urticaria y angioedema: revisión de la guía mexicana de

Urticaria y Angioedema:Revisión de la Guía Mexicana de

Urticaria y de la Organización Mundial de Alergia.

Dr. Alfredo Arias Cruz

Profesor asesor

Dr. Octavio G. Mancilla Ávila

Residente de segundo año de Alergia e Inmunología clínica

Introducción

• 20% de la población en algún momento de su vida.

• Guías internacionales han propuesto cambios en su diagnóstico y tratamiento.

• Deterioro en calidad de vida, desempeño laboral, escolar.

• Considerada dentro de las enfermedades alérgicas graves.

Guía Mexicana para el Diagnóstico y el Tratamiento de la UrticariaRevista Alergia México 2014;61(Supl. 2):S117-S193.

Zuberbier T et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2014; DOI: 10.1111/all.12313.

Dr.MancillaCRAIC Mty

CMICA

AMD

SMD

COMPEDIACONAPEME

SMP

ANMG-MF

Objetivo: establecerrecomendaciones ysugerencias para losaspectos básicos de lapractica clínica en eldiagnostico y tratamientode la urticaria aguda ycrónica en niños yadultos.



Definición

• Enfermedad con las siguientes lesiones en piel:

• Habones (40%), múltiples formas y tamaño desde 2 a 3 mm hasta más de 10 cm.

• Angioedema (10%).

• Ambos (50%).

• Descartar condiciones que ocasionen habones o angioedema, por ejemplo:

• Pruebas cutáneas.

• Anafilaxia.

• Síndromes autoinflamatorios.

• Angioedema hereditario.


The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO Guideline for the Definition, Classification, Diagnosis and Management of Urticaria. The 2017 Revision and Update


Epidemiología

• Prevalencia de 0.3 a 11.3%.

• Más frecuente en mujeres entre 35 y 60 años de edad.

• Urticaria aguda en población pediátrica afecta de un 4.5-15%.

• Hospitalización por urticaria es tres veces más alta en niños de 0 a 4 años.


Powell 2007, Sánchez-Borges 2012


Fisiopatología

• Multifactorial:

• Mecanismos inmunológicos mediados o no por anticuerpos IgE.

• Mecanismos no inmunológicos por activación directa de distintas células.

• Distintos mediadores químicos:

• Anafilotoxinas del complemento.

• Citocinas.

• Moléculas de adhesión.

• Hormonas.

• Neuropéptidos. Guía Mexicana para el Diagnóstico y el Tratamiento de la UrticariaRevista Alergia México 2014;61(Supl. 2):S117-S193.


• Célula cebada (mastocito): responsable de las lesiones de urticaria.


Activación del nervio sensorial

Vasodilatación Edema Quimiotaxis



Cambios histológicos en urticaria

• Edema de las capas superficiales e intermedias de la dermis con dilatación de lasvénulas poscapilares y de los vasos linfáticos de la dermis superficial.

• Infiltrado de neutrófilos y/o eosinófilos, macrófagos y células T pero sin necrosis dela pared vascular como sucede en urticaria vasculítica.

• En urticaria por presión se observa un infiltrado localizado en la dermis media oprofunda.




Desencadenantes de la degranulación de las células cebadas

• Activación mediante la formación depuentes entre diferentes receptores paraIgE.

• Activación por receptores paraanafilotoxinas o por receptoreshormonales.

• Activación directa por medio de estímulosfísicos o químicos.

Sánchez-Borges M, Asero R, Ansotegui IJ, Baiardini I, et al.Diagnosis and treatment of urticaria and angioedema: a

worldwide perspective. World Allergy Organ J 2012;5:125-147.Powell RJ, Du Toit GL, Siddique N, Leech SC, et al. BSACIguidelines for the management of chronic urticaria and

angio-oedema. Clin Exp Allergy 2007;37:631-650.


• Los seudoalérgenos son sustancias contenidas en los alimentos que ocasionanreacciones de hipersensibilidad por un mecanismo no mediado por IgE.

• Aditivos.

• Colorantes.

• Sustancias vasoactivas (histamina, tiamina).

• Fenoles.

• Compuestos aromáticos.


worldwide perspective. World Allergy Organ J 2012;5:125-147.


Activación por IgE puenteadas por Ag.

Activación por IgE puenteadas por IgG.

Activación por triptasa y complemento


worldwide perspective. World Allergy Organ J 2012;5:125-147

Anticuerpos IgG anti-IgE y anticuerpos IgG anti-FceRIa causantes de autoinmunidad en urticaria crónica espontánea


Mastocitos

• Activación inmunológica

• Tipo I

• Tipo II

• Tipo III

• Tipo IV

• Activación no inmunológica

• Acción directa en el mastocito.

• Alteración del metabolismo del ácido araquidónico.Degranulación

Urticaria y/o angioedema

• Activación del complemento (sin complejos antígeno-anticuerpo).


Cuadro clínico

• 3 características principales de las lesiones:

• Inflamación central de tamaño variable, rodeada por eritema reflejo.

• Prurito o sensación de dolor.

• Duración de 30 minutos a 24 horas, evanescentes, sin dejar cicatriz.



• Angioedema es caracterizado por:

• Aparición súbita de inflamación con eritema o mismo color de la piel de ladermis inferior, tejido celular subcutáneo con involucro frecuente demucosas.

• En algunas ocasiones dolor más que prurito.

• Puede durar hasta 72 horas.



• Topografía

• Angioedema: cara (parpados y labios), manos, pies, escroto, mucosas (oral, genital).



Diagnóstico

Historia clínica Exploración física

completa



Clasificación

Urticaria y/o angioedema

AgudaMenor a 6 semanas

Crónica Mayor a 6 semanas


EspontáneaInducible



• Urticaria aguda

• Más frecuente en niños, asociación con atopia.

• Autolimitada.

• 50% idiopáticas.

• 40% infecciones de vías respiratorias.

• 9% a medicamentos: beta-lactámicos, opioides, relajantes musculares,medios de contraste, vancomicina y ácido acetilsalicílico.

• 1-7% alergia alimentaria.

• Se recomienda no realizar estudios diagnósticos de rutina.




• Urticaria crónica

• Mismas lesiones que urticariaaguda pero fisiopatogenia.

• 50% causa desconocida.

• 40% autoinmunitaria.


Ob

jeti

vos

Excluir diagnósticos diferenciales

Evaluar la actividad, impacto y control de la

enfermedad.

Identificar disparadores o la causa.




Subtipos de urticaria crónica

Urticaria crónica espontánea (UCE):

- Aparición espontanea de habones, angioedema o ambos por más de 6 semanas.

Urticaria Inducible:

- Dermografismo sintomático.

- Urticaria por frío.

- Urticaria por presión.

- Urticaria solar.

- Urticaria por calor.

- Angioedema vibratorio.

- Urticaria colinérgica.

- Urticaria por contacto.

- Urticaria acuagénica


Kanasawa, Immunol Allergy Clin N Am 34 (2014) 169–179 ,

Enfermedades hereditarias que se presentan con urticaria

Mastocitosis

Angioedema hereditario

Síndrome periódico asociado a criopirina

Síndrome periódico asociado a NLRP12

Deficiencia de anticuerpos y disregulación autoinmune asociada a PLCG2

Urticaria acuagénica

Urticaria localizada familiar por calor

Dermografismo familiar


Enfermedades relacionadas con urticaria por cuestiones históricas y síndromes que presentan habones y/o angioedema.

Mastocitosis maculopapular cutánea (urticaria pigmentosa)

Urticaria vasculítica

Angioedema mediado por bradicinina (por ejemplo AEH)

Anafilaxis inducida por ejercicio

Síndromes periódicos asociados a criopirina

Síndrome de Schnitzler (rash urticarial recurrente y gammapatía monoclonal, fiebre recurrente, dolor óseo y muscular, artralgia o artritis y linfadenopatía.

Síndrome de Gleich (angioedema episódico con eosinofilia)

Síndrome de Well (dermatitis granulomatosa con eosinofilia)



Estudios de laboratorio

• Urticaria aguda espontánea: ninguno.

• Urticaria crónica espontánea: BHC, VSG, PCR, test para enfermedadesinfecciosas (H. Pylori), hipersensibilidad tipo I, autoanticuerpos funcionales,hormonas tiroideas y autoanticuerpos, pruebas cutáneas, biopsia de piel.

• Urticarias inducibles: prueba de provocación al frío, test de presión, test de luzUV y luz visible, dermografismo, compresas húmedas, ejercicio, provocacióncon baño caliente, test de provocación cutáneo.



• Prueba de suero autólogo

• Se sugiere en todos los pacientes con urticaria crónica espontánea.

• Evalúa la presencia de factores liberadores de histamina de cualquier tipo(no solo autoanticuerpos liberadores de histamina).

• Indicación de pronóstico: más agresivo y más prolongado.

• Detecta autoanticuerpos contra IgE o el receptor de IgE de alta afinidad.

• Carece de sensibilidad.



Zuberbier T, Balke M, Worm M, Edenharter G, Maurer M.Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional


• Prueba de activación de basófilos

• Evalúa liberación de histamina y el aumento de la expresión de marcadoresde activación de basófilos.

• Ayuda a evaluar la actividad de la enfermedad así como al diagnóstico deurticaria autoinmune.

• Puede ser útil como marcador de respuesta hacia ciclosporina A uOmalizumab.



• Dímero D

• Elevado de manera significativa enpacientes con UCE activa ydisminuido de acuerdo a la respuestaclínica de la enfermedad conOmalizumab.

• Aún no se recomienda la mediciónde los niveles de dímero D por faltade relevancia en estudios clínicos.



• Anticuerpos antitiroideos y función tiroidea

• Se sugiere en pacientes con UCE sin causa específica.

• Aconsejable tratar adecuadamente el hipo o hipertiroidismo.

• Frecuente encontrar autoanticuerpos antitiroideos con función tiroideanormal.

• Debe de interpretarse como tendencia a producir autoanticuerpos, así comoaumento en la frecuencia de enfermedad celíaca, síndrome de Sjögren,lupus eritemasoso sistémico, artritis reumatoide y DM1 en pacientes conUCE.



La urticaria crónica espontánea y las enfermedadestiroideas autoinmunes están estrechamentevinculadas.

La incógnita de por qué los pacientes con UCEtienen mayores tasas de autoinmunidad tiroideaque los de la población general (8.4-12%) siguesiendo poco clara.


• Biopsia de piel en las siguientes indicaciones:

1) Duración mayor a 24 horas.

2) Hiperpigmentación residual al desvanecer.

3) Dolorosas.

4) Síntomas sistémicos.



Advanced oxidation protein products (AOPP) concentration Advanced glycation end (AGE) products concentration


Evaluación del umbral de activación crítico

• Ejemplos:

• Urticaria al frío: por medio del TemptTest

• Dermografismo sintomático: por medio de FricTest (dermografómetro)

• Urticaria colinérgica: test de provocación graduada (prueba de

provocación ergonométrica).

• Urticaria por contacto: pruebas de provocación cutáneas.

Immunol Allergy Clin N Am 37 (2017) 35–49http://dx.doi.org/10.1016/j.iac.2016.08.005

February 2017



http://dx.doi.org/10.1016/j.iac.2016.08.005

Physical Urticarias and Cholinergic UrticariaMarina Abajian et al

Immunol Allergy Clin N Am 34 (2014) 73–88http://dx.doi.org/10.1016/j.iac.2013.09.010.


Afección en la calidad de vida por urticaria crónica


Puntaje de actividad de urticaria (UAS por sus

siglas en inglés)

Puntaje de actividad de angioedema (AAS por sus siglas en inglés)

Cuestionario de calidad de vida (CU-Q2oL por sus siglas en inglés)

Cuestionario de calidad de vida en angioedema(AE-QoL por sus siglas

en inglés)

Test de control de urticaria (UCT por sus

siglas en inglés)



• No se han establecido biomarcadores objetivos, confiables y específicos para lamedición de la actividad y control de la enfermedad.

• Mediciones clínicas son en la actualidad la única manera de evaluar características ygravedad de la enfermedad.

.


February 2017




February 2017

Calificación Ronchas Comezón

0 Ninguna No hay

1 Leve: menos de 20 ronchas en 24 horas

Leve

2 Moderado: 20 a 50 ronchas en las últimas 24 horas

Moderado: afecta pero no interfiere con actividades diarias

3 Intenso: más de 50 ronchas o áreas grandes rojas

Intenso: interfiere con actividades diarias (sueño)

Puntaje de actividad de urticaria (UAS por sus

siglas en inglés)



Ejemplo

Lunes Martes Miércoles Jueves Viernes Sábado Domingo

Ronchas: 0 Ronchas: 1 Ronchas: 0 Ronchas: 0 Ronchas: 0 Ronchas: 1 Ronchas: 0

Comezón: 2 Comezón: 1 Comezón: 1 Comezón: 0 Comezón: 0 Comezón: 0 Comezón: 0

6


• ¿A qué hora del día se presentó la inflamación?

• ¿Qué tan grave e incómodo es este episodioocasionado por la inflamación? (dolor, quemazón,comezón)

• A pesar de la presentación de este episodio, ¿estas encondiciones de realizar tus actividades diarias?

• ¿tú crees que tu apariencia se ve afectada por esteepisodio de inflamación?

• ¿Cómo calificarías la gravedad de este episodio deinflamación?


February 2017



Test de control de urticaria

• El UCT fue desarrollado y validado de manera específica para determinar:

Control de enfermedad

Tratamiento


February 2017



• ¿Qué tan seguido presentó los síntomasfísicos de urticaria (ronchas, comezón, y/oinflamación) en el último mes?

• ¿Cómo se vio afectada tu calidad de vidapor la urticaria en las últimas 4 semanas?

• ¿Qué tan frecuente el tratamiento de tuurticaria no fue suficiente para controlarlos síntomas en las últimas 4 semanas?

• En general, ¿cómo crees que se encuentrael control de tu urticaria en el último mes?


February 2017



Cuestionario de calidad de vida en urticaria crónica

Cuestionario de calidad de vida en

angioedema

Funcionalidad

Fatiga/estado de ánimo

Miedo/verguenza

Nutrición


Trat

amie

nto

:

Aliv

io s

into

mát

ico

co

mp

leto

Identificar y eliminar la causa subyacente.

Evitar disparadores.

Inducción a tolerancia.

Tratamiento farmacológico sintomático,previniendo liberación de mediadores demastocitos o el efecto de los mismos.



Impacto del control de la Urticaria Crónica sobre sobre la calidad de vida en los pacientes de un Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica de Monterrey, Nuevo León.

Se aplicaron los cuestionarios CU-Q2oL, UCTa 32 pacientes con urticaria crónica.

No se obtuvo significancia estadísticarespecto a la calidad de vida y el control dela urticaria crónica, pero comparandoindividualmente las preguntas del CU-Q2oLse obtuvo asociación entre el prurito y elcontrol de la enfermedad, donde a mayorprurito se tiene un peor control de la UC.

Sandra Nora González-Díaz, Alfredo Arias-Cruz, Jesús Arturo Ibarra-Chávez, Daniel Sánchez-Guerra


Omalizumab

y otros biológicos

Otros inmunosupresores sistémicos: micofenolato,

hidroxicloroquina, dapsona, sulfasalazina, MTX, colchicina.

Inhibidores de la calcineurina(ciclosporina, tacrolimus)

Antileucotrienos

Corticoesteroides sistémicos

Antihistamínicos



Primera línea:

Antihistamínicos modernos de segunda

generación.

Segunda línea:

incrementar dosis hasta 4 veces de

antihistamínicos de segunda generación.

Si los síntomas persisten mas de 2-4 semanas o antes si son intolerables

Si los síntomas persisten después de 2 a 4 semanas o antes si son intolerables.


Tercera línea:

Omalizumab.

Cuarta línea:

Ciclosporina.

Si no existe uncontrol adecuadodespués de 6meses o antes silos síntomas sonintolerables.

Ciclo corto de corticoesteroides en caso de exacerbación


• Reducción de autoanticuerpos funcionales

• Plasmaféresis para reducción directo de autoanticuerpos se sugiere sólo enpacientes con autoanticuerpos positivos que no respondieron a cualquierotra forma de tratamiento.



• Dieta

• 1-7% la causa de UCE es alergia alimentaria mediada por IgE.

• Evitar el alimento identificado por medio de clínica e IgE específica.

• Evitar seudoalérgenos en pacientes con síntomas persistentes de 3 a 6meses (3 semanas para ver beneficios), pueden agraviar y prolongar la UCE.

• Inducción a tolerancia

• Útil en algunos subtipos como urticaria por frío, colinérgica, solar.



Antihistamínicos

• Primera generación:

• No son estrictamente selectivos para el receptor H1, también se fijan demanera parcial a los receptores de muscarina y serotonina.

• Metabolizados por enzimas hepáticas del conjunto p450.

• Penetración a SNC, fijándose en mas del 50% a los receptoreshistaminérgicos.



• Segunda generación:

• Primera elección para el tratamiento de urticaria.

• Más selectivos para el receptor histaminérgico H1.

• Mejor perfil de seguridad.

• Menor o nula sedación.

• Astemizol y terfenadina pueden prolongar el intervalo QTc, cardiotóxicos(con el uso concomitante de ketoconazol o eritromicina), se recomienda noutilizarlos.

• Ketotifeno es sedante moderado y estimula el apetito.



Antihistamínicos de segunda generación

Bilastina : 500 pesos mexicanos (20 tabletas)

Cetirizina : 120 - 400 pesos mexicanos (20 tabletas)

Desloratadina : 300 pesos mexicanos (20-30 tabletas)

Ebastina: 680 pesos mexicanos (30 tabletas)

Epinastina : 720 pesos mexicanos (30 tabletas)

Fexofenadina: 100 pesos mexicanos (10 tabletas)

Mequitazina : 320 pesos mexicanos (14 comprimidos)

Levocetirizina: 670 pesos mexicanos (30 tabletas)

Loratadina : 25 pesos mexicanos (10 tabletas)

Rupatadina : 320 pesos mexicanos (10 tabletas)

Astemizol : 245 pesos mexicanos (10 tabletas)


• Pacientes con prurito grave:

• Dosis baja de hidroxizina (10-25 mg).

• Doxepina.

• Opinión de expertos: Podrían dar beneficio (67% a favor).



• Antihistamínicos H2

• Cimetidina el más estudiado.

• Probable efecto benéfico es su potente efecto inhibitorio de las enzimashepáticas (del citocromo p450), aumentando las concentraciones delantihistamínico H1.

• Cochrane: se carece de evidencia para recomendar este tratamiento.



• Corticoesteroides sistémicos:

• Reducen la producción de múltiples citocinas proinflamatorias: IL-1, 9L-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interferóngamma (IFN-g) y factor estimulante de colonias de granulocitos ymacrófagos (GM-CSF).

• Reprimen la degranulación y respuesta de las células cebadas.

• Se recomiendan por periodos no mayores a 10 días (20-50mg/día) enurticaria aguda y en crónica durante las exacerbaciones.




• Antileucotrienos

• Pueden reducir la necesidad de esteroides o la dosis de antihistamínico.

• Eficaces en urticaria asociada con la administración de aspirina o deaditivos, y en pacientes con prueba de suero autólogo positiva.

• En México: montelukast (320 pesos mexicanos 30 tabletas) y zafirlukast (300pesos mexicanos 28 tabletas).



• Inhibidores de calcineurina: ciclosporina A

• Efecto en los mediadores de liberación de mastocitos.

• Más efectiva en pacientes con prueba se suero autólogo positiva.

• En combinación con antihistamínicos de segunda generación.

• Alta incidencia de efectos adversos.

• Indicado en pacientes con enfermedad grave refractaria.

• 3-5 mg/kg/día por lo menos 2 a 3 meses, se ha reportado mejoría aconcentraciones séricas de 100 a 200 mcg/ml.



• Agentes biológicos: omalizumab

• Anticuerpo monoclonal (mAb) anti-IgE humanizado.

• Aprobado en Marzo de 2014 por la FDA en pacientes mayores de 12 añoscon urticaria crónica que no se controlan con antihistamínicos.

• Reportes de caso con efectividad en: urticaria colinérgica, por frío, solar,calor, dermografismo sintomático.

• Dosis: 150-300 mg cada 4 semanas.

• Mecanismo multifactorial.



Omalizumab for the Treatment of Chronic Idiopathic or Spontaneous UrticariaMaurer et al.

n engl j med 368;10 nejm.org march 7, 2013


• Situaciones especiales:

• Embarazo.

• Lactancia.

• Se recomienda prescribirlos por el tiempo mínimo necesario.

• Omalizumab ha demostrado seguridad y no existen datos sobre teratogenicidad.


Cetirizina Loratadina


• Tratamiento en población pediátrica:

• Se recomienda utilizar el mismo algoritmo que es utilizado en adultos.



• Tratamiento urticaria aguda

Evitar el estimulo

desencadenante

Inhibir la liberación de mediadores.

Impedir la acción de

mediadores.

Inducción a la tolerancia.



Zuberbier T, Balke M, Worm M, Edenharter G, Maurer M.Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional


Differential Diagnosis of Chronic Urticaria and Angioedema Based on Molecular Biology, Pharmacology, and ProteomicsDreyfus et al.


Mayo 2017

Clasificación de subtipos de urticaria crónica en base a la respuesta al tratamiento

Respondedor o no respondedor hacia antihistamínico

Respondedor o no respondedor hacia antibiótico/antiviral

Respondedor o no respondedor hacia corticoesteroides

Respondedor o no respondedor hacia ciclosporina

Respondedor o no respondedor hacia Omalizumab

Respondedor o no respondedor a otros medicamentos



Propuestas y áreas de oportunidad

• Epidemiología local en niños y adultos.

• Farmacoeconomía.

• Identificar biomarcadores.

• Determinar los cambios relevantes en las herramientas para valorar evolución y calidadde vida.

• Evaluación de autoanticuerpos IgE.

• Estudios comparativos entre los distintos antihistamínicos de segunda generación.


Conclusiones

• Historia clínica y exploración continúan siendo la principal herramienta diagnóstica.

• Se debe de clasificar la urticaria (aguda, crónica, espontánea o inducible).

• Buscar la causa subyacente.

• Piedra angular de tratamiento: antihistamínico de 2da generación.

• Aplicar puntajes de actividad y calidad de vida.

• Buscar biomarcadores útiles para el seguimiento de la enfermedad.


Bibliografía

• The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013revision and update.

• Physical Urticarias and Cholinergic Urticaria Marina Abajian, Nicole Schoepke, MD, Sabine Altrichter, MD, Torsten Zuberbier, MD, Marcus Maurer, MD.

• The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. Jonathan A. Bernstein, MD, David M. Lang, MD, and David A. Khan, MD.

• Differential Diagnosis of Chronic Urticaria and Angioedema Based on Molecular Biology, Pharmacology, and Proteomics. David H. Dreyfus, MD, PhD.

• Hereditary Disorders Presenting with Urticaria. Nobuo Kanazawa, MD, PhD.

• Omalizumab for the Treatment of Chronic Idiopathic or Spontaneous Urticaria. Marcus Maurer, M.D. et al.

• Involvement of new oxidative stress markers in chronic spontaneous urticaria. Eustachio Nettis1, Maria Distaso1, Salvatore Saitta2, Marco Casciaro2, Mariateresa Cristani3, Antonina Saija3, Angelo Vacca1, Sebastiano Gangemi2, Paola L. Minciullo.

• Chronic urticaria and thyroid autoimmunity: a perplexing association. Subothini Sara Selvendran*† and Nikhil Aggarwal.

• Thyroid function and thyroid autoantibodies in patients with chronic spontaneous urticaria. Magdalena Czarnecka-Operacz1, Anna Sadowska-Przytocka1, Dorota Jenerowicz1, Anna Szeliga2, Zygmunt Adamski1, Katarzyna Łącka.

• Clinical Measures of Chronic Urticaria. Karsten Weller, MD*, Frank Siebenhaar, MD, Tomasz Hawro, MD, Sabine Altrichter, MD, Nicole Schoepke, MD, Marcus Maurer, MD.


urticaria y angioedema: revisión de la guía mexicana de

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