yenİdoĞanda kanama / tedavİ · neonatal alloimmun trombositopeni)ağır trombositopeni devam...

YENİDOĞANDA KANAMA / TEDAVİ

Prof.Dr.Ayşegül Ünüvarİ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi,

Pediatrik Hematoloji-Onkoloji BD

Trombosit

Pıhtılaşma faktörleri

Kapiller integrite

TrombositHastalıkları

Trombositopeni SıklığıTerm bebeklerde %1-4,

Hasta pretermlerde %40-72,

Yenidoğan yoğun bakım ünitesindeki bebeklerde %25-40,

%75’i ilk 72 saatte.

A. Trombositopeni•Trombosit yapımında azalma: Konjenital infeksiyonlar

(CMV, Rubella, HIV), bazı sendromlar (TAR, Fanconi),sepsis ve YD’ın hemolitik hastalığı.

•Trombosit tüketiminde artma:-Maternal otoimmun hastalık (ITP, SLE) -Asfiksi/Şok-Neonatal Alloimmun Trombositopeni -Maternal tiazid-IUGR+gebelik toksemisi -NEC-Tromboz (kateter, hemanjiom) -Sepsis-YD’ın hemolitik hastalığı -Kan değişimi-Polistemi/Hipervizkozite -HIT

B. Trombosit Fonksiyon Bozukluğu:•İndometazin tedavisi•VonWillebrand hastalığı

Ortaya çıkış zamanına göre neonatal trombositopeniler

<72 saat

>72 saat


<72 saatPlasental yetersizlik (preeklampsi, IUGR, maternaldiabet)Doğum asfiksisiPerinatal infeksiyon (grup B streptokok, E. Coli, listeria)Tromboz (renal ven, aort)Ağır Rh hemolitik hastalık

Neonatal alloimmun trombositopeni (NAİT)Konjenital infeksiyon (TORCH)Maternal otoimmun (İTP, SLE)Trizomi 21, 13, 18Konjenital/kalıtsal trombositopeniler (TAR, Wiskott-Aldrich sendromu)


>72 saatGeç başlangıçlı sepsis ve nekrotizanenterokolitKonjenital infeksiyon (TORCH)Maternal otoimmun (İTP, SLE)Konjenital/kalıtsal trombositopeniler(TAR, Wiskott-Aldrich sendromu)

Erken ve ağır trombositopeni

Neonatal AlloimmunTrombositopeni (NAİT)

(Rh hemolitik hastalığın analoğu)

Neonatal AlloimmunTrombositopeni

NAİT tanısı genellikle klinikle konur.

Ağır trombositopeni ve mukokutanözkanaması olan “iyi” görünümlü bir yenidoğanın annesinin trombosit sayısınormal ve İTP, splenektomi öyküsü yoksa

Random donor trombositine yanıtsız, anneden hazırlanan trombosite yanıtlı ise en iyi diagnostik test ve tedavi edici

Buchanan GR. Pediatr Rev 2005; 26: 401-9.

NAIT KriterleriCiddi trombositopeni (<50.000/mm³)İntrakranial kanama + aşağıdakilerden ≥ 1’i-1.dk. APGAR >5-Doğum ağırlığı >2.2 kg-Dökümante antenatal veya post-natal kanamaİlave neonatal medikal problemin olmaması

Bussel JB, et al. Pediatr Blood Cancer 2005; 45: 176-183.

“İyi” ya da “Hasta” Görünüm İyi görünümlü yenidoğanda

Neonatal alloimmun trombositopeni, Maternal otoimmun hastalık, İnfeksiyonlar, TAR sendromu, Wiskott-Aldrich sendromu, Amegakaryositik trombositopeni, Trizomi 13, 18.

“İyi” ya da “Hasta” GörünümHasta yenidoğanda

İnfeksiyonlar (özellikle bakteriyel, viral), Hipoksi, RDS, Pulmoner hipertansiyon, Nekrotizan enterokolit, Tromboz, Konjenital kalp hastalığı, Konjenital lösemi, Kasabach-Merritt sendromu.

Pıhtılaşma Faktörleri İle İlgili

Hastalıklar

Pıhtılaşma Faktörleri İle İlgili Hastalıklar

A. Konjenital faktör eksiklikleri:•X’e bağlı resesif: Hemofili A (Faktör VIII) ve Hemofili B (Faktör IX)

•Otozomal resesif (nadir): Faktör II, V, VII, X, XI, XIII, afibrinojenemi

B. Edinsel eksiklikler: En sık K vitamini eksikliği.

Kalıtsal kanama hastalığı olan yenidoğanların %15-33’üyenidoğan döneminde kanama ile prezente olur.

Kombine (Trombosit ve Koagülasyon Faktör Hastalıkları)

A. DIC: Trombositopeni ve ↓fibrinojen , PT ve aPTT uzun, FYÜ artmıştır.

B. Hepatik Disfonksiyon: Şok, infeksiyon ve kalıtsal nedenlere bağlıdır; PT uzundur (±aPTT), faktör ve fibrinojen düzeyleri azalmıştır.

Vasküler İntegrite Bozuklukları

Hemanjiomlar

Vasküler malformasyonlar

Rüptürle direkt kanama ya da trombosit sekestrasyonunasekonder kanama.

Sıklıkla kazanılmış nedenlere bağlı:-K vitamini eksikliği-Dissemine intravasküler koagülasyon-Karaciğer hastalıkları

Ancak konjenital nedenler de olabilir:-Hemofili -Ağır tip (3) vonWillebrand hastalığı-Diğer faktör eksiklikleri -Trombositopeniler

Tanısal Değerlendirme1. Öykü:•Ailede kanama bozukluğu ve neonatal ölüm öyküsü (kalıtsal hastalıklarda bile negatif olabilir)

•Maternal kanama öyküsü, ilaç alımı, otoimmun hastalık

•Perinatal: Gebelik toksemisi, IUGR, infeksiyonlar, antepartum kanama

•Neonatal: Asfiksi, doğum travması, K vitamini uygulaması, cinsiyet (X’e bağlıhastalık)

Tanısal Değerlendirme2. Fizik muayene:•Kanama bulgusu (sistemik, lokal), •“Hasta”, “iyi” görünüm,•İnfeksiyon bulgusu (hepatosplenomegali),•Hipovolemi bulgusu,•Hemanjiomlar, vasküler malformasyonlar,•Diğer malformasyonlar,•Diğer hastalıklar (NEC, hemolitik hastalık).

Semptom ve BulgularKanama nedenine ve kan kaybının büyüklüğüne göre değişir. Peteşi, ekimoz, kan alınan/enjeksiyon yerlerinden kanama, umblikal,gastrointestinal, pulmoner, subgaleal, intrakranial kanama, hematüri, sünnet sonrası kanama.Kan kaybı fazla olduğunda hipovolemibulguları (solukluk, zayıf nabız, taşikardi,hipotansiyon, metabolik asidoz)

Göbekten kanama (hemofilide nadir, ağır faktör XIII eksikliği veya afibrinojenemide sık),

İntrakranial kanama (hemofilide daha az sıklıkta, ancak FVII, FX ve FXIII’ün ağır tiplerinde, afibrinojenemide mortalite ve morbiditesi belirgin yüksek).

Hemostaz Testleri / Endikasyonlar

Kanayan herhangi bir yenidoğan,

Aile öyküsünde kalıtsal kanama hastalığı olan yenidoğan,

Ağır metabolik hastalık, ağır RDS, karaciğer disfonksiyonu veya DIC’epredispozisyon yaratan durum halinde,

Williams MD. Br J Haematol 2002, 119, 295–309

Hemostaz Testleri / Endikasyonlar

Doğum sırasında, anneleri antikonvülsan, warfarin veya antitüberküloz tedavi alan bebekler,

Daha önce kanama sorunu yaşamış, cerrahi veya doku biyopsisi yapılacak tüm yenidoğanlar.


HEMATOLOJİLABORATUVARININ İŞİ ZOR !Az kan

Yüksek hematokrit

Doğru teknikle kan alma zorluğu

Heparin kontaminasyonu

Yenidoğanın “farklı” normalleri

Yüksek ve düşük hematokritlihastalarda (yenidoğan, siyanotik kalp hastalığı, anemi) alınan kan örneği miktarı, sitrat miktarı değişmeksizin ayarlanmalıdır.

Kan Örneğinin Alınması

Hemostatik sistem dinamik bir süreçtir.

Gestasyona ve postanatal yaşa göre değişim gösterir.

Hangi test sonucu patolojik ?

Hemostatik Sistemin Özellikleri

☺Sağlıklı fetus, preterm ve termbebeklerin trombosit sayısı, ortalama trombosit hacmi (MPV) aynı erişkindeki gibidir,

Ancak trombosit fonksiyonları(ADP, adrenalin ve trombin gibi agonistlerle in vitro agregasyonyanıtı) azalmıştır.

Yenidoğanda HemostatikSistemin Farklılıkları

İnsan hemostatik sistemi dinamiktir, ilk 6 ayda “yaş” ile değişiklik gösterir.

Yenidoğanda hemostatik sistemin immatürolduğu düşünülmekle birlikte, fizyolojik bir sistemdir, genellikle sağlıklı term bebekte bir sorun yaratmaz.

Yenidoğanda HemostatikSistemin Farklılıkları

Hemostatik sisteme ait komponentlerin çoğu

6. ayda erişkin değerlere ulaşır.

(Preterm bebeklerde de!)

3. Laboratuvar:A. İlk Tarama Testleri•Tam kan sayımı, MPV•Periferik yayma (trombosit şekil ve fonksiyon bozuklukları, lökosit içi inklüzyonlar),

•PT, aPTT•Fibrinojen, trombin zamanı•Kanama zamanı/PFA100 testi (?)

Heparinsiz kan !!!.

B. Neonatal Alloimmun Trombositopeni ?ise, -Anne ve bebek trombosit sayımı ve tiplendirme.

C. İleri Değerlendirme: Anormal kanama altta yatan hastalığa sekonder değilse ve primer koagülopati düşünülüyorsa acil Hematoloji konsültasyonu.

Anormal PT, aPTT Sonucunun Değerlendirilmesi

Gestasyon yaşı,

Postnatal yaş,

K vitamini durumu,

İyi veya hasta görünümlüyenidoğan.

Sadece PT Uzun

Faktör VII Eksikliği,

K vitaminine bağlı faktör eksiklikleri.

Sadece aPTT Uzun

Faktör VIII (Hemofili A),

Faktör IX (Hemofili B),

Faktör XI,

Faktör XII eksikliği (KANAMA OLMAZ),

vonWillebrand Hastalığı,

Heparin tedavisi.

PT ve aPTT Uzun

K vitaminine bağlı faktör eksiklikleri (faktör II, VII, IX, X),

Ortak yola ait faktör eksiklikleri (fibrinojen, faktör II, V, X).

PT ve aPTT normalFaktör XIII eksikliği,

Hafif tip hemofili,

Tip 1 vonWillebrand hastalığı.

TEDAVİ

TEDAVİSekonder kanama bozukluklarında altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Pıhtılaşma faktörlerinin replasmanıgenellikle gereklidir.

Uygun ve Çabuk Kontrol Altına Alınamayan Kanama Durumunda

Acil Hematoloji Konsültasyonu

Belirgin kanama halinde mutlaka kranialultrasonografideyapılmalıdır.

Bilinen Anormal Pıhtılaşma Testi Sonucu ile Kanama

Sadece PT uzun: K vitamini 1 mg IV yavaş. PT 4 saat içinde tekrarlanır, düzelmediyse spesifik faktör eksikliği düşünülerek HEMATOLOJİ konsültasyonu istenir.

PT ve aPTT uzun: TDP (10 mL/kg) ve K vitamini 1 mg. Testler 2 saat içinde tekrarlanır.

Trombositopeni (NAIT dışı):

Ağır trombositopeni (<20 x 109/L)olmadıkça genellikle ciddi kanama olmaz. Ancak, “hasta” yenidoğanlarda(ventilatördeki bebek gibi) daha yüksek trombosit sayılarında da kanama olabilir. Bu nedenle bu bebeklerde trombositsayısı >50 x 109/L’de sürdürülmelidir. Trombositler kan grubu ve Rh uyumlu, ışınlanmış ve CMV negatif (!) olmalıdır.

TrombositopenikYenidoğanaYaklaşım

Trombosit transfüzyonuEtkisi geçici de olsa trombosit sayısınıarttırmada genellikle etkilidir.Endikasyon, doz, süre, kısa-uzun dönemde tedavide etkinliği konusunda kanıta dayalıveri yok.Çoğu merkezlerde trombosit tx. önerisi hasta yenidoğan <50.000/mm³“iyi” görünümlü YD <30.000/mm³.

10-15 cc/kg.

Williams MD, et al. Br J Haematol 2002; 119: 295-309.

Trombosit transfüzyonuRelatif olarak stabil, “iyi” preterm ve termbebekte trombosit sayısı 30.000-50.000/mm³arasıise kanama riskinin artmadığı düşünülür. Ancak bu değerlerle birlikte:

• Yenidoğan <1000 gr ve <1 haftalık ise,• Kliniği stabil değilse,• Daha önce major kanama geçirdiyse, • Peteşi ve kan alınan yerlerden sızıntı şeklinde

kanaması varsa,• Beraberinde koagülopati mevcutsa,• Cerrahi girişim ya da kan değişimi yapılacaksa,• Trombosit değeri düşmekte ve <30.000/mm³

olacaksa transfüze edilmelidir.

Trombosit transfüzyonu

Yenidoğanda kanama varsa trombosit sayısı 50.000-99.000/mm³ arasında olsa bile trombosit süspansiyonu verilmesi önerilir.

Neonatal alloimmuntrombositopeni

Önerilen tedavi ağır şekilde etkilenmişbebekleri (ciddi trombositopenisi[<30.000/mm³] olan asemptomatikveya daha yüksek trombosit sayısına rağmen kanama bulgusu olan yenidoğan) HPA uygun trombositlerletransfüze etmektir. Bu amaçla anneden hazırlanan, yıkanmış ve ışınlanmış trombositsüspansiyonu kullanılması önerilir.


Trombosit antijen tiplemesi uzun zaman alacağından sonuç çıkana kadar, gerek diagnostik, gerekse tedavi amaçlı kullanılmış olur. Bu hemen elde edilemiyorsa aktif kanaması olana ışınlanmış random-donör trombosit süspansiyonu verilebilir, ancak yanıt orta derecede ve kısa süreli olur.


Ağır trombositopeni devam ediyorsa ve/veya HPA uygun trombosit transfüzyonuna rağmen kanama devam ediyorsa 2-5 gün, toplam doz 2 gr/kg olacak şekilde İVİG genellikle yararlı olur. Bir diğer yaklaşım maternal veya antijeni uygun trombositin acil hazırlanamadığı trombosit sayısı<30.000/mm³ olan bebeklere random-donörtrombositinin 1 gr/kg/doz İVİG ile birlikte verilmesidir. Ancak, maternal veya antijeni uygun trombosit hazırlandığı anda kullanıma girmelidir. NAİT düşünülen tüm yenidoğanlara kranial US yapılmalıdır.


Anne trombositi yerine HPA 1a, HPA-5b negatif trombosit süspansiyonu (Vakaların %95’i).

Chakravorty S,et al. Early Human Development 2005; 81: 35-41.

Murphy M, Bussel JB. Br J Haematol 2006; 136: 366-78.


Bir doğumda NAİT olan annenin tekrarlayan gebeliklerinde yeniden aynıtablonun oluşma riski çok fazladır (%75-90), bu konuda aileye mutlaka bilgi verilmelidir.

Bu durumda antenatal takip çok tartışmalı(anneye/fetusa IVIG, anneye steroid ???, intrauterin trombosit transfüzyonu).


Eğer annenin trombositlerinde HPA-1b pozitif, baba HPA-1a için homozigot ve maternal HPA-1a antikoru saptandıysa perkutan göbek kordonu örneklemelerine intrauterin 20. hafta civarında başlanabilir.

İlk bebekte intrauterin dönemde saptanan kanamanın hangi gestasyon haftasında olduğuna ve trombosit değerlerine göre bu konuda deneyimli merkezler tarafından yakın takip ve tedavi planı düzenlenmelidir.

2009 YaklaşımıRandom donor trombosit tx. (HPA 1b1b/5a5a (>%90 vakada uyumlu). 10-20 ml/kg.

İyi term bebekte, İKK yoksa <30.000/mm³, varsa <100.000/mm³.

Prematürite, asfiksi ya da İKK predispozisyonu olanda <50.000/mm³

Konsantre, ancak yıkanmamış maternal PLT

IVIGKranial görüntüleme,

Genellikle 2-4 haftada düzelir. Düzelmezse kalıtsal veya diğer trombositopeniler,

Bir sonraki fetusun antenatal tedavisi önemli.

Bussel JB. J Thromb Haemost 2009; 7: 253-7.

Maternal İTP’li Anne ÇocuğuGebelikte anneye kortikosteroid veya İVİG verilmesinin yenidoğana bir etkisi gösterilememiştir.

Trombosit sayısı 50.000/mm³’den az olan vakalara İVİG tedavisi önerilir, ciddi kanaması olan yenidoğanda bu tedaviye steroid de eklenebilir.

Araştırma Alanları

Trombopoietin

IL-11

Kalıtsal Pıhtılaşma Faktörü Eksikliğine

Yaklaşım

Konjenital faktör eksikliği düşünülen (ancak henüz kesin tanı konmamış!) ve devam eden bir kanama halindetaze donmuş plazma (10-15 ml/kg) ilk seçenektir.

Tanı kesinleştiğinde faktör konsantresi (preparatı varsa) kullanılmalıdır.

Hemofili A: Faktör VIII konsantresi,

Hemofili B: Faktör IX konsantresi,

Faktör XI Eks.: TDP veya Faktör XI konsantresi,

vonWillebrand Hastalığı: vWF içeren faktör konsantreleri(DDAVP kontrendike!),

Hemofilide Faktör Tedavisi

Travmatik doğumsa,

Belirgin kanama problemi varsa,

Bebek doğumda çok hasta ve entübasyon, ventilasyon ihtiyacı varsa,

İKK’den şüpheleniliyorsa.

Fibrinojen Eksikliği: Fibrinojen konsantresi, TDP

Faktör VII Eksikliği: Rekombinant FVIIa,

Faktör XIII Eksikliği: TDP veya FXIII konsantresi.

Faktör V Eksikliği: Sadece TDP,

Faktör II veya X Eksikliği: TDP veya protrombin kompleks konsantresi (TROMBOZ RİSKİ!)

Ağır faktör VII ve X eksikliğinde de profilaksiönerenler var, ancak uygun replasmana rağmen kanama sorunu devam etmektedir.

Edinsel Nedenlere Yaklaşım

K Vitamini Eksikliğine Bağlı KanamaŞüphe varsa K vit. 1 mg IV/SC

Kanama varsa: K vit. + TDP,

Hayatı tehdit eden kanama veya İKK: PCC

Son yıllarda tedaviye yanıtsız ve vital kanamalı olgularda rFVIIa (off-label).


DICAltta yatan hastalığın tedavisi, asidozundüzeltilmesi, uygun oksijenizasyon,Kanama halinde trombosit sayısı >50.000/mm³olacak şekilde trombosit transfüzyonu,Ayrıca pıhtılaşma faktörlerindeki ve doğal antikoagülan proteinlerdeki olumsuz etkilenmenedeniyle TDP infüzyonu önerilir. Fibrinojendüzeyi de >100 mg/dl tutulmalıdır.Son yıllarda bu tedavilere yanıt alınamayan vakalarda rFVIIa kullanımı (off-label)Exchange transfüzyon, heparin, Protein C, AT konsantreleri ?

Karaciğer Hastalığı

Kanama varsa ya da invazif girişimler öncesinde TDP,

Profilaksinin yararı gösterilememiştir.

RFVIIa (off-label, az sayıda vaka sunumu).

Manco-Johnson MJ,Haematologica 2006;2: 71-4.

Hasta PretermdeİKK

Hasta Pretermde İKK

Kanama sıklıkla İKK ve ilk 72 saatte.

<32 haftada İKK öncesi hipokoagülabilite(düşük fibrinojen, trombositopeni) ve kanama zamanı uzunluğu saptanmış, ancak AT de düşük, böylece tüketim koagülopatisi olarak yorumlanmış.

Manco-Johnson MJ,Haematologica 2006;2: 71-4.

Hasta Pretermde İKKBeverley, et al. 1980’lerde, doğumda ve 24. saatte 10cc/kg TDP vererek küçük randomize bir çalışma yapmış, cesaret verici sonuçlar almıştır.

“The Northern Neonatal Nursing Initiative Trial (NNNIT)” <32 haftalık pretemlere (N=776), TDP 30 mL/kg/tek doz ile RCT yapmış (ilk 24 saatte), fark bulunamamış.

En son Cochrane meta-analizde (beş çalışma) mortalite, İKK insidensi, uzun dönem prognozda fark bulunmamıştır.

Neonatal destek tedavilerindeki gelişmelerle İKK azalmıştır. RFVIIa, İKK’lı birkaç pretem olguda başarı ile kullanılmıştır.

Beverley DW, et al. Arch Dis Child 1985;60:710-3.NNNIT Lancet 1996; 348:229-32.

Osborn DA, Evans N. Cochrane Database Syst Rev 2004; 2:CD002055.Mathew P. Thromb Haemost 2004;92:738-46.

RFVIIa deneyimleri

Konvansiyonel tedavilere cevapsız vakalarda endikasyon dışı kullanım,

Asidoz, hipotermi, trombositopenivarlığında cevap kötü,

Doz ve doz aralığı değişken.

Yenidoğan yoğun bakım ünitesi

173/1433 TDP verilmiş (prevalans %12)%71’i tek doz, %23’ü 20 ml/kg almış.Anormal PT, aPTT için %52 (diğer: kanama, invazif girişim, volüm ekspansiyonu, NEC, kardio-pulmonerbypass, hidrops fetalisSadece %40’da anormal testler düzelmiş.

Puetz J, et al. Pediatr Hematol Oncol 2009; 31: 901-6

Ortalama PT: 17.4”, INR: 1.5, aPTT: 56”%50’de gestasyona göre normal, hastane normallerine göre uzun.

25’ine rFVIIa (24’ü TDP+)%60 anormal PT, aPTT%16 kanama nedeniyle

Tromboz: TDP 11 (%7.4), rFVIIa 3 (%12)

Puetz J, et al. Pediatr Hematol Oncol 2009; 31: 901-6

RFVIIa

134 yenidoğana rFVIIa.

Tromboz oranı: %7.5

Puetz J, et al. Pediatr Blood Cancer 2009; 53: 1074-8

ISTH-Pediatrik ve PerinatalHemostaz Alt Komite Çalışması

139 çocuk, 153 off-label rFVIIa kullanımıYenidoğanda (n: 17) tam cevap %47 (daha büyük çocuklarda %61-72), parsiyel cevap %47

DIC, trombositopenide, MSS ve pulmonerkanamada yanıt zayıf.

Yenidoğanda tromboz riski %17.6

Yenidoğanda dikkat!Young G, et al. Pediatr Blood Cancer 2009; 53: 179-83

yenİdoĞanda kanama / tedavİ · neonatal alloimmun trombositopeni)ağır trombositopeni devam...

Documents