistenŃelor periferice generale la valorile

optimale în funcŃie de doza de beta-blocant administrată; scaderile au fost mai evidente

la lotul cu Metoprolol.

În cazul valorilor sistolice scăzute ca urmare a disfuncŃiei ventriculare

administrarea de beta-blocante, care amelioreaza fracŃia de ejecŃie ventriculară şi

volumul bătaie, reabiliteaza valoarea tensiunii arteriale sistolice. Rezultatele obtinute

sunt similare la ambele loturi.

3. Tulburările de ritm cardiac sunt comune în insuficienŃa cardiacă din cardio-

miopatia dilatativă, in cele idiopatice mai dese tulburări de ritm ventricular, iar în cele

secundare tulburările de ritm atrial. La ambele loturi tulburarile de ritm atrial si

ventricular au scazut dar cu valori care nu ating pragul de semnificatie statistica.

Tulburarile de conducere interventriculare nu au fost influentate in urma tratamentului.

4. Odată cu remodelarea negativă şi scăderea volumelor cavitare precum şi a

inelului mitral concomitent cu creşterea forŃei de contracŃie ventriculară - scad

recurgitările – fenomen important ce se reflectă asupra hemodinamicii respectiv şi asu-

pra presiunilor capilare pulmonare care se îmbunătăŃesc pe măsura evoluŃiei favorabile a

insuficienŃei mitrale funcŃionale, ducând la scăderea senzaŃiei de dispnee şi disconfort

toracic, respectiv creşterea toleranŃei la efort şi o stare clinică mult îmbunătăŃită. În pro-

cesul remodelării negative unele cazuri de insuficienŃă mitrală gradul III trec în gradul II

iar unele insuficienŃe mitrale chiar dispar, rezultate mai incurajatoare la lotul cu

Carvedilol fata de cel cu Metoprolol.

5. Odată cu ameliorările descrise mai sus se ameliorează şi clasele funcŃionale

NYHA , scade pragul de dispnee şi oboseală, capacitatea de efort creşte. Cresterea

numarului de bolnavi in clasa functionala NYHA II dupa un an de tratament a fost cu

10% mai mare la lotul cu Carvedilol fata de cel cu Metoprolol.

6. Ca urmare a diminuării cardiomegaliei semn al evoluŃiei favorabile indicele

cardiotoracic scade direct proporŃional, mai evident la lotul cu Carvedilol.

26

7. ToleranŃa la efort devine mai crescută, exprimată prin numărul de metri

parcurşi la testul de mers 6 minute, proces determinat de ameliorarea simpato-

adrenergică hiperactivă în insufi-cienŃa cardiacă şi de scăderea efectului cardio-toxic al

catecolaminelor şi ameliorarea metabolică a miocardului urmate de creşterea forŃei de

contracŃie ventriculară. La lotul cu Carvedilol, distanta parcursa la finalul studiului a

fost cu 103 m mai mare fata de lotul cu Metoprolol in cazul pacientilor din clasa NYHA

III si de numai 22m in cazul pacientilor din clasa functionala NYHA IV.

Reabilitarea microcirculaŃiei miocardice, creşterea fluxului coronarian o dată cu

alungirea diastolei şi scăderea consumului de oxigen miocardic, creşterea randamentul

contractil şi fluxului circulator cardiac sunt secundare acŃiunii complexe a Carvedi-

lolului.

8. Urmarirea morbiditatii in anul de studiu exprimata in numarul reinternarilor

pentru decompensari cardiace, a aratat a reducere semnificativa a ratei de spitalizare in

cazul lotului cu Carvedilol fata de cel cu Metoprolol.

9. Mortalitatea in anul de studiu a fost cu 10% mai redusa la lotul cu Carvedilol

fata de cel cu Metoprolol.

10. Analiza efectelor celor doua beta-blocante dupa un an de tratament a scos in

evidenta ca ambele medicamente influenteaza favorabil toti parametrii propusi spre

urmarire dar cu un avantaj in cazul pacientilor tratati cu Carvedilol.

11. Argumentele care stau la baza acestor concluzii tin de caracteristicile

farmacologice ale Carvedilolului.

27

STUDIUL II

EFECTELE TRATAMENTULUI CU CARVEDILOL ASUPRA

PERFORMANłEI SISTOLICE A VENTRICULULUI STÂNG ÎN

INSUFICIEN łA CARDIAC Ă CRONICĂ DIN CARDIOMIOPATIA

DILATATIV Ă COMPARATIV CU METOPROLOLUL

INTRODUCERE

SubstanŃele beta-blocante joacă un rol însemnat în terapia bolilor cardiovascu-

lare deşi mult timp au fost marginalizate mai cu seamă în criza din insuficienŃa cardiacă

cronică. Studii controlate efectuate la bolnavi cu cardiomiopatie dilatativă au arătat că

Metoprololul sau Carvedilolul administrate asociat cu medicaŃia clasică în insuficienŃa

cardiacă cronică, ameliorează parametrii hemodinamici ai acestora, cum ar fi: fracŃia de

ejecŃie a ventriculului stâng, volumul telediastolic şi telesistolic, cresc toleranŃa la efort,

ameliorează simptomele clinice şi îmbunătăŃesc calitatea vieŃii, scad numărul reinternă-

rilor, iar Carvedilolul în plus determină scăderea mortalităŃii prin boli cardiovasculare.

Aceste efecte au fost atribuite protecŃiei inimii faŃă de influenŃele neuro-hor-

monale excesive, refacerii cantităŃii fiziologice de receptori beta1 adrenergici al căror

număr este diminuat progresiv pe măsura evoluŃiei insuficienŃei cardiace cronice, scă-

derea consumului de oxigen miocardic, ameliorarea perfuziei subendocardice şi a mi-

crocirculaŃiei miocardului, umplerea mai bună a ventriculului stâng prin alungirea dias-

tolei şi scăderea riscului activărilor ectopice şi a tulburărilor de ritm cardiac (192).

SCOPUL STUDIULUI

Scopul studiului este de a evidenŃia valoarea terapeutică a Carvedilolului

comparativ cu Metoprololul asupra performanŃei ventriculului stâng în insuficienŃa

cardiacă cronică din cardiomiopatia dilatativă evaluate prin metode ecocardiografice.

28

CRITERII DE EVALUARE

Dacă în primul studiu s-a urmărit eficienŃa clinică a tratamentului cu Carve-

dilol comparativ cu Metoprolol, în studiul II am urmarit efectele tratamentului cu

Carvedilol comparativ cu Metoprolol asupra performanŃei ventriculare stangi la

pacientii cu cardiomiopatie dilatativa in stadiul de insuficienta cardiaca cronica.

În scopul evaluării ventriculare stângi ne-am propus să examinăm şi să

urmărim următorii parametrii:

� funcŃia sistolică:

- fracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng (FE)

- volumul telediastolic a ventriculului stâng (VTDVS)

- volumul telesistolic a ventriculului stâng (VTSVS)

- septul interventricular (SIV)

- peretele posterior a ventriculului stâng (PPVS)

- diametrul telediastolic a ventriculului stâng (DTDVS)

� funcŃia diastolică:

- funcŃia normală;

- disfuncŃia de tip relaxare alterată;

- disfuncŃia de tip restrictiv;

- raportul E/A;

- timpul de relaxare izovolumetrică (TRIV);

- timpul de deceleraŃie a undei E (TDE);


În realizarea acestui studiu am folosit aceleaşi două loturi de pacienŃi din

studiul I alături de documentaŃia clinică şi rezultatele examinărilor paraclinice, care se

află înregistrate în tabelele 1-9. Examinările specifice acestui studiu şi observaŃiile

clinice au mers în paralel cu cele din studiul I.

Metodologia administrării celor două substanŃe a fost descrisă şi efectuata

conform protocolului din studiul I.

Examenele ecocardiografice au fost efectuate în modul M, 2D, Doppler pulsat,

continu, color. Masuratorile SIV, PPVS si DTD au fost efectuate in modul M in

parasternal ax lung iar in cazul in care alinierea in modul M a fost dificila, s-a preferat

29

utilizarea modului M anatomic. Determinarea volumelor telesistolice si telediastolice

precum si calculul fractiei de ejectie ale VS s-au realizat prin metoda Simpson (metoda

biplanului) datorita modificarilor geometriei VS (tendinta la sfericitate) in

cardiomiopatia dilatativa. Au fost determinate la toti bolnavii timpul de deceleratie a

undei E si timpul de relaxare izovolumetrica iar paternul fluxului diastolic transmitral si

raportul E/A numai la pacientii in ritm sinusal. La toti pacientii inclusi in studiu, fiecare

parametru propus spre evaluare a reprezentat media determinarilor pe cel putin trei

complexe succesive iar in cazul pacientilor cu fibrilatie atriala, determinarile s-au facut

pe cinci complexe succesive. Tratamentul a fost supravegheat si de medici de familie

pentru pacientii de pe listele lor inclusi in studiu.

Repartizarea pe grupe de vârstă, sex precum şi pe etiologie sunt prezentate

pe larg la studiul I.

ToleranŃa la administrarea medicamentelor si celelalte aspecte care Ńin de

evoluŃia clinică, reintrenări şi mortalitatea in anul de studiu, sunt cuprinse în studiul I.

In studiul comparativ a rezultatelor obtinute pentru parametrii luati in calcul in

cadrul studiului II s-a folosit testul Z de comparare a mediilor a doua esantioane cu

variatii cunoscute si egale, cu pragul de semnificatie α=0,05. S-au folosit variatii

standard dupa cum urmeaza: pentru valoarea medie a FE σ=2,3, pentru VTDVS σ=26,

VTSVS σ=19, SIVσ=0,7, PPVS σ=0,8, DTDVS σ=7, iar pentru raportul E/A σ=0,16.


Valorile de debut ale parametrilor propuşi spre urmărire şi analiză de bilanŃ

sunt după cum urmează înregistrate în tabelele 1 si 2 comparativ cu rezultatele finale

înregistrate în aceleaşi tabele cu însemne boldate. Parametrii functiei sistolice (VTDS,

VTSVS, SIV, PPVS, DTDVS) si a functiei diastolice (raportul E/A, TRIV, TRE) sunt

exprimati in tabele ca valori medii a rezultatelor obtinute la pacientii din lotul de studiu.

Tabel 1. FuncŃia sistolică a VS:


FE a VS la debut la final < 30% 11 bolnavi 2 bolnavi

între 30% - 40% 39bolnavi 18 bolnavi > 40% - 24 bolnavi

valoarea medie a FE

29,08% 35,7%

30

la debut la final diferenŃa VTDVS 276,2 ml 222,4 ml 53,8 ml VTSVS 215,2 ml 176,4 ml 38,8 ml SIV 8,8 mm 9,1 mm 0,3 mm PPVS 9,4 mm 9,7 mm 0,3 mm DTDVS 68,7 mm 62,5 mm 6,2 mm


FEaVS la debut la final < 30% 13 bolnavi 5 bolnavi

între 30% - 40% 37 bolnavi 19 bolnavi > 40% - 15 bolnavi

valoarea medie a FE 30,5% 33,8%

la debut la final diferenŃa

VTDVS 276,4 ml 241,9 ml 34,5 ml VTSVS 216 ml 184,8 ml 31,2 ml SIV 8,7 mm 8,9 mm 0,2 mm PPVS 9,6 mm 9,7 mm 0,1 mm DTDVS 68,9 mm 63,9 mm 5,0 mm

Tabel 2. FuncŃia diastolică a VS:


la debut la final FuncŃie diastolică normală 5 bolnavi 7 bolnavi DisfuncŃie diastolică de tip relaxare alterată

9 bolnavi 7 bolnavi

DisfuncŃie diastolică de tip restrictiv 3 bolnavi 3 bolnavi Raportul E/A 0,6 (0,30-0,75) 0, 71 (0,30 – 0,79) Timpul de relaxare izovolumetrică- valoare medie

138 milisec 130 milisec

Timpul de deceleraŃie a undei E- valoare medie



la debut la final FuncŃie diastolică normală 5 bolnavi 6 bolnavi DisfuncŃie diastolică de tip relaxare alterată 9 bolnavi 8 bolnavi DisfuncŃie diastolică de tip restrictiv 4 bolnavi 4 bolnavi Raportul E/A 0,65 (0,41-0,74) 0,69 (0,37-0,79) Timpul de relaxare izovolumetrică- valoare medie


Timpul de deceleraŃie a undei E- valoare medie


31


Una dintre cele mai sugestive definiŃii a cardiomiopatiei dilatative este astfel

exprimată:

- scăderea forŃei de contracŃie a miocardului;

- dilataŃia cavităŃilor ventriculare, uni sau bicamerale;

- rezistenŃă la tratament;

- evoluŃie progresiva a insuficienŃei cardiace cronice.

O seamă de alte caracteristici vin să completeze imaginea anatomo-funcŃională a

cardiomiopatiei dilatative între care creşterea masei musculare pe seama dilataŃiei faŃă

de scăderea în grosime a pereŃilor cu alterarea severă a funcŃiei contractile a miocardului

atât cea sistolică cât şi cea diastolică. Ecografic se poate constata hiperkinezie globală

difuză cu scăderea amplitudinii contracŃiei sistolice, elemente ce corespund clinic cu in-

suficienŃa cardiacă.

Examinate, quantificate şi analizate aceste elemente ne permit să luăm atitu-

dinea terapeutică posibilă adecvată.

Examinarea funcŃiei sistolice

Examenul funcŃiei sistolice a bolnavilor din lotul cu Carvedilol pune în evidenŃă

la start o medie a fracŃiei de ejecŃie de 29,08%, iar după 12 luni de tratament ajunge la

35,7%, ceea ce reprezintă o crestere semnificativa statistic; diferenta este de 6,62 unitati.

EvoluŃia fracŃiei de ejecŃie sub tratamentul cu Carvedilol s-a îmbunătăŃit semnificativ:

dacă iniŃial la 11 bolnavi fracŃia de ejecŃie a fost de sub 30%, la sfârşitul studiului la 9

dintre aceştia fracŃia de ejecŃie a crescut la peste 30% cu o medie de 4,2 unităŃi, iar cu

FE sub 30% au mai rămas 2 bolnavi care de altfel au şi decedat. Din grupul de 39 de

bolnavi cu fracŃie de ejecŃie iniŃială a ventriculului stâng cuprinsă între 30 şi 40% au

obŃinut la finalul tratamentului ameliorarea acesteia, un număr de 21 de bolnavi (42%).

Deci din întregul lot 24 de bolnavi(48%) au obŃinut fracŃia de ejecŃie peste 40%

faŃă de 0 iniŃial, iar din grupa celor cu fracŃie de ejecŃie sub 30% 9 bolnavi au obŃinut

fracŃie de ejecŃie cu 4,2 unităŃi mai mare. Creşterea fracŃiei de ejecŃie este în consens şi

cu alte elemente favorabile ale evoluŃiei funcŃiei sistolice. Astfel indici ai functiei

sistolice cu valoare prognostica au avut evolutie favorabila: DTDVS scade cu 6,2mm,

VTDVS scade cu 53,8ml, VTSVS scade cu 39,8ml; scaderile DTDVS, VTSVS si

VTDVS au atins pragul semnificatiei statistice.

32

Aceste rezultate sunt comparativ mai bune decât la Metoprolol, dacă observăm

că numai la 15 bolnavi(30%) FE a crescut peste 40% faŃă de 24 bolnavi(48%) în grupul

cu Carvedilol, iar scadera VDTVS si VTSVS a fost de 34,5 ml respectiv 31,2 ml la

lotul cu Metoprolol fata de 53,8 ml respectiv 38,8 ml la lotul cu Carvedilol.

Evolutia favorabila a parametrilor functiei sistolice (parametrii functiei de

pompa) demonstreaza ca tratamentul cu beta-blocante in insuficienta cardiaca cronica

din cardiomiopatia dilatativa determina procese de remodelare negativa

(reversmodelare) a modificarilor geometriei ventriculare stangi, determinate de

insuficienta cardiaca cronica, cu efect pozitiv asupra starii clinice a pacientilor. Aceste

modificari sunt semnificative statistic la ambele loturi dar mai evidnte in cazul lotului

cu Carvedilol.

Am considerat util compararea valorilor SIV si PPVS considerand grosimea

acestora oarecum proportionala cu masa miocitara a VS. La lotul cu Carvedilol s-a

inregistrat o crestere a grosimii SIV si PPVS cu 0,3 mm iar la lotul cu Metoprolol

cresterea a fost de 0,2mm respectiv de 0,1 mm. Desi cresterile grosimii SIV si PPVS nu

au semnificatie statistica, le putem considera ca elemente de evolutie favorabila si de

ameliorare clinica datorita cresterii numarului de miocite si deci a miocardului

contractil. Dupa cum reiese din rezultatele obtinute, cresterea grisimii SIV si PPVS sun

mai mari la lotul cu Carvedilol. FuncŃia sistolică sub tratament cu Carvedilol pe termen

lung la pacienŃi cu insuficienŃă cardiacă cronică poate fi favorabil influenŃată. În

literatura de specialitate sunt o mulŃime de studii raportate de diverşi autori, cu rezultate

deosebit de favorabile. Astfel pe un lot de 171 de pacienŃi cu insuficienŃă cardiacă

cronică sub tratament cu Carvedilol şi Metoprolol, timp de 9-12 luni, unii autori (142)

au obŃinut la sfâşitul intervalului o creştere cu 15 unităŃi a fracŃiei de ejecŃie la

Carvedilol comparativ cu doar 7 unităŃi la Metoprolol. Legat de acest aspect, autorii

susŃin o prognoză pe termen lung bună cu o rată a supravieŃuirii cumulată la 2 ani de

95% faŃă de 81% pentru pacienŃii cu Meto-prolol. Într-un studiu cu privire la utilizarea

Carvedilolului în insuficienŃa cardiacă Keating G.M. (108) face o scurtă caracterizare a

drogului arătând că blochează adrenoceptorii beta1, beta2, alfa1 şi are efecte antioxidante

şi antiproliferative, îmbunătăŃeşte fracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng la pacienŃii cu

disfuncŃie ventriculară sistolică şi insufi-cienŃa cardiacă cu rezultate superioare

Metoprololului. Acelaşi autor subliniază efectul de remodelare negativă importantă pe

care-l determină Carvedilolul.

33

De altfel, Programul SUA al Studiilor InsuficienŃei Cardiace tratate cu Carve-

dilol (1094 pacienŃi care prezentau insuficienŃă cardiacă severă) a evidenŃiat că mortali-

tatea a fost semnificativ mai scăzută la pacienŃii trataŃi cu Carvedilol decât la cei cu pla-

cebo, riscul spitalizării a fost semnificativ mai scăzut la bolnavii cu orice cauză cardio-

vasculară. În concluzie, subliniază autorul, Carvedilolul blochează adrenoceptorii alfa1,

beta1, beta2 şi are un profil farmacologic unic. Se crede că proprietăŃile suplimentare

(antioxidante şi antiproliferante) contribuie la efectele sale benefice din insuficienŃa car-

diacă. AcŃiunea de remodelare miocardică la cei cu disfuncŃie ventriculară, reducerea

marcantă a mortalităŃii cardiace mai mult decât Metoprololul sugerează ideea cum Car-

vedilolul ar putea fi betablocantul de preferat.

Aşa cum reiese din ilustraŃiile din literatura pe care le-am prezentat mai sus,

fracŃia de ejecŃie sistolică a miocardului disfuncŃional din insuficienŃa cardiacă cronică

este cea care răspunde la tratamentul cu Carvedilol, inclusiv în procesul remodelării

negative. Reducerea diametrelor telesistolice a VS poate fi un marker al contractilităŃii,

iar reducerea diametrelor telediastolice a ventriculului stâng poate fi un marker al ame-

liorării pre şi post sarcinii.

AnumiŃi autori (101) susŃin că volumele telediastolice sunt mai puŃin sensibile

la tratament faŃă de cele telesistolice. Deşi în cazul nostru am examinat şi observat anu-

mite scăderi ale volumelor telesistolice, considerăm că sunt nerelevante datorită numă-

rului mic de examinaŃi.

Examinarea funcŃiei diastolice

Analizand parametrii functiei diastolice la ambele loturi, la includerea in

studiu, se remarca faptul ca majoritatea pacientilor prezentau disfunctie diastolica de tip

relaxare alterata (raportul E/A< 1, valorile TDE> 240milisec iar TRIV>100 milisec).

Dupa un an de tratament se inregistreaza la lotul cu Carvedilol o tendinta de scadere a

TDE de la 295 milisec la 283 milisec iar a TRIV de la 138 milisec la 130 milisec; aceste

modificari nu sunt insa semnificative din punct de vedere statistic. Rezultate similare s-

au obtinut si la lotul cu Metoprolol. Desi rezultatele obtinute nu au atins pragul de

specificitate statistica, tendinta de scadere a TRIV si TDE dupa tratament o semnalam

ca element ecografic de prognostic favorabil, tinand cont de faptul ca nemodificarea

TDE sub tratament se asociaza cu cresterea mortalitatii. Calcularea raportului E/A

evidentiaza o tendinta de crestere dupa anul de tratament fara semnificatie statistica, dar

mai evidenta la lotul cu Carvedilol. Am recurs si la analiza paternului fluxului diastolic

34

transmitral la pacientii in ritm sinusal din cele doua loturi. La lotul cu Carvedilol la

debut a fost notata disfunctia diastolica de tip relaxare alterata la 9 pacienti, disfunctia

de tip restrictiv la 3 pacienti. Dupa un an de tratament, disfunctia de tip relaxare alterata

a fost notata la 7 pacienti, disfunctia de tip restrictiv la 3 pacienti iar functia diastolica

normala la 7 pacienti, cu 2 mai mult ca la debut. Rezultate similare s-au obtinut si la

lotul cu Metoprolol. Se observa, la ambele loturi, ca nu exista diferente semnificative

intre debut si finalul studiului in ce priveste numarul pacientilor cu disfunctie diastolica

de diverse tipuri si a celor cu functie diastolica normala.

Aceste rezultate confirma o data in plus ca disfunctia diastolica este intalnita la

majoritatea pacientilor cu insuficiebta cardiaca si ca desi este secundara disfunctiei

sistolice nu poate fi corelata in intregime cu aceasta disfunctie.

Toate observaŃiile noastre precum şi rezultatele obŃinute la tratamentul cu Car-

vedilol comparativ cu Metoprololul sunt în concordanŃă cu cele din literatura medicală.

Desigur, că atât durata de 12 luni cât şi numărul mic nerelevant pentru o prelucrare sta-

tistică relevantă totuşi putem afirma că performanŃa sistolică a ventriculului stâng dis-

funcŃional din insuficienŃa cardiacă cronică este eficient influenŃată în favorabil de

Carvedilol.

CONCLUZIILE STUDIULUI II

1. PerformanŃa functiei contractile (functia sistolica) a VS la pacientii cu

insuficienta cardiaca in cadrul cardiomiopatiei dilatative dupa un an de tratament s-a

imbunatatit semnificativ la ambele loturi. Aceasta este dovedita de cresterea fractiei de

ejectie, scaderea volumelor telediastolice si telesistolice precum si a diametrului

telediastolic al VS.

2. Rezultatele obtinute sunt mai evidente la lotul cu Carvedilol fata de cel cu

Metoprolol. Astfel, dupa un an de tratament, numarul pacientilor cu fractie de ejectie

peste 40% este cu 18% mai mare la lotul cu Carvedilol fata de cel cu Metoprolol.

Diferente semnificative se intalnesc si la ceilalti parametrii ai functiei sistolice in

favoarea lotului cu Carvedilol.

3. Evolutia favorabila a parametrilor functiei sistolice (parametrii functiei de

pompa) demonstreaza ca tratamentul cu beta-blocante in insuficienta cardiaca cronica

din cardiomiopatia dilatativa determina procese de revers modelare a modificarilor

geometriei ventriculare stangi, determinate de insuficienta cardiaca cronica, cu efect

35

pozitiv asupra starii clinice a pacientilor. Aceste modificari sunt mai evidente in cazul

lotului cu Carvedilol.

4. Disfunctia diastolica este prezenta la majoritatea pacientilor cu cardiomiopatie

dilatativa si insuficienta cardiaca cronica, indiferent de etiologie.

5. Dupa un an de tratament, la ambele loturi, parametrii functiei diastolice au

avut o evolutie favorabila dar fara sa atinga pragul de semnificatie statistica.

6. Disfunctia diastolica a VS desi nu este o tarsatura definitorie a

cardiomiopatiaei dilatative, ea are o valoare prognostica astfel incat evolutia favorabila

a parametrilor functiei diastolice dupa un an de tratament o notam ca element de

prognostic favorabil.

7. În finalul acestui studiu putem afirma că tratamentul cu Carvedilol îmbunătă-

Ńeşte semificativ funcŃia sistolică a ventriculului stâng exprimată prin suma rezultatelor

menŃionate.In acelaşi timp trebuie să subliniem că şi funcŃia diastolică este discret

influenŃată favorabil.

36

STUDIUL III

EFICIEN łA TRATAMENTULUI METABOLIC CU

TRIMETAZIDIN Ă ŞI CARVEDILOL ÎN INSUFICIEN łA

CARDIAC Ă DIN CARDIOMIOPATIA DILATATIV Ă

INTRODUCERE

„InsuficienŃa cardiacă cronică este un sindrom metabolic complex în care meta-

bolismul muşchiului cardiac ca şi a celor periferici este afectat, iar strategiile terapeutice

ar trebuie să Ńintească la modularea pozitivă cu compuşi cum ar fi carnitina, trime-

tazidina, ranolazina” (Ferrari R - 63).

Metabolismul miocardic, respectiv perturbaŃiile sale constituie unul dintre me-

cansimele cheie ale fiziopatologiei insuficienŃei cardiace cronice şi se referă atât la inca-

pacitatea de a produce energia necesară cât şi la cea de utilizare a ei de către miocard.

La ora actuală pe lângă terapia convenŃională se conturează tot mai mult ten-

dinŃa de a acŃiona direct asupra metabolismului miocardic prin substanŃe specifice. În

complexitatea metabolismului celular miocardic, Trimetazidină acŃionează prin prezer-

varea rezervelor de ATP şi de creatinfosfat, previne disfuncŃia diastolică datorată exce-

sului de calciu, protejează integritatea membranei celulare, reglează fluxul ionic trans-

membranar, reduce acidoza celulară şi acŃionează împotriva toxicităŃii radicalilor liberi

de oxigen, reduce infiltraŃia peretelui vascular cu neutrofile şi astfel reduce inflamaŃia

miocardului ischemiat.

Alături de Trimetazidină, Carvedilolul ca beta-blocant are şi el câteva veleităŃi

terapeutice cu efect metabolic rezultate din antagonizarea efectelor catecolaminelor, ca-

re se traduc prin reducerea consumului miocardic de oxigen, proces deosebit de benefic

în insuficienŃa cardiacă cronică. De asemenea determină scăderea acizilor graşi liberi

circulanŃi mobilizaŃi din depozite de către catecolamine cu precădere în forma ischemică

a cardiomiopatiilor, crescând indirect utilizarea glucozei pentru necesităŃile metabolice

miocardice.

37

În general, tulburările metabolice miocardice apar fie ca urmare a unei agre-

siuni ischemice, fie ca răspuns la o prelungită supraîncărcare de presiune şi volum, cum

este cazul şi în cardiomiopatia dilatativă.

AgenŃii activi metabolic, cum este şi Trimetazidină, protejează miocardul de is-

chemie, cresc metabolizarea glucozei comparativ cu cea a acizilor graşi. Prin promova-

rea glicolizei, ei au tendinŃa de a închide canalele de potasiu dependente de ATP, ceea

ce ajută la medierea precondiŃionării. PrecondiŃionarea tardivă conferă atât protecŃie an-

tinecroză,cât şi protecŃie antiaritmică (Opie L.H-161).

Alterarea metabolismului carbohidraŃilor contribuie mult la reducerea funcŃiei

contractile a miocardului într-o măsură în care pe plan clinic se percepe ca fenomen de

insuficienŃă cardiacă.

MOTIVA łIA STUDIULUI:

- frecvenŃa mare a insuficienŃei cardiace în rândul populaŃiei şi în practica me-

dicală.

- faptul că la baza acesteia stau printre altele, două mecanisme majore distur-

bate (metabolismul celular şi contracŃia miocardică), care indiferent de ce cauză sunt

generate, ele trebuie corectate.

- faptul că la ora actuală sunt cunoscute diferite remedii farmacologice, care

sunt utilizate pe plan internaŃional în acest sens, şi că se fac studii multe pe loturi mari

populaŃionale pentru identificarea unor remedii mai eficiente.

- faptul că mortalitatea prin această afecŃiune este încă prea mare cu toate efor-

turile menŃionate şi faptul că diferite asocieri medicamentoase ar putea contribui la ame-

liorarea celor două mecanisme menŃionate. SubstanŃele farmacologice ce le propun sunt

Carvedilolul – blocant neselectiv al adrenoceptorilor beta1, beta2 şi alfa1 – alături de Tri-

metazidina, un agent metabolic.

SCOPUL STUDIULUI

Scopul studiului este de a urmarii efectele clinice si eficienta asupra

performanŃei ventriculare stangi a tratamentului cu Carvedilol asociat cu Trimetazidină

la pacientii cu cardiomiopatie dilatativa in stadiul de insuficienta cardiaca cronica.

38

CRITERIILE DE INCLUDERE IN STUDIU:

- bolnavii trebuie să fie încadrabili în clasa funcŃională NYHA II-IV a in-

suficinŃei cardiace funcŃionale

- fracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng sub 40%;

- să nu prezinte patologie asociată la care tratamentul cu beta-blocante este

contraindicat (astm bronsic sever, BNS, BAVgr II si III, boala vasospastica periferica

severa);

- să nu fie sub tratament cu beta-blocante sau să fi utilizat beta-blocante cu mai

puŃin de 6 săptămâni înaintea încorporării în studiile de faŃă;

- să nu prezinte elemente clinice de insuficienŃă cardiacă severa cu semnede

staza pulmonara sau sistemica dependenti de agenti inotropi perfuzabili;

- să fie stabili hemodinamic (frecventa cardiaca egala sau peste 80 batai/minut

in repaus, TA sistolica peste 100mmHg).

CRITERIILE DE EVALUARE A EFICIEN łEI TRATAMENTULUI:

- frecvenŃa cardiacă;

- tesiunea arterială sistolica;

- tulburările de ritm cardiac;

- funcŃia sistolică:

- fracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng (FE)

- volumul telediastolic a ventriculului stâng (VTDVS)

- volumul telesistolic a ventriculului stâng (VTSVS)

- septul interventricular (SIV)

- peretele posterior a ventriculului stâng (PPVS)

- diametrul telediastolic a ventriculului stâng (DTDVS)

- funcŃia diastolică:

- funcŃia normală;

- disfuncŃia de tip relaxare alterată;

- disfuncŃia de tip restrictiv;

- raportul E/A;

- timpul de relaxare izovolumetrică (TRIV);

- timpul de deceleraŃie a undei E (TDE);

- indicele cardio-toracic;

39

- insuficienŃa mitrală functionala;

- testul de mers 6 minute;

- insuficienŃa cardiacă pe clase funcŃionale NYHA;

- numarul de spitalizari si mortalitatea in anul de studiu.


Pe parcursul a cinci ani (februarie 1999- septembrie 2004), am constituit un lot

de 42 de pacienŃi cu cardiomiopatie dilatativa, din care 31 bărbaŃi şi 11 femei, cu varste

cuprinse între 36 şi 74 ani, vârsta medie fiind de 57,2 ani. Repartitia pe grupe de varsta

a pacientilor cuprinsi in lotul de studiu este prezentata in tabelul de mai jos:

Grupa de varsta

27-39ani 40-50ani 50-60 ani >60 ani Total/procent

Barbati 3 8 14 6 31/73,8%

Femei 1 3 5 2 11/26,1%

Diagnosticul de insuficienŃă cardiacă cronică pe fond de cardiomiopatie

dilatativă a fost stabilit cu ocazia internării pacientilor în Clinica de Cardiologie a

Institutului Inimii din Cluj-Napoca, Clinica Medicală I, secŃia de Cardiologie Cluj-

Napoca, Clinica de Cardiologie a Spitalului JudeŃean Târgu Mureş, secŃia de

Cardiologie a Spitalului JudeŃean BistriŃa-Năsăud.

Etiologia cardiomiopatiei dilatative la lotul de studiu este prezentata in tabelul

urmator:

Etiologia Ischemică 19 45,23% Nonischemică 10 23,8% Idiopatică 5 11,9% Etanolică 8 19,0%

ToŃi bolnavii au primit un tratament stabilit in clinicile unde s-a precizat

diagnosticul compus din agenŃi standard cunoscuŃi pentru insuficienŃa cardiacă cronica,

respectiv diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie, aspirina, trombostop la nevoie.

La sase dintre bolnavii care au avut în tratament beta-blocante, s-a suprimat

beta-blocantul cu 6 săptămâni înainte de încorporarea în grupul de studiu.

Odată cu alcătuirea lotului am verificat documentaŃia clinică de elaborare a dia-

gnosticului în clinicile menŃionate şi spre uniformizarea datelor clinice şi paraclinice am

40

examinat fiecare bolnav încadrându-l pe clase funcŃionale NYHA de insuficienŃă

cardiacă. In urma examinarii clinice si paraclinice rezultatele obtinute au fost notate in

fisele personale ca valori de debut dupa care s-a demarat tratamentul. Pecientii au fost

reexaminati la 3, 6, 9 luni, rezultatele obtinute ca valori de etapa. La 12 luni, pacientii

au fost examinati clinic si paraclinic, iar valorile parametrilor propusi spre urmarire s-au

notat in fisele personale ca valori de final. Frecventa cardiaca si tensiunea arteriala

sistolica au fost masurate in repaus si dupa testul de mers la 6 minute atat la debutul cat

si la finalul studiului. Examinarile ecocardiografice au fost efectuate in modul M, 2D<

Doppler pulsat, continuu si color. Masuratorile ecocardiografice s-au efectuat in modul

M pentru SIV si DTDVS iar calculul volumelor si a fractiei de ejectie a VS s-au

efectuat prin metoda Simpson (metoda biplanului). Au fost masurate la toti pacientii

TDE si TRIV iar aspectul fluxului diastolic transmitral si raportul E/A numai la

pacientii in ritm sinusal. Fiecare parametru al functiei sistolice si diastolice a reprezentat

media determinarilor pe cel putin trei complexe succesive, iar in cazul pacientilor cu

fibrilatie atriala pe cel putin cinci complexe succesive. Testul de mers 6 minute s-a

efectuat la debutul si finalul studiului, dupa urmatorul protocol: inainte de testul de

mers, fiecarui pacient i s-a masurat si notat TA si pulsul; ulterior bolnavul a mers pe un

plan plat, timp de 6 minute, in ritm propriu. S-a notat distanta parcursa de fiecare

pacient. Dupa 6 minute de mers s-au masurat si notat TA si pulsul.

Administrarea celor două substanŃe medicamentoase s-a făcut la început de

către noi supravegheat în spital, iar la examinare bolnavul fiind instruit, i s-a cerut ac-

ceptul să participe la studiu. Administrarea celor doua medicamente s-a efectuat dupa

urmatorul protocol:

- Trimetazidină a fost administrată zilnic în 3 doze a câte 20 mg;

- Carvedilolul s-a administrat pornind de la 2x3,125 mg cu dublarea dozei la 14

zile, 2x6,25, 2x12,5 pana la doza Ńintă de 2x25 mg /zi.

Datele astfel obŃinute şi înregistrate după examenul de debut a studiului au

stat la baza analizei comparative cu cele obŃinute de noi ca urmare a tratamentului

combinat cu Trimetazidină şi Carvedilol la examenul final după un an. Rezultatele

obtinute au fost comparate si cu datele obtinute in studiile I si II, la lotul cu Carvedilol

si cel cu Metoprolol.

Din punct de vedere statistic, in studiul rezultatelor pentru parametrii: frecventa

cardiaca, TA sistolica si indicele cardiotoracic, s-a folosit testul Z de comparare a

mediilor a doua esantioane cu variatii cunoscute si egale, esantioanele indeplinind

41

conditiile de aplicare a acestui test; s-a folosit o abatere standard corespunzatoare

frecventei cardiace σ= 4,46; pentru indicele cardiotoracic σ=0,027 iar pentru TA

sistolica,σ=6,8. In cazul parametrilor: ritm cardiac, insuficienta mitrala functionala,

insuficienta cardiaca pe clase NYHA, testul de mers 6 minute, esantioanele au indeplinit

conditiile de aplicare a testului T(Student) de comparare a mediilor a doua

esantioane perechi. Pentru ambele teste, s-a folosit pragul de semnificatie α=0,05. S-a

folosit testul Z de comparare a mediilor a doua esantioane cu variatii cunoscute si

egale, cu pragul de semnificatie α=0,05 pentru compararea valorilor parametrilor luati

in calcul si in studiul II. S-au folosit variatii standard dupa cum urmeaza: pentru

valoarea medie a FE σ=2,3, pentru VTDVS σ=26, VTSVS σ=19, SIVσ=0,7, PPVS

σ=0,8, DTDVS σ=7, iar pentru raportul E/A σ=0,16.


Rezultatele sunt înfăŃişate în tabelele 1-10 unde sunt prezentate valorile para-

metrilor ce i-am propus spre urmărire comparativ la data începerii studiului şi sfârşitul

studiului. Parametrii functiei sistolice (FE, VTDVS, VTSVS, SIV, PPVS, DTDVS), ai

functiei diastolice (raportul E/A, TRIV, TDE) si distanta la testul de mers, sunt

exprimate in tabele ca valori medii ale rezultatelor obtinute la pacientii din lotul de

studiu.

Tabel 1. - Valorile frecvenŃei cardiace la debutul studiului înainte şi după testul de

mers 6 minute

FrecvenŃa cardiacă în bătăi pe minut Înainte de efort

După efort

60-80 7 bolnavi 3 bolnavi 80-100 9 bolnavi 7 bolnavi 100-120 13 bolnavi 14 bolnavi > 120 13 bolnavi 18 bolnavi

42

- Valorile frecvenŃei cardiace la finalul studiului înainte şi după efort

FrecvenŃa cardiacă în bătăi pe minut

Înainte de efort

După efort

60-80 23 bolnavi 18 bolnavi 80-100 5 bolnavi 12 bolnavi 100-120 7 bolnavi 5 bolnavi > 120 2 bolnavi 2 bolnavi

Tabel 2. - Valorile tesiunii arteriale sistolice la debutul şi finalul studiului, inainte si

dupa efort.

Înainte de efort După efort 95-110 8 bolnavi 5 bolnavi 110-139 28 bolnavi 29 bolnavi

Tesiunea arterială sistolică la debutul studiului în mmHg

> 140 6 bolnavi 8 bolnavi 95-110 6 bolnavi 11 bolnavi 110-139 31 bolnavi 24 bolnavi

Tesiunea arterială sistolică la finalul studiului în mmHg


Tabelul 3. - EvoluŃia tulburărilor de ritm cardiac la debutul şi finalul studiului

Numărul bolnavilor/procent Ritmul cardiac La debutul studiului La finalul studiului

Ritm sinusal 17/40,47% 16/38,09% FibrilaŃie atrială cronică 25/59,52% 21 /50% Tulburări ventriculare de ritm 19/45,23% 14 – 3 decese Bloc de ramură dreaptă 2/4,76% 0 – 2 decese Bloc de ramură stângă 11/26,1% 10 /23,8%

Tabelul 4. - EvoluŃia insuficienŃei mitrale funcŃionale

InsuficienŃa mitrală La debutul studiului

La finalul studiului Diferen Ńa

Gradul I 12 bolnavi 15 bolnavi + 3 bolnavi II 9 bolnavi 6 bolnavi - 3 bolnavi III 8 bolnavi 3 bolnavi - 5 bolnavi Total 29 bolnavi 24 bolnavi -5 bolnavi

Tabelul 5. - Repartizarea şi evoluŃia bolnavilor cu insuficienŃă cardiacă pe clase func-Ńionale NYHA

Clasa NYHA La debutul studiului La finalul studiul ui Clasa II 11 bolnavi 19 bolnavi III 22 bolnavi 15 bolnavi IV 9 bolnavi 3 bolnavi

43

Tabelul 6. - FuncŃia sistolică a VS:

Debut Final DiferenŃa FracŃia de ejecŃie medie a ventriculului stâng - limite

30,5% 27,25% - 39,8%

41,45% 36,4% - 43,4%

10,95

VTDVS 277,8 ml 229,1 ml 48,7 ml VTSVS 221,5 ml 166,5 ml 55,0 ml SIV 8,8 mm 9,9 mm 1,1 mm PPVS 9,5 mm 9,9 mm 0,4mm DTDVS 69,2 mm 61,8 mm 7,4 mm

Fe a VS Nr. bolnavi- Debut Nr. bolnavi- Final

<30% 9 1

30%-40% 33 10

>40% - 26

Tabelul 7. Functia diastolica a VS:

Debutul studiului Finalul studiului Functia diastolica normala 7 bolnavi 10 bolnavi Disfunctie diastolica de tip relaxare alterata

8 bolnavi 6 bolnavi

Disfunctie diastolica de tip restrictiv

2 bolnavi 2 bolnavi

Raportul E/A 0,60 (0,30-0,75) 0,72 (0,33-0,79) Timpul de relaxare izovolumetrica-val. medie


Timpul de decelerare a undei E-val. medie


Tabelul 8. Raportul cardio-toracic:

debut: 0,61 valoarea medie (limite 0,53 – 0,62)

final: 0,56 valoarea medie (limite 0,53 – 0,61)

Tabelul 9. - Valoarea testului de mers 6 minute pe clase NYHA la debutul şi finalul

studiului

Debutul studiului Finalul studiului

Diferenta

Valoarea medie 348 m 454 m 106 m 431m 529m + 98 m 344m 469m + 125 m

Clasa NYHA II III IV 219m 324m + 105 m

44

Tabelul 10. - FrecvenŃa spitalizărilor si mortalitatea in anul de studiu.

Clasa NYHA II III IV O singură spitalizare 6 17 7 71,42% Două spitalizări 1 5 7 30,9% Trei sau mai multe spitalizări - 4 2 14,28% Mortalitatea 5 cazuri din 42 bolnavi - 1 4 11,9%

COMENTARII ASUPRA TRATAMENTULUI STUDIUL III

ToleranŃa la medicamente a fost bună, doza Ńintă la Corvedilol s-a atins de 38

(90,4%) dintre bolnavi, doi (4,76%) dintre ei au manifestat bradicardie la doza 2x25

mg, astfel încât, pentru aceştia, s-a menŃinut doza de 2x12,5 mg. pe zi, în timp ce un al

treilea bolnav a prezentat ameŃeli, oboseală fizică, somnolenŃă la doza de 2x25 mg pe zi,

motiv ce a dus la scăderea dozei la cea imediat inferioară. După două săptămâni, ten-

tativa de creştere la doza finala a fost reuşită.

Au mai apărut efecte adverse minore, ca: epigastralgii, cefalee, tuse sau chiar

transaminaze uşor crescute, care s-au normalizat în timp fără să necesite suprimarea tra-

tamentului. Trimetazidină a fost bine tolerata, nu s-au inregistrat efecte secundare care

sa necesite intreruperea tratamentului.


FrecvenŃa cardiacă crescută în insuficienŃa cardiacă este expresia a cel puŃin

două cauze majore – acŃiunea simpato-adrenergică şi fracŃia de ejecŃie scăzută datorită

forŃei de contracŃie care nu poate acoperi valorile nutritive ale diverselor organe şi Ńesu-

turi. Până la un loc frecvenŃa crescută este compensatoare, conform fenomenului de sca-

ră, deşi acesta este aplicabil la inima normală, dar în formele înaintate ale insuficienŃei,

frecvenŃa cardiacă crescută se transformă pe un miocard dischinetic în mare consuma-

toare de oxigen (energie), cu atât mai mult cu cât aceasta-i deficitară şi astfel frecvenŃa

cardiacă crescută devine dăunătoare şi amplifică evoluŃia nefavorabilă a insuficienŃei

cardiace. Ori tocmai aici intervine pe de o parte Carvedilolul şi scade frecvenŃa cardiacă

prin contracararea acŃiunii simpato-adrenergică, pe de altă parte intrevine Trimetazidi-

na cu acŃiunea sa metabolică, favorizând metabolismul celular, combătând apoptoza.

45

Scăderea frecvenŃei cardiace cu alungirea diastolei duce la creşterea umplerii ventri-

culare şi a irigatului coronarian.

Procesele ischemice şi tulburările metabolice consecutive din peretele ventri-

cular alături de presiunile volumice crescute determină scăderea performanŃei ventri-

culare. Cele două substanŃe modulează cauzal în mare parte aceste tulburări.

In repaus, la debutul studiului 13 bolnavi (31%) aveau frecvenŃa cardiacă

peste 120 bătăi/minut şi tot 13 bolnavi intre 100 si 120 bătăi/minut; 9 bolnavi (21,4%)

aveau frecventa cardiaca intre 80 -100 batai/minut iar 7 bolnavi (16,65) se situau intre

60 - 80 batai/minut. Dupa tratament, 23 bolnavi (54,7%) aveau frecventa cardiaca intre

60 - 80 batai/minut, 5 bolnavi (11,9%) intre 80 -100 batai/minut, 7 bolnavi (16,6%)

intre 100 - 120 batai/minut si numai 2 bolnavi (4,7%) mai aveau frecventa cardiaca

peste 120 batai/minut. Dupa un an de tratament numarul pacientilor cu frecventa

cardiaca peste 120 batai/minut a scazut cu 11 (26,19%), scadere semnificativa statistic,

iar numarul pacientilor cu frecventa optima a crescut cu 16 (38,09%) crestere de

asemenea cu semnificatie statistica. Rezultatele obtinute sunt comparabile cu cele de la

lotul tratat cu Carvedilol. Dupa efort, la debutul studiului, 18 bolnavi (42,8%) aveau

frecventa cardiaca peste 120 batai/minut iar 3 bolnavi (7,14%) intre 60 -80 batai/minut.

Dupa tratament, 18 bolnavi (42,8%) aveau frecventa cardiaca intre 60-80 batai/minut si

numai 2 bolnavi (4,7%) se situau cu frecventa cardiaca peste 120 batai/minut. In urma

tratamentului se demonstreaza cu valoare de semnificatie statistica ca tratamentul

combinat Carvedilol si Trimetazidină, creste numarul pacientilor cu frecventa cardiaca

in limite optime si dupa testul de mers 6 minute. Aceste valori finale au fost bine

tolerate de bolnavi, ele contribuind la o hemodinamică optimă. Rezultatele obtinute

dovedesc ca Trimetazidină asociata cu Carvedilol in tratamentul insuficientei cardiace

cronice din cardiomiopatia dilatativa aduce frecventa cardiaca la limite optime atat in

repaus cat si dupa efort.

Valorile TA sistolice s-au încadrat în limite normale cu precizarea că la debutul

studiului am încadrat 4 bolnavi în clasa NYHA II care aveau TAS între 95-105 mmHg şi

care au fost monitorizaŃi pentru pericolul hipotensiunii şi tulburărilor hemodinamice

consecutive,dar faptul că erau tahicardici, pornind cu dozele de protocol ale Carve-

dilolului 2x3,125 mg pe zi 14 zile, pe măsură ce frecvenŃa cardiacă s-a normalizat (80-

100), valorile tensiunii arteriale sistolice au ajuns până la 125 mmHg.

Din grupul de studiu, la debut, in repaus, 6 bolnavi (14,2%) aveau TA sistolica

peste 140 mmHg si dupa efort 8 bolnavi (19%) aveau aceeasi TA sistolica de peste 140

46

mmHg, iar la final, in repaus, peste 140 mmHg nu mai aveam pacienti; dupa efort doar

2 bolnavi (4,7 %) se mai situau la aceasta categorie. In cazul valorilor TA sistolice

scazute, ca urmare a disfunctiei ventriculare, se constata dupa tratament, scaderea de la

8 pacienti (19%) la 6 pacienti (14,2%). In acelasi context am constatat cresterea

numarului de pacienti in categoria celor cu TA sistolica optima de la 28 pacienti (67%)

la 31 pacienti (73,8%).

Rezultatele obtinute dovedesc ca tratamentul combinat Carvedilol cu

Trimetazidină la aceasta categorie de bolnavi aduce si mentine TA sistolica la valori

optime atat in repaus cat si in efort, la fel ca si in cazul frecventei cardiace. Rezultatele

constatate sunt comparabile cu cele obtinute la lotul cu Carvedilol.

Tulburările de ritm cele mai multe 59,52% au fost atriale (fibrilaŃie atrială, fi-

brilo-flutter atrial 4 cazuri), iar cele ventriculare sub formă de tahicardie nesusŃinută 5

bolnavi şi extrasistole ventriculare nesistematizate 14 cazuri, în total 19 bolnavi care re-

prezintă 45,23% din totalul bolnavilor. La sfârşitul studiului tulburările de ritm au scă-

zut, şi anume fibrilaŃia a scăzut la 50%, iar tulburările de ritm ventricular la 33,33%.

Tulburarile de ritm atrial au scazut dupa un an de tratament cu Trimetazidină asociata

carvedilolului cu 9,52% fata de 8% in cazul lotului cu Carvedilol, iar tulburarile de ritm

ventricular cu 11,9% fata de numai 6% in lotul cu Carvedilol. Se dovedeste astfel

scaderea tulburarilor de ritm atrial si ventricular la lotul din studiul nostru, atat fata de

debutul studiului cat si fata de lotul tratat numai cu Carvedilol asociat terapiei clasice a

insuficientei cardiace, dar fara sa atinga pragul de semnificatie statistica. O data cu

reversmodelarea obtinuta dupa tratamentul cu Carvedilol, asocierea de Trimetazidină

prin influentarea pozitiva a componentei metabolice a miocardului insuficient, a

diminuat in mare parte potentialele tardive ventriculare, obtinandu-se astfel o scadere a

tulburarilor majore de ritm cardiac, element de prognostic favorabil.

Cele mai bune rezultate însă, la tratamentul combinat Carvedilol si

Trimetazidină s-au înregistrat asupra parametrilor funcŃiei sistolice a ventriculului

stâng, după cum reiese din tabelul 6. Parametrii functiei sistolice cu cea mai mare

valoare prognostica au evoluat favorabil: valoarea medie a fractiei de ejectie a VS a

crescut dupa tratament cu 10,95 unitati iar volumul telediastolic VS si volumul

telesistolic VS au scazut cu 48,7 ml respectiv 55ml (modificari semnificative din punct

de vedere statistic).

Analiza comparativa a diferentei valorilor parametrilor functiei sistolice a VS

(in numar de unitati pentru fractia de ejectie si unitati de masura pentru restul

47

parametrilor) a loturilor cu Metoprolol, Carvedilol si Carvedilol cu Trimetazidină este

prezentata in tabelul de mai jos:

Metoprolol Carvedilol Carvedilol si Trimetazidin ă

FracŃia de ejecŃie a VS 3,36 6,62 10,95 VTDVS 34,5ml 53,8ml 48,7ml VTSVS 31,2ml 38,8ml 45ml SIV 0,2mm 0,3mm 1,1mm PPVS 0,1mm 0,3mm 0,4mm DTDVS 5mm 6,2mm 7,4mm

La lotul cu Carvedilol si Trimetazidină, diferenta intre valoarea medie a fractiei

de ejectie a VS la debut si dupa tratament, a fost de 10,95 fata de 3,36 la lotul cu

Metoprolol si 6,62 la lotul cu Carvedilol.

Comparativ cifrele ce reprezintă diferenta intre valoarea volumelor

telediastolice şi telesitolice ale ventriculului stâng au înregistrat o oarecare modificare,

în sens favorabil tratamentului cu Trimetazidină asociat Carvedilolului.

Comparand valorile SIV si PPVS la debut si la finalulu studiului, nu se

constata o crestere semnificativa statistic a grosimilor lor. Considerand grosimea SIV si

PPVS oarecum proportionala cu masa miocitara a VS, tendinta de crestere a grosimilor

chiar fara semnificatie statistica o notam ca un element de evolutie favorabila, datorita

cresterii masei miocitare a VS si implicit ameliorarea performanŃei VS.

Examinarea functiei diastolice. La majoritatea pacientilor inclusi in studiu, la

fel ca si cei din studiul I si II, disfunctiadiastolica a fost de tipul relaxare alterata

(E/A<1, TDE>240milisec iar TRIV>100milisec). Dupa un an de tratament se noteaza o

tendinta de scadere a TRIV de la 139 milisec la 128 milisec, a TDE de la 290milisec la

278 milisec, modificari fara semnificatie statistica. Desi aceste modificari nu au atins

pragul de semnificatie statistica, le notam ca elemente ecografice de prognostic

favorabil, avand in vedere faptul ca mentinerea nemodificata a TDE sub tratament este

asociata cu cresterea mortalitatii. Am analizat si patternul fluxului diastolic transmitral,

la pacientii in ritm sinusal. S-a constatat cresterea numarului de pacienti cu functie

diastolica normala de la 7 (16,6%) la 10 (23,8%), scaderea celor cu disfunctie diastolica

de tip relaxare alterata de la 8(19%) la 6( 14,28%) in timp ce numarul celor cu

disfunctie diastolica de tip restrictiv a ramas nemodificat. Calcularea raportului E/A

arata o tendinta de ameliorare dupa anul de tratament de la 0,60 la 0,72 fara sa atinga

48

pragul de semnificatie statistica. Rezultatele obtinute sunt la fel ca si in cazul pacientilor

inclusi in studiul I si II.

Evolutia parametrilor functiei sistolice si diastolice a VS dupa tratament

demonstreaza ca pe langa efectul de stopare a remodelarii nocive se obtine si reversare

modificarilor patologice ale geometriei VS aparute ca efect al insuficientei cardiace.

Acest proces de revers modelare (remodelare negativa) este mai evident la lotul cu

Trimetazidină asociat carvedilolului fata de lotul cu Metoprolol si lotul cu Carvedilol.

Insuficienta mitrala functinala si gradul regurgitarii mitrale poate fi

considerat ca marker direct proportional cu evolutia disfunctiei VS. Regurgitarile

mitrale dupa un an de tratament au diminuat in intensitate fapt dovedit de scadera

numarului de pacienti cu regurgitare mitrala gradul III de la 8(19,04%) la 3(7,14%),

semnificativ statistic, a celor cu regurgitare mitrala gradul II de la 9(21,42%) la

6(14,2%) iar numarul pacientilor cu regurgitat mitral gradul I a cerscut de la

12(28,57%) la 15(35,71%). In urma tratamentului numarul pacientilor cu insuficienta

mitrala de diverse grade a scazut fata de debut cu o valoare care atinge pragul

semnificatiei statistice. Rezultatele obtinute sunt comparabile cu cele de la lotul cu

Carvedilol si sunt in concordanta cu ameliorarea disfunctiei VS si evolutia procesului de

reversmodelare.

Raportul cardio-toracic s-a îmbunătăŃit de la 0,61 la 0,56 ca urmare a aceleiaşi

remodelări negative a cardiomegaliei, fara semnificatie statistica dar evolutie mai buna

decat la lotul cu Carvedilol.

Testul de mers 6 minute. Testarea capacitatii de effort a bolnavilor cu

insuficienta cardiaca si indeosebi a celor cu cardiomiopatie dilatativa prin acest test de

efort submaximal care simuleaza oarecum activitatea cotidiana este important din punct

de vedere al studiului nostru pentru evaluarea rezultatelor terapiei propuse. Am ales

acest test de efort submaximal pentru a evalua efectele tratamentului deoarece pacientii

inclusi in studiu, prin natura afectiunii si a clasei functionale a insuficientei cardiace,

rareori fac eforturi maximale dar este deosebit de important prestarea eforturilor

cotidiene si mai ales cele profesionale. Dupa un an de tratament am constatat cresterea

distantei parcurse la pacienti din clasa NYHA IV cu 105m fata de debut, la cei din clasa

NYHA III cu 125m iar la cei din clasa NYHA II cu 98m; toate aceste cresteri au

semnificatie statistica. Analizand comparativ rezultatele obtinute in studiul III cu cele

din studiile I si II, constatam ca pacientii tratati cu Trimetazidină asociata Carvedilolului

au toleranta la efort mai buna.

49

Rata internărilor in anul de studiu, in diverse sectii de cardiologie pentru cauze

cardoivasculare a fost:

- o singură internare :30 bolnavi (71,42%);

- două internări : 13 bolnavi (30,95%);

- trei sau mai multe internări : 6 bolnavi (14,28%) .

analiza comparativa cu loturile din studiile I si II, constatam ca necesarul de spitalizare

este mai mic in cazul pacientilor tratati cu Carvedilol si Trimetazidină.

Mortalitatea in anul de studiu a fost de 11,9%(5 pacienti) cu unul mai putin

fata de lotul cu Carvedilol. În acest studiu, dată fiind ponderea mai mare a bolnavilor

cu etiologie ische-mică a insuficienŃei cardiace pe deoparte, iar pe de altă parte,

Trimetazidină cu velei-tăŃile sale antiischemice, în comparaŃie cu Carvedilolul şi

Metoprololul, a adus un aport semnificativ în tratamentul insuficienŃei cardiace cronice

din studiul III, unde a predo-minat cauzal etiologia ischemică, fapt ce a rezultat şi din

ameliorarea numărului de spi-talizări, precum şi din scăderea mortalităŃii.

În concluzie, tratamentul clasic asociat cu Carvedilol şi Trimetazidină este tra-

tamentul ideal al insuficienŃei cardiace cronice din cardiomiopatia dilatativă.

CONCLUZII ASUPRA STUDIULUI III:

1. Rezultatele obtinute dovedesc ca tratamentul asociat Carvedilol si

Trimetazidină in insuficienta cardiaca cronica din cardiomiopatia dilatativa aduce

frecventa cardiaca si tensiunea arteriala sistolica in limite optime atat in repaus cat si la

efort.

2. O data cu revers-modelarea obtinuta dupa tratamentul cu Carvedilol,

asocierea de Trimetazidină prin influentarea pozitiva a componentei metabolice a

miocardului insuficient, a diminuat in mare parte potentialele tardive ventriculare,

obtinandu-se astfel o scadere a tulburarilor majore de ritm cardiac, element de

prognostic favorabil.

3. In urma tratamentului asociat Carvedilol si Trimetazidină, parametrii functiei

sistolice s-au imbunatatit semnificativ. Aceasta evolutie este dovedita de cresterea

fractiei de ejectie a VS, scaderea volumelor telediastolice si telesistolice precum si a

diametrului telediastolic a VS. La lotul cu Carvedilol si Trimetazidină, diferenta dintre

valoarea mediei a fractiei de ejectie a VS la debut si dupa tratament a fost semnificativ

statistic mai buna fata de lotul cu Metoprolol si cel cu Carvedilol.

50

4. Parametrii functiei diastolice nu au fost ameliorati semnificativ statistic.

5. Desi evolutia favorabila a parametrilor functiei diastolice, demonstrata de

tendinta de scadere a TDE si TRIV, cresterea raportului E/A, dupa anul de tratament,

nu a atins pragul de semnificatie statistica, le notam ca elemente de prognostic

favorabil.

6. O data cu ameliorarea disfunctiei ventriculului stang si evolutia procesului

de revers-modelare, regurgitarile mitrale au diminuat in intensitate, fapt demonstrat de

scaderea numarului de pacienti cu diverse grade de regurgitare mitrala. Diminuarea

regurgitatului mitral poate fi considerat un marker de evolutie favorabila. Rezultatele

obtinute sunt comparabile cu cele de la lotul cu Carvedilol.

7. In urma tratamentului cu Trimetazidină asociata Carvedilolului, toleranta la

efort a pacientilor a crescut, fapt dovedit de cresterea distantei parcurse la testul de mers

6 minute, mai ales la pacientii din clasele NYHA III si IV.

8. Mortalitatea in anul de studiu a fost de 19,9% (5 pacienti) cu unu mai putin

fata de lotul cu Carvedilolsi cu 10% mai putin fatade lotul cu Metoprolol.

9. Morbiditatea in anul de studiu, exprimata prin necesarul de internari pentru

insuficienta cardiaca severa cu semne de staza sau alte cauze cardio-vasculare, a fost

mai mica fata de lotul cu Carvedilol si mai ales fata de cel cu Metoprolol.

10. ToŃi parametrii funcŃionali ce ni i-am propus a-i urmări sub tratamentul

combinat Trimetazidină si Carvedilol, asociat terapiei clasice în insuficienŃa cardiacă

cronică din cardiomiopatia pe lotul de studiu, au evoluat favorabil, dovedind atât

eficienŃă cât şi performanŃă asupra funcŃiei contractile sistolice ventriculare stângi.

11. Considerăm că deşi modestă contribuŃia noastră prin optimismul

rezultatelor, asociat rezultatelor din marile trialuri internaŃionale este mobilizatoare în

practicarea acestei asocieri medicamentoase în insuficienŃa cardiacă din cardiomiopatia

dilatativă.

51

MORTALITATEA COMPARATIVA

ÎN CELE 3 STUDII

22 % 12 % 11,9 %

0

2

4

6

8

10

12

cu METOPROLOL 11

cu CARVEDILOL 6

cu CARVEDILOL ŞI TRIMETAZIDINĂ 5

DECESE

52

CONCLUZII GENERALE

1. Tema lucrării de faŃă este aceea de a pune în lumină valoarea terapeutică a

Carvedilolului comparatiiv cu Metropololul dar si a Trimetazidinei asociata

Carvedilolului în tratamentul insuficienŃei cardiace cronice din cardiomiopatia di-

latativă. Alegerea Carvedilolului un beta-1, beta-2 si alfa-1 blocant neselectiv cu

proprietati antioxidante si atiproliferative si a Trimetazidinei care moduleaza procesele

metabolice ale miocardului insuficient a fost fundamentata pe modoficarile morfologice

si mecanismele fiziopatologice din cardiomiopatia dilatativa in care rolul central il au

tulburarile de contractililate, hiperreativitatea sistemelor neurohormonale si modificarile

metabolice ale miocardului in suferinta.

2. Pe fondul insuficientei contractile primare definitorie cardiomiopatiei

dilatative tahicardia compensatoare scaderii fractiei de ejectie a ventriculului stang duce

la cresterea consumului de oxigen, epuizarea rezervei de tahicardie si astfel insuficienta

cardiaca se agraveaza. Carvedilolul prin proprietatile sale reduce tahicardia, prelungeste

diastola si timpul de umplere coronarian, scade consumul de oxigen al miocardului,

demarand astfel lungul sir de fenomene care vin sa reabiliteze fumctia cardiaca

compromisa.

3. Presiunea arteriala sistolica scazuta datorita disfunctiei ventriculare este

reabilitata la limite optime prin administrarea beta-blocantelor datorita cresterii fractiei

de ejectie si a volumului batatie.

4. Rezultatele favorabile constatate in cazul tahicardiei (nocive, peste 120

batati/minut) si a valorilor scazute ale presiunii arteriale sistolice au fost mai evidente la

lotul cu Carvedilol si Trimetazidină, atat in repaus cat si la efort.

5. PerformanŃa functiei contractile a ventriculului stang, dupa tratamentul

betablocant, s-a imbunatatit semnificativ, demonstrata de cresterea fractiei de ejectie,

scaderea volumelor telesistolice si telediastolice precum si a diametrului telediastolic a

ventricului stang. Rezultatele constatate sunt semnificativ statistic mai bune in cazul

lotului cu Carvedilol si Trimetazidină fata de lotul cu Carvedilol si cel cu Metoprolol.

6. Disfunctia diastolica prezenta la majoritatea pacientilor din loturile de studiu

a fost influentata favorabil dar fara ca rezultatelor parametrilor propusi spre urmarire sa

atinga pragul semnificatiei statistice.

53

7. Odata cu initierea procesului de revers modelare dovedit prin scaderea

volumului, dimensiunilor ventriculului stang si ale inelului mitral, dupa tratament

betablocant scad regurgitarile mitrale, scade presiunea in capilarele pulmonare si astfel

creste toleranta la efort, exprimata prin numarul de metri parcursi la testul de mers 6

minute si se amelioreaza clasa functionala NYHA de insuficienta cardiaca.

8. Trimetazidină prin calitatile sale de prezervare a rezervelor de ATP si de

creatinfosfat previne disfunctia diastolica datorita excesului de calciu, protejeaza

integritatea membranei celulare, regleaza fluxul ionic transmembranar, reduce acidoza

celulara si actioneaza impotriva toxicitatii radicalilor liberi de oxigen, reduce inflamatia

peretelui vascular cu neutrofile si astfel reduce inflamatia miocardului ischemiat.

9. Asocierea Carvedilolului cu Trimetazidină se completeaza reciproc in sensul

ca Trimetazidină asigura remediile fundamentale metabolice la nivelul mitocondrie-

miocit iar Cravedilolul prin actiunea sa majora de inhibarea a sistemului simpato-

adrenergic si scaderea rezistentelor vasculare periferice si astfel restabilesc atat cat

natural este posibil un nou echilibru hemodinamic in insuficienta cardiaca cronica din

cardiomiopatia dilatativa.

10. Toti parametrii functionali ce ni i-am propus a-i urmari sub tratament

combinat Trimetazidină si Carvedilol, asociat terapiei clasice, in insuficenta cardiaca

cronica din cardiomiopatia dilatativa la pacientii din lotul de studiu au evoluat favorabil

dovedind atat eficienta cat si performanŃei asupra functiei contractile sistolice a

ventriculului stang.

11. Rezultatele obtinute dupa un an de tratament cu Carvedilol si Trimetazidină

asupra functiei contractile sistolice a ventriculului stang au fost semnificativ statistic

mai bune comparativ cu rezultatele obtinute la lotul tratat numai cu Carvedilol si a celui

cu Metropolol asociate tratamentului clasic.

12. Numarul de internari pentru insuficienta cardiaca severa sau pentru alte

cauze cardiovasculare in anul de studiu a fost mai mic in cazul lotului tratat cu

Carvedilol si Trimetazidină.

13. Mortalitatea in anul de studiu a fost pentru lotul cu Carvedilol si

Trimetazidină de 19,9 % ( 5 decese) fata de 12% ( 6 decese) la lotul cu Cravedilol si de

22% (11 decese) la lotul cu Metropolol.

14. Consideram ca desi modesta contributia noastra prin optimisul rezultatelor,

asociat datelor furnizate de marile trialuri internationale este mobilizatoare in

54

practicarea acestei asocieri medicamentoase la pacientii cu insuficienta cardiaca din

cardiomiopatia dilatativa.

Pe baza rezultatelor obtinute in cele trei studii putem concluziona ca

tratamentul clasic asociat cu Cravedilol si Trimetazidină este terapia medicamentoasa

de electie a pacientilor cu insuficienta cardiaca cronica din cadrul cardiomiopatiei

dilatative.

55

Bibliografie selectiva

8. Arnold. R.H. et. al. – Relation between hear rate, heart rhythm and reverse left ventricular remodelling in response to carvedilol in patients with chronic heart failure: a sigle centre, observational study. Heart. 2003 – mar; 89(3): 293-8.

12. Batra S. et. al. – Geometri of capillary networks in hypertrophied nat heart. Microvasc. Res. 41: 29-40.

13. Belardinelli R – Trimetazidine and the contactile response of dysfunctional myocardium in ischaemic cardiomyopath, Rev Port Cardiol. 2000 Nov; 19 Suppl 5: V35-9

16. Bernard R. Chaitman – Heart Disease vol I (Braunwald) Ed aV-a. Proba de efort, pag. 153-174

17.Bert Andersson,Karl Swedberg – β – Adrenoceptor Antagonists/ 719 – Heart Failure 27. Branea I. – Progrese în cardiologie. Ed. Clusiom. Concepte actuale în

cercetarea clinică a cardiomiopatiei dilatative idiopatice 1996 - cap II.

28. Branwald E.,Wilson S. – Aspecte clinice ale insuficienŃei cardiace cu debit crescut; EdemulColucci Wiliam Grossman pulmonar. Tratat de boli cardiovasculare, vol I, ed. V, 1999, pg. 457.

29. Braundwald E et. alt – Aspecte clinice ale insuficienŃei cardiace, pag. 445-466, Braunwald-Heart Disease, vol. I, ed. 2000

41. CIBIS II –Investigators – The Cardiac Insufficiency Sidoprolol Study II (CIBIS II) a randoand COMMITTEES mised trial.

59. European Society of Cardiology – Expert consesus document on beta-adrenergic receptor blockers, European Heart Jaournal (2004)25,1341-1362

63.Ferrari R, Cicchitelli G.et.alt. – Metabolic modulation and optimization of energy consumptionin heart failure, Med Clin North Am.2003 Mar;87(2):493-507, xii-xiii.

69. George C, Sutton. et. alt. – Epidemiology of heart Failure in Europe/ 289 – Heart Failure 72. Gherasim L. Pârvu.V. – Miocarditele şi cardiomiopatiile pg. 467-468 (Bolile cardio-

vasculare partea II, din Tratat de Medicină internă,ed.Med. Bucureşti,1989)

73. Gherasim L. et. al. – Ghid de medicină internă – 1999. 90. Herman R.B. et. al. – Differential effects of carvedilol and atenolol on plasma

noradrenaline during exercise in humans. Br. J. Clin Pharmacol. 2003 feb; 55(2): 134-8.

101. Joshua Wyenne, – Cardiomiopatiile şi miocarditele (cap. 41) Heart Disease- Eugene Braunwald Braunwald E. ed. V. 2000.

108. Keating G.M. et. al. – Carvedilol: a review of its use in chronic heart failure. Drugs 2003-63(16):1697-741.

131. Malfatto G, Facchini M et alt. – Long-term treatment with the beta-blocker carvedilol restores autonomic tone and responsiveness in patients with moderate heart failure, J Cardiovasc Pharmacol. 2003 Jul; 42(1): 125-31.

142. Metra M. Et. al. – Marked improvement in left ventricular ejection fraction during long-term beta-blockade in patients with chronic heart failure: clinical correlates and prognostic significance. Am. Heart J. 2003 febr. 145 (2): 200-2.

56

161. Opie LH, Sack MN – Metabolic plasticity and the promotion of cardiac protection in ischemia and ischemic preconditioning, J Mol Cell Cardiol. 2002 Sep; 34(9): 1077-89.

190. Stănescu R.Cioranu et.al. – Valoarea de prognostic a insuficienŃei mitrale funcŃionale în cardiomiopatia dilatativă nonischemică. Revista română de Cardiologie vol. XIX nr. 3, an. 2004.

192. Stroescu V. – Bazele farmacologiei ale practicii medicale, pag. 380-394. Ed. Med. EdiŃia VI-a 1999.

213. Toyama T, et alt. – Efficacy of carvedilol treatment on cardiac function and cardiac sympathetic nerve activity in patients with dilated cardio-myopathy: comparison with metoprolol therapy, J Nucl. Med. 2003 Oct; 44(10): 1604-11.

221. Vlaicu R şi al. – Aspecte actuale în ischemia miocardică (pag. 57-89). Progrese în Cardiologie. Ed. Clusium sub red. D. Zdrenghea – 1996.

222. Wendt Th. – Acute hemodynamic effects of the vasodilating and beta-blocking agent carvedilol in comparison to propranolol. In Press J. Cardiovasc. Pharmacol.

223. Wener S. et. al. – Expresion of coxsackievirus B3 proteins in Escherichia coli and generation of virus specific antisera. DNA 7: 307-316.

224. William B. Kannel – Epidemiology of Heart Failure in the United States, pg 279-286. Heart Failure edited by Philip A. Poole wreson – 1997.

225.William T Abraham et. alt. – Neurohormonal receptors in the failing heart/ 127 – Heart Failure

226.Wilson S. Colucci, – Fiziopatologia insuficienŃei cardiace (pg. 395-415). Tratat de boli Eugen Braunwald cardio-vasculare vol.1 sub ed. Braunwald E. ediŃia V, 2000.

230. Zdrenghea D – Metabolismul miocardic - abordarea metabolică a insuficienŃei cardiace şi a cardiomiopatiei ischemice, pag. 193-225. ActualităŃi în patologia biochimică a bolilor cardiovasculare (2004) ed. Casa CărŃii de ŞtiinŃă.

231. Zdrenghea D., Branea I. – Recuperarea bolnavilor cardio-vasculari. Recuperarea insuficienŃei cardiace. Ed. Clusium 1995, pag. 247-256.

232. Zorc Mari et. al. – Apoptosis of myocytes and proliferation markers as prognostic factors in end-stage dilated cardiomyopathy, Cardiovasc Pathol. 2003 Jan-Feb; 21(1): 36-9.

233. Zucker I.H. et. al. – Changes in the sensitivity of left atrial receptors following reversal of heart failure. Am. J. Phisial. 237. 4555.

teza+doctorat+ +rezumat+cocoi+ionut

Documents